Syövän fotodynaaminen hoito

Viime vuosina onkologisten sairauksien hoidossa on kiinnitetty yhä enemmän huomiota sellaisten menetelmien kehittämiseen kuin fotodynaaminen syöpähoito. Menetelmän ydin on valoherkistäjän selektiivinen kerääminen laskimonsisäisen tai paikallisen annon jälkeen, minkä jälkeen kasvainta säteilytetään laserilla tai ei-laser-valonlähteellä, jonka aallonpituus vastaa herkistäjän absorptiospektriä. Kudoksiin liuenneen hapen läsnä ollessa tapahtuu fotokemiallinen reaktio, jossa muodostuu singlettihappea, joka vaurioittaa kasvainsolujen kalvoja ja organelleja ja aiheuttaa niiden kuoleman.

Syövän fotodynaaminen hoito, suoran fototoksisen vaikutuksen lisäksi kasvainsoluihin, häiritsee myös kasvainkudoksen verenkiertoa verisuonten endoteelin vaurioitumisen vuoksi valoaltistuksen alueella, sytokiinireaktioiden, jotka johtuvat tuumorinekroositekijän tuotannon stimulaatiosta, makrofagien, leukosyyttien ja lymfosyyttien aktivaatiosta.

Fotodynaamisella syöpähoidolla on etu perinteisiin hoitomenetelmiin verrattuna, koska se tuhoaa pahanlaatuisia kasvaimia selektiivisesti, mahdollistaa useita hoitojaksoja, ei aiheuta toksisia reaktioita, immuunivastetta heikentäviä vaikutuksia, ei aiheuta paikallisia ja systeemisiä komplikaatioita sekä mahdollistaa hoidon avohoidossa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Miten fotodynaaminen syöpähoito suoritetaan?

Fotodynaaminen syöpähoito suoritetaan käyttämällä herkistäjiä, joilla on korkean hyötysuhteen lisäksi myös muita ominaisuuksia: sopiva spektrialue ja herkistäjän korkea absorptiokerroin, fluoresoivat ominaisuudet, fotostabiilisuus säteilyn vaikutuksille, joita käytetään tällaisen hoitomenetelmän, kuten fotodynaamisen syöpähoidon, suorittamiseen.

Spektrialueen valinta liittyy terapeuttisen vaikutuksen syvyyteen kasvaimeen. Suurimman vaikutuksen voivat saada herkistimet, joiden spektrin maksimiaallonpituus on yli 770 nm. Herkistimen fluoresoivilla ominaisuuksilla on tärkeä rooli hoitotaktiikoiden kehittämisessä, lääkkeen biodistribuution arvioinnissa ja tulosten seurannassa.

Valoherkistäjien päävaatimukset voidaan muotoilla seuraavasti:

• korkea selektiivisyys syöpäsoluille ja heikko retentio normaaleissa kudoksissa;
• vähäinen myrkyllisyys ja helppo poistuminen kehosta;
• heikko kertyminen ihoon;
• stabiilius varastoinnin ja elimistöön antamisen aikana;
• hyvä luminesenssi luotettavaa kasvainten diagnostiikkaa varten;
• triplettitilan korkea kvanttisaanto, jonka energia on vähintään 94 kJ/mol;
• voimakas absorptiomaksimi on alueella 660–900 nm.

Hematoporfyriiniluokkaan kuuluvat ensimmäisen sukupolven valoherkistäjät (fotofriini-1, fotofriini-2, fotohemi jne.) ovat yleisimpiä PDT-lääkkeitä onkologiassa. Lääketieteellisessä käytännössä hematoporfyriinijohdannaisia, joita kutsutaan Yhdysvalloissa ja Kanadassa fotofriiniksi, Saksassa fotosaaniksi, Kiinassa NrD:ksi ja Venäjällä fotohemiksi, käytetään laajalti kaikkialla maailmassa.

