Kivesten fysiologia

Terveen aikuisen kivekset ovat parilliset, soikeat, 3,6–5,5 cm pitkät ja 2,1–3,2 cm leveät. Kukin painaa noin 20 g. Sijaintinsa vuoksi kivespussissa näiden rauhasten lämpötila on 2–2,5 °C vatsaontelon lämpötilaa alhaisempi, mikä edistää veren lämmönvaihtoa siemennesteen (a. spermatica) ja pinnallisen laskimojärjestelmän välillä. Kiveksistä ja niiden lisäkkeistä tuleva laskimovirtaus muodostaa hermopunoksen, josta veri virtaa vasemmalla munuaislaskimoon ja oikealla alempaan sukupuolielinten laskimoon. Kivestä ympäröi paksu kapseli, joka koostuu kolmesta kerroksesta: viskeraalinen tunica vaginalis, proteiinikuori ja sisäinen tunica vasculosa. Proteiinikuorella on kuituinen rakenne. Kalvot sisältävät sileitä lihassyitä, joiden supistuminen edistää siittiöiden siirtymistä lisäkivekseen. Kapselin alla on noin 250 pyramidin muotoista lohkoa, jotka on erotettu toisistaan kuituisilla väliseinillä. Jokainen lohko sisältää useita kiemuraisia, 30–60 cm pitkiä siementiehyitä. Nämä tiehyet muodostavat yli 85 % kiveksen tilavuudesta. Lyhyet suorat putket yhdistävät tiehyet suoraan verkkokivekseen, josta siittiöt kulkeutuvat lisäkiveksen tiehyeseen. Suoristettuna tiehyt kasvaa 4–5 metrin pituiseksi ja kiertyessään muodostaa lisäkiveksen pään, rungon ja hännän. Sertolin solut ja spermatosyytit sijaitsevat tiehyen luumenia ympäröivässä epiteelissä. Leydigin solut, makrofagit, verisuonet ja imusuonet sijaitsevat tiehyiden välisessä kudoksessa.

Sertolin sylinterimäiset solut suorittavat monia toimintoja: este (johtuen läheisistä kontakteista toisiinsa), fagosyyttinen, kuljetus (osallistuminen spermatosyyttien liikkumiseen tubuluksen luumeniin) ja lopuksi endokriininen (androgeenia sitovan proteiinin ja inhibiinin synteesi ja eritys). Monikulmaisilla Leydigin soluilla on ultrastruktuuri (lausutaan sileä endoplasminen retikulum) ja steroideja tuottaville soluille ominaisia entsyymejä.

Kiveksillä on tärkeä rooli miesten lisääntymisfysiologiassa. Sikiön miesfenotyypin omaksuminen määräytyy siis suurelta osin alkion kivesten tuottaman Müllerin estävän aineen ja testosteronin perusteella, ja toissijaisten sukupuoliominaisuuksien ilmeneminen murrosiässä ja lisääntymiskyky määräytyvät kivesten steroidogeenisen ja spermatogeenisen toiminnan perusteella.

Androgeenien synteesi, eritys ja metabolia. Kiveksillä on niiden tuotannossa tärkeämpi rooli kuin lisämunuaisen kuorella. Riittää, kun sanotaan, että vain 5 % T:stä muodostuu kivesten ulkopuolella. Leydigin solut pystyvät syntetisoimaan sitä asetaatista ja kolesterolista. Jälkimmäisen synteesi kiveksissä ei luultavasti eroa lisämunuaisen kuoressa tapahtuvasta prosessista. Steroidihormonien biosynteesin avainvaihe on kolesterolin muuntuminen pregnenoloniksi, johon liittyy sivuketjun pilkkominen NADH:n ja molekulaarisen hapen läsnä ollessa. Pregnenolonin muuntuminen progesteroniksi voi tapahtua eri tavoin. Ihmisillä vallitseva reitti on ilmeisesti D5-reitti ^, jonka aikana pregnenoloni muuttuu 17α-hydroksipregnenoloniksi ja sitten dehydroepiandrosteroniksi (DHEA) ja T:ksi. D4-reitti 17-hydroksiprogesteronin ja androsteenidionin kautta on kuitenkin ^myös mahdollinen. Tällaisten transformaatioiden entsyymejä ovat 3beta-oksisteroididehydrogenaasi, 17a-hydroksylaasi jne. Kiveksissä, kuten lisämunuaisissakin, tuotetaan myös steroidikonjugaatteja (pääasiassa sulfaatteja). Kolesterolin sivuketjua pilkkovat entsyymit sijaitsevat mitokondrioissa, kun taas kolesterolia asetaatista ja testosteronia pregnenolonista syntetisoivat entsyymit sijaitsevat mikrosomeissa. Kiveksissä on substraatti-entsyymisäätelyä. Siten ihmisillä steroidien hydroksylaatio 20. asemassa on melko aktiivista, ja progesteronin ja pregnenolonin 20a-oksimetaboliitit estävät näiden yhdisteiden 17a-hydroksylaatiota. Lisäksi testosteroni voi stimuloida omaa muodostumistaan, mikä vaikuttaa androsteenidionin konversioon.

