Galaktosaiemian syyt ja patogeneesi

Galaktosemia tyyppi I

Autosomaalinen peittyvästi periytyvä sairaus, joka liittyy mutaatioihin galaktoosi-1-fosfaattiuridyylitransferaasi (GALT) -geenissä. GALT-geeni sijaitsee 9p13-geenissä. Tähän mennessä on kuvattu yli 180 erilaista mutaatiota, enimmäkseen missense-mutaatioita. Yleisimmät ovat Q188R- ja K285N-mutaatiot, jotka yhdessä muodostavat yli 70 % kaikista mutanttialleeleista eurooppalaisissa populaatioissa ja aiheuttavat galaktosemian klassisen muodon kehittymisen. GALT-geenissä on myös kuvattu suuri määrä sekä intronin sisäisiä että eksonin sisäisiä nukleotidisubstituutioita, joiden esiintyminen yksinään tai erilaisina yhdistelminä mutanttialleelien kanssa voi vaikuttaa entsyymin jäännösaktiivisuuteen. Yksi tutkituimmista intrageenisistä substituutioista on N314D-mutaatio, niin kutsuttu Duarte-variantti. Pelkkä N314D:n esiintyminen, edes homotsygoottisessa tilassa, ei yleensä johda taudin kehittymiseen, mutta se muuttaa entsyymiaktiivisuuden tasoa. Yhdistelmät N314D/normaali alleeli ja N314D/Q188R aiheuttavat vastaavasti 75 ja 25 % normaalista entsyymiaktiivisuudesta. N314D-alleelin esiintyvyys terveillä yksilöillä eri populaatioissa on kirjallisuustietojen mukaan 6–8 %.

Galaktosemia tyyppi II

Tauti periytyy autosomaalisesti peittyvästi. GK1-geenin mutaatioita, jotka sijaitsevat 17q24-alueella, on kuvattu useimmilla potilailla, mukaan lukien romaneilla havaittu P28T-mutaatio.

Galaktosemia tyyppi III

Tauti periytyy autosomaalisesti peittyvästi. UDP-galaktoosi-4-epimeraasi (GALE) -geeni sijaitsee kromosomissa 1p36. Useita mutaatioita on kuvattu, mukaan lukien V94M-mutaatio, joka liittyy taudin vaikeaan muotoon.

Galaktosemian patogeneesi

Galaktosemia tyyppi I

Galaktoosi-1-fosfaattiuridyylitransferaasi yhdessä muiden galaktoosin aineenvaihduntaan osallistuvien entsyymien - galaktokinaasin ja galaktoepimeraasin - kanssa muuntaa maitosokerin sisältämän galaktoosin glukoosiksi. Galaktoosi-1-fosfaattiuridyylitransferaasin puutteen seurauksena on galaktoosin ja galaktoosi-1-fosfaatin kertyminen elimistöön. Näillä aineilla on myrkyllinen vaikutus monien kudosten - aivojen, maksan, munuaisten ja suoliston - aineenvaihduntaan. Yksi toksisuusoireyhtymän ilmenemismuodoista on leukosyyttien bakterisidisen aktiivisuuden estyminen, mikä edistää sepsiksen kehittymistä. Hyperkloreeminen asidoosi voi johtua sekä myrkytyksestä, johon liittyy munuaistiehyiden toimintahäiriö, että se voi johtua toissijaisesti kroonisista ruoansulatuskanavan sairauksista.

Galaktitoli ja galaktonaatti kertyvät kudoksiin yhdessä galaktoosi-1-fosfaatin kanssa. Kaihin kehittyminen galaktoosi-1-fosfaattiuridyylitransferaasin puutteessa johtuu galaktitolin kertymisestä. Galaktoosittoman ruokavalion riittämätön teho tyypin I galaktosemiassa selittyy potilaiden itsemyrkytyksen mekanismilla, mukaan lukien galaktoosin jatkuva biosynteesi (glukoosista) galaktoosi-1-fosfaatin muodostumisen seurauksena uridiinidifosfogalaktoosista. Uridiinidifosfogalaktoosin pitoisuuden lasku häiritsee galaktosidien synteesiä; tämä voi olla neurologisten häiriöiden syynä.

Galaktosemia tyyppi II

Kun entsyymi on puutteellinen, galaktoosin fosforylaatiovaihe häiriintyy. Kaihi syntyy galaktoitolin kertymisen seurauksena linssiin, mikä häiritsee sen kuitujen rakennetta ja johtaa proteiinien denaturoitumiseen.

Galaktosemia tyyppi III

UDP-galaktoosi-4-epimeraasi yhdessä muiden entsyymien - galaktokinaasin ja galaktoosi-1-fosfaattiuridyylitransferaasin - kanssa muuntaa maitosokerin sisältämän galaktoosin glukoosiksi. Tämä entsyymi on kaksitoiminnallinen ja osallistuu myös UDP-N-asetyyligalaktosamiinin ja UDP-N-asetyyliglukosamiinin - polysakkaridien ja galaktolipidien tärkeiden komponenttien - keskinäiseen muuntautumiseen. Entsyymipuutos johtaa UDP-galaktoosin ja galaktoosi-1-fosfaatin kertymiseen. Systeemisen UDP-galaktoosi-4-epimeraasin puutoksen patogeneesi on samanlainen kuin tyypin I galaktosemiassa, mutta toksisuusilmiö on vähemmän ilmeinen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]