Nivelrikon patogeneesin geneettiset ja metaboliset näkökohdat

Mekaanisten tekijöiden rooli nivelrikon patogeneesissä on kiistaton, mutta on vakuuttavia todisteita siitä, että jotkut nivelrikon muodot periytyvät Mendelin lakien mukaan. Perinnölliset osteoartropatiat voidaan jakaa:

• primaarinen yleistynyt nivelrikko (PGAO),
• kiteisiin liittyvät nivelsairaudet
• perinnöllisen osteokondrodysplasian aiheuttama ennenaikainen nivelrikko.

Vuonna 1803 W. Heberden kuvaili "hieman tiheitä, pienen herneen kokoisia kyhmyjä" käsien distaalisten interfalangeaalinivelten selkäpinnalla. Kirjoittajan mukaan tämä oire erottaa nivelrikon muista nivelsairauksista, kuten kihtistä. J. Hayagarth (1805) laajensi Heberdenin kyhmyjen kliinistä kuvausta ja totesi niiden usein olevan yhteydessä muiden lokalisaatioiden nivelrikkoon. Myöhemmin Bouchard kuvasi vastaavia kyhmyjä käsien proksimaalisten interfalangeaalinivelten selkäpinnalla. Käyttämällä termiä "Heberdenin ja Bouchardin kyhmyt" W. Osier erotti "hypertrofisen niveltulehduksen" ja "muodonmuutosniveltulehduksen" (1909). Vuonna 1953 RM Stecher ja H. Hersh havaitsivat Heberdenin kyhmyjen esiintyvyyden suvun jäsenillä ja päättelivät, että ne periytyvät autosomaalisesti dominanttisti. RM Stecherin ja H. Hershin löydöksen jälkeiset tutkimukset paljastivat Heberdenin ja Bouchardin kyhmyjen yhteyden muiden nivelten degeneratiivisiin vaurioihin. Kliinisten tutkimustietojen ja HLA-tyypityksen perusteella JS Lawrence (1977), JS Lawrence ym. (1983) ehdottivat polygeenisen periytymisen pikemminkin kuin yksittäisen geenivirheen olemassaoloa.

Perinnöllisen nivelrikon fenotyyppinen kirjo vaihtelee suuresti lievistä muodoista, jotka ilmenevät kliinisesti vasta myöhäisellä aikuisiällä, erittäin vakaviin muotoihin, jotka ilmenevät lapsuudessa. Perinteisesti kaikki nämä muodot on luokiteltu sekundaariseksi nivelrikoksi. Nykyään tiedetään, että jotkut näistä fenotyypeistä johtuvat nivelruston solukalvon (ECM) makromolekyylejä koodaavien geenien mutaatioista, jotka häiritsevät rustomatriisin eheyttä sekä kondrosyyttien lisääntymisen ja geenien ilmentymisen säätelyä. Nämä perinnölliset sairaudet edustavat erillistä nivelrikon alaryhmää, joka eroaa sekundaarisesta nivelrikosta.

Perinnöllisen ja sekundaarisen nivelrikon väliset erot (Williams CJ ja Jimenez SA, 1999 mukaan)

	Perinnöllinen nivelrikko	Toissijainen nivelrikko
Etiologia	Nivelrustossa ilmentyvien geenien mutaatio	Erilaisia perinnöllisiä ja hankittuja sairauksia
Patogeneesi	Nivelruston rakenteellisten tai toiminnallisten osien vaurio	Taudin toissijaiset ilmenemismuodot, jotka eivät aina vaikuta vain nivelrustoon
Hoito	Geeniterapialla voidaan mahdollisesti korjata geenivirhe	Taustalla olevan sairauden hoito

Kondrodysplasia/osteokondrodysplasia on ryhmä kliinisesti heterogeenisiä sairauksia, joille on ominaista nivelruston ja kasvulevyn kasvun ja kehityksen poikkeavuudet. Jotkut Crohnin tautit/pakko-oireiset sairaudet johtavat nivelrikon varhaiseen kehittymiseen, jolle on kliinisesti ominaista vaikea kulku. Näistä sairauksista voidaan erottaa seuraavat:

• spondyloepifyseaalinen dysplasia (SED),
• Sticklerin oireyhtymä,
• Knistan dysplasia,
• moninkertainen epifyysidysplasia (MED),
• metafyseaalinen kondrodysplasia (MCD),
• jotkut oto-spondylo-meta-epifyseaaliset dysplasiat (OSMED).

Perinnölliset dysplasiat, joille on ominaista varhainen nivelrikko (Williams CJ:n ja Jimenez SA:n, 1999 mukaan)

Tauti	Lokus	Perintötyyppi	Mutatoitunut geeni	Mutaation tyyppi
Varhainen nivelrikko ja myöhäinen sedaatio (OAR)*	12q13.1-q13.2	HELVETTI	SARAKE 2 A,	Emäksen korvaaminen, insertio, deleetio
Sticklerin oireyhtymä (STL1)	12q13.1-q13.2	HELVETTI	COL2A1	Pohjan vaihto, asettaminen
Sticklerin oireyhtymä (STL2)	6p21.3	HELVETTI	KOLA	Lisäys, poisto
Sticklerin oireyhtymä	1p21	HELVETTI	KOLA	Pohjan vaihtaminen
Wagnerin oireyhtymä	12q13.1-q13.2	HELVETTI	COUA,	Pohjan vaihtaminen
OSMED	6p21.3	AR	KOLA	Pohjan vaihtaminen
Marshallin oireyhtymä	1p21	HELVETTI	KOLA	Lisää
Knistan dysplasia	12q13.1-q13.2	HELVETTI	KOLA	Lisäys, poisto
M3fl(EDM1)	19.13.1	HELVETTI	COMP	Pohjan vaihtaminen
VÄLIPAIKKA (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	HELVETTI	KOLA	Lisää
MCDS	6q21-q22.3	HELVETTI	KOLA	Emäksen korvaaminen, poistaminen
MCDJ Jansen	Зр21.2-р21.3	HELVETTI	PTHR,	Pohjan vaihtaminen

*Lokussymbolit ovat suluissa; AD - autosomaalinen dominoiva perimä; AR - autosomaalinen resessiivinen perimä.