Näiden lääkkeiden käyttö syövän fotodynaamisessa hoidossa on tehokasta seuraavissa nosologisissa muodoissa: ruokatorven obstruktiivinen pahanlaatuinen kasvain, virtsarakon kasvaimet, keuhkokasvaimen varhaisvaiheet, Barrett'n ruokatorvi. Tyydyttäviä tuloksia on raportoitu pään ja kaulan alueen, erityisesti kurkunpään, suu- ja nenäonteloiden sekä nenänielun, pahanlaatuisten kasvainten varhaisvaiheiden hoidossa. Photofrinilla on kuitenkin myös useita haittoja: valoenergian tehoton muuntaminen sytotoksiseksi tuotteeksi; riittämätön selektiivisyys kertymisessä kasvaimiin; vaaditun aallonpituuden omaava valo ei tunkeudu kovin syvälle kudoksiin (enintään 1 cm); yleensä havaitaan ihon valoherkkyyttä, joka voi kestää useita viikkoja.

Venäjällä kehitettiin ensimmäinen kotimainen herkistäjä, Photohem, jota testattiin kliinisesti vuosina 1992–1995 ja joka hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön vuonna 1996.

Yritykset kiertää Photofrinia käytettäessä ilmenneitä ongelmia johtivat toisen ja kolmannen sukupolven valoherkistäjien kehittämiseen ja tutkimukseen.

Yksi toisen sukupolven valoherkistäjien edustajista ovat ftalosyaniinit - synteettiset porfyriinit, joiden absorptiokaista on 670 - 700 nm. Ne voivat muodostaa kelaattiyhdisteitä monien metallien, pääasiassa alumiinin ja sinkin, kanssa, ja nämä diamagneettiset metallit lisäävät fototoksisuutta.

Punaisen spektrin erittäin korkean ekstinktiokerroimen vuoksi ftalosyaniinit näyttävät olevan erittäin lupaavia valoherkistäjiä, mutta niiden käytön merkittäviä haittoja ovat pitkä ihon fototoksisuusjakso (jopa 6–9 kuukautta), tarve noudattaa tarkasti valo-olosuhteita, tietyn myrkyllisyyden esiintyminen sekä pitkäaikaiset komplikaatiot hoidon jälkeen.

Vuonna 1994 aloitettiin kliiniset tutkimukset photosens-alumiini-sulfoftalosyaniini-lääkkeellä, jonka kehitti Venäjän tiedeakatemian (RAS) kirjeenvaihtajajäsenen G. N. Vorozhtsovin johtama kirjoittajaryhmä. Tämä oli ftalosyaniinien ensimmäinen käyttötapa fotodynaamisessa syöpähoidossa.

Toisen sukupolven herkistäjiin kuuluvat myös kloriinit ja kloriinin kaltaiset herkistäjät. Rakenteellisesti kloriini on porfyriini, mutta siinä on yksi kaksoissidos vähemmän. Tämä johtaa huomattavasti suurempaan absorptioon punaiseen spektriin siirtyneillä aallonpituuksilla verrattuna porfyriineihin, mikä jossain määrin lisää valon tunkeutumissyvyyttä kudokseen.

Syövän fotodynaamisessa hoidossa käytetään useita klooreja. Niiden johdannaisiin kuuluu uusi herkistävä fotoloni. Se sisältää kloori E-6:n ja sen johdannaisten trinatriumsuolojen kompleksin ja pienimolekyylisen lääketieteellisen polyvinyylipyrrolidonin. Fotoloni kertyy selektiivisesti pahanlaatuisiin kasvaimiin ja paikallisesti monokromaattiselle valolle, jonka aallonpituus on 666–670 nm, altistuessaan sillä on fotosepsibilisoiva vaikutus, joka johtaa kasvainkudoksen vaurioitumiseen.

Photolon on myös erittäin informatiivinen diagnostiikkatyökalu spektrofluoresenssitutkimuksessa.

Bakterioklorofyllidi-seriini on kolmannen sukupolven herkistäjä, yksi harvoista tunnetuista vesiliukoisista herkistäjistä, joiden toiminta-aallonpituus ylittää 770 nm. Bakterioklorofyllidi-seriinillä on riittävän korkea singlettihapen kvanttituotto ja hyväksyttävä fluoresenssin kvanttituotto lähi-infrapuna-alueella. Tällä aineella on suoritettu onnistuneesti melanooman ja joidenkin muiden kasvainten fotodynaamista hoitoa koe-eläimillä.

Mitä komplikaatioita fotodynaaminen syöpähoito aiheuttaa?