Aikuisen kivekset tuottavat 5–12 mg testosteronia päivässä, samoin kuin heikkoja androgeeneja dehydroepiandrosteronia, androsteenidionia ja androsteeni-3beta,17beta-diolia. Kiveskudos tuottaa myös pieniä määriä dihydrotestosteronia, ja aromatisaatioentsyymejä on läsnä, minkä seurauksena pieniä määriä estradiolia ja estronia pääsee vereen ja siemennesteeseen. Vaikka Leydigin solut ovat kivesten testosteronin pääasiallinen lähde, steroidogeneesientsyymejä on myös muissa kiveksen soluissa (putkimaisessa epiteelissä). Ne voivat olla mukana luomassa korkeita paikallisia T-tasoja, joita tarvitaan normaaliin spermatogeneesiin.

Kivekset erittävät testosteronia episodisesti jatkuvan sijaan, mikä on yksi syy tämän hormonin pitoisuuden suuriin vaihteluihin veressä (3–12 ng/ml terveellä nuorella miehellä). Testosteronin erityksen vuorokausirytmi varmistaa, että sen pitoisuus veressä on korkeimmillaan aikaisin aamulla (noin klo 7) ja alhaisimmillaan iltapäivällä (noin klo 13). Testosteronia esiintyy veressä pääasiassa kompleksina sukupuolihormoneja sitovan globuliinin (SHBG) kanssa, joka sitoutuu T:hen ja DHT:hen suuremmalla affiniteetilla kuin estradioli. SHBG:n pitoisuus laskee T:n ja kasvuhormonin vaikutuksesta ja kasvaa estrogeenien ja kilpirauhashormonien vaikutuksesta. Albumiini sitoutuu androgeeneihin heikommin kuin estrogeenit. Terveellä henkilöllä noin 2 % seerumin T:stä on vapaassa tilassa, 60 % on sitoutunut SHBG:hen ja 38 % albumiiniin. Sekä vapaa T että albumiiniin (mutta ei SHBG:hen) sitoutunut T käyvät läpi metabolisia muutoksia. Nämä muutokset rajoittuvat pääasiassa D4 ^- ketoryhmän pelkistymiseen, jolloin muodostuu 3alfa-OH- tai 3beta-OH-johdannaisia (maksassa). Lisäksi 17beta-oksiryhmä hapettuu 17beta-keto-muotoon. Noin puolet tuotetusta testosteronista erittyy elimistöstä androsteronina, etiokolanolonina ja (paljon vähäisemmässä määrin) epiandrosteronina. Kaikkien näiden 17-ketosteroidien pitoisuus virtsassa ei anna mahdollisuutta arvioida T:n tuotantoa, koska heikot lisämunuaisten androgeenit käyvät myös läpi samanlaisia metabolisia muutoksia. Muita testosteronin erittyviä metaboliitteja ovat sen glukuronidi (jonka pitoisuus terveen ihmisen virtsassa korreloi hyvin testosteronituotannon kanssa) sekä 5alfa- ja 5beta-androstaani-Zalfa, 17beta-diolit.

Androgeenien fysiologiset vaikutukset ja niiden vaikutusmekanismi. Androgeenien fysiologisella vaikutusmekanismilla on piirteitä, jotka erottavat ne muista steroidihormoneista. Siten lisääntymisjärjestelmän kohde-elimissä, munuaisissa ja ihossa, T muuttuu solunsisäisen D4-5a ^- reduktaasientsyymin vaikutuksesta DHT:ksi, joka itse asiassa aiheuttaa androgeenisia vaikutuksia: lisäsukupuolielinten koon ja toiminnallisen aktiivisuuden kasvua, miestyyppistä karvankasvua ja apokriinisten rauhasten erityksen lisääntymistä. Luustolihaksissa T itsessään kykenee kuitenkin lisäämään proteiinisynteesiä ilman lisämuutoksia. Siementiehyiden reseptoreilla on ilmeisesti yhtä suuri affiniteetti T:lle ja DHT:lle. Siksi henkilöillä, joilla on 5a-reduktaasin puutos, säilyy aktiivinen spermatogeneesi. Muuntumalla 5beta-androsteeni- tai 53-pregnesesteroideiksi androgeenit, kuten progestiinit, voivat stimuloida hematopoieesia. Androgeenien vaikutusmekanismeja lineaariseen kasvuun ja metafyseesien luutumiseen ei ole tutkittu riittävästi, vaikka kasvun kiihtyminen osuu yhteen T:n erityksen lisääntymisen kanssa murrosiän aikana.

Kohde-elimissä vapaa T3 tunkeutuu solujen sytoplasmaan. Jos solussa on 5a-reduktaasia, se muuttuu DHT:ksi. T3 tai DHT (kohde-elimestä riippuen) sitoutuu sytosolireseptoriin, muuttaa molekyylinsä konfiguraatiota ja vastaavasti affiniteettia ydinakseptoriin. Hormoni-reseptorikompleksin vuorovaikutus jälkimmäisen kanssa johtaa useiden lähetti-RNA:iden pitoisuuden kasvuun, mikä johtuu paitsi niiden transkription kiihtymisestä myös molekyylien stabiloitumisesta. Eturauhasessa T3 myös tehostaa metioniini-mRNA:n sitoutumista ribosomeihin, joihin pääsee suuria määriä mRNA:ta. Kaikki tämä johtaa translaation aktivoitumiseen ja funktionaalisten proteiinien synteesiin, jotka muuttavat solun tilaa.