Syövän fotodynaamiseen hoitoon liittyy usein fotodermatooseja. Niiden kehittyminen johtuu valoherkistäjän (kasvaimen lisäksi) kertymisestä ihoon, mikä johtaa patologiseen reaktioon päivänvalon vaikutuksesta. Siksi fotodynaamista hoitoa saavien potilaiden on noudatettava valaistusolosuhteita (suojalasit, avoimia kehon osia suojaavat vaatteet). Valo-olosuhteiden kesto riippuu valoherkistäjän tyypistä. Käytettäessä ensimmäisen sukupolven valoherkistäjää (hematoporfyriinijohdannaisia) tämä aika voi olla jopa kuukausi, käytettäessä toisen sukupolven ftalosyaniinien valoherkistäjää jopa kuusi kuukautta ja kloorien valoherkistäjää jopa useita päiviä.

Ihon ja limakalvojen lisäksi herkistäjä voi kertyä elimiin, joilla on korkea metabolinen aktiivisuus, erityisesti munuaisiin ja maksaan, mikä heikentää näiden elinten toimintakykyä. Tämä ongelma voidaan ratkaista käyttämällä paikallista (kudoksensisäistä) menetelmää herkistäjän antamiseksi kasvainkudokseen. Tämä poistaa lääkkeen kertymisen elimiin, joilla on korkea metabolinen aktiivisuus, mahdollistaa valoherkistäjän pitoisuuden lisäämisen ja vapauttaa potilaat valo-olosuhteiden noudattamisen tarpeesta. Valoherkistäjän paikallisella antamisella lääkkeen kulutus ja hoitokustannukset pienenevät.

Sovellusmahdollisuudet

Tällä hetkellä syövän fotodynaamista hoitoa käytetään laajalti onkologisessa käytännössä. Tieteellisessä kirjallisuudessa on raportteja siitä, kuinka fotodynaamista hoitoa on käytetty Barrettin taudissa ja muissa ruoansulatuskanavan limakalvon syöpää edeltävissä prosesseissa. Endoskooppisten tutkimusten mukaan PDT:n jälkeen ei havaittu jäännösmuutoksia limakalvossa tai alla olevissa kudoksissa kaikilla ruokatorven limakalvon epiteliaalidysplasiaa ja Barrettin tautia sairastavilla potilailla. Kaikilla PDT:tä saaneilla potilailla havaittiin kasvaimen täydellinen ablaatio, ja kasvaimen kasvu rajoittui mahalaukun limakalvoon. Samalla pinnallisten kasvainten tehokas PDT-hoito mahdollisti laserteknologian optimoinnin ruokatorven, sappiteiden ja kolorektaalisuolen obstruktiivisten prosessien palliatiiviseen hoitoon sekä sitä seuraavaan stentin asennukseen tässä potilasryhmässä.

Tieteellisessä kirjallisuudessa kuvataan positiivisia tuloksia PDT:n jälkeen käyttämällä uutta valoherkistäjää fotoditasiinia. Keuhkokasvaimissa syövän fotodynaaminen hoito voi olla ensisijainen menetelmä molemminpuolisten keuhkoputkien vaurioiden yhteydessä tapauksissa, joissa vastakkaisen keuhkon kirurginen leikkaus ei ole mahdollinen. Tutkimuksia PDT:n käytöstä ihon, pehmytkudosten, ruoansulatuskanavan ja rintarauhasten pahanlaatuisten kasvainten etäpesäkkeiden pahanlaatuisissa kasvaimissa on tehty. Rohkaisevia tuloksia on saatu PDT:n intraoperatiivisesta käytöstä vatsaontelon kasvaimissa.

Koska transformoituneiden solujen apoptoosin lisääntymistä havaittiin PDT:n aikana yhdessä hypertermian, hyperglykemian, bioterapian tai kemoterapian kanssa, tällaisten yhdistettyjen lähestymistapojen laajempi käyttö kliinisessä onkologiassa vaikuttaa perustellulta.

Syövän fotodynaaminen hoito voi olla ensisijainen menetelmä potilaiden hoidossa, joilla on vaikea samanaikainen patologia, kasvainten toiminnallinen leikkauskelvottomuus useilla leesioilla, hoito perinteisillä menetelmillä on tehotonta ja palliatiivisia toimenpiteitä on käytettävä.

Laserlääketieteellisen teknologian parantaminen kehittämällä uusia valoherkistäjiä ja valovirtojen kuljetuskeinoja sekä menetelmien optimointi parantavat eri lokalisaatioiden kasvainten PDT-hoidon tuloksia.