Spondyloepifyseaalinen dysplasia

Spondyloepifyseaaliset dysplasiat (SED) ovat heterogeeninen joukko autosomissa vallitsevasti periytyviä sairauksia, joille on ominaista aksiaalisen luuston epänormaali kehitys ja pitkien putkiluiden epifyysien vakavat muutokset, jotka usein aiheuttavat lyhytkasvuisuutta. SED:llä on usein vaikea kliininen kulku, johon liittyy kehon ja vähäisemmässä määrin raajojen lyheneminen.

Myöhemmällä iällä ilmenevissä EDS-muodoissa fenotyyppi on usein vain vähän muuttunut, eikä se välttämättä ilmene kliinisesti ennen murrosikää, jolloin kehittyy vaikea nivelrikko. Lannerangan epämuodostumat voivat ilmetä nikamien välilevyjen kaventumisena, platyspondyliana ja lievänä kyfoskolioosina. Myös ääreisnivelten epifyysien poikkeavuuksia ja niiden varhaisia degeneratiivisia muutoksia havaitaan. Vakavin merkki ääreisnivelvauriosta on nilkan ja polvinivelten nivelpintojen litistyminen sekä reisiluun nivelnastan välisen uran litistyminen. Reisiluun pään ja kaulan poikkeavuuksia havaitaan usein lonkkanivelen nivelrikon kehittymisen yhteydessä, ja ne ilmenevät murrosiässä.

Koska tyypin II kollageeni on hyaliiniruston ECM:n pääkomponentti, on ehdotettu, että sitä koodaava geeni, COL1A, on EDS:n aiheuttaja. Ensimmäinen kuvaus geneettisestä yhteydestä varhaisen nivelrikon fenotyypin ja myöhäiseen EDS:ään liittyvän prokollageeni tyypin II geenin, COL ₂ A:n, välillä on vuodelta 1989 ja 1990. Ensimmäinen raportti COL ₂ A -mutaatiosta sukulaisilla, joilla oli varhainen nivelrikko ja myöhäinen EDS, sisälsi Arg519>Cys-emässubstituution. Tähän mennessä on tunnistettu neljä muuta sukua, joilla on samanlaisia mutaatioita. Toisen perheen jäsenillä, joilla oli varhainen nivelrikko ja lievä EDS, havaittiin Arg75>Cys-emässubstituutio, vaikka tämän perheen jäsenten EDS-fenotyyppi ei olekaan samanlainen kuin perheen fenotyyppi, jossa arginiinista on tullut kysteiiniin korvautunut kohdassa 519. Muita mutaatioita COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser löydettiin myös EDS:ää sairastavien perheiden jäseniltä. J. Spranger ym. (1994) käytti termiä "tyypin 11 kollageenipatia" kuvaamaan perinnöllisiä rustokudoksen sairauksia, joissa on primaarinen mutaatio prokollageeni tyypin II geenissä COL1A.

Stickler-oireyhtymän klassinen muoto

G. B. Stickler ja kollegat kuvasivat sen ensimmäisen kerran vuonna 1965, ja he kutsuivat sitä perinnölliseksi artro-oftalmopatiaksi. G. B. Sticklerin kuvailemalle oireyhtymälle oli ominaista näkövamma ja vaikea degeneratiivinen nivelsairaus, joka yleensä kehittyy kolmannella tai neljännellä elinvuosikymmenellä. Se on autosomaalisesti dominantti sairaus, jonka esiintyvyys on noin yksi 10 000 elävänä syntynyttä kohden. Kliiniseen esitykseen kuuluvat likinäköisyys, etenevä kuurous, suulakihalkio, alaleuan hypoplasia (Pierre-Robinin anomalia) ja epifyysien hypoplasia. Vastasyntyneellä kaudella Sticklerin oireyhtymää sairastavien potilaiden röntgenkuvissa näkyy suurentuneita epifyysejä, ensisijaisesti proksimaalisen reisiluun ja distaalisen sääriluun. Kasvun aikana kehittyy epifyysidyplasia, joka ilmenee epifyysien epäsäännöllisenä luutumisena ja sitä seuraavina degeneratiivisina muutoksina.

Koska COL ₂ A:ta ilmentyy nivelrustossa ja silmämunan lasiaisessa, Sticklerin oireyhtymän esiintyminen yhdistettiin tämän geenin patologiaan. Useiden Sticklerin oireyhtymää sairastavien perheiden tutkimus kuitenkin osoitti, ettei kaikissa perheissä esiinny COL ₂ A:han liittyvää sairautta. Tätä tautimuotoa kutsutaan tyypin I Sticklerin oireyhtymäksi (lokussymboli STL1).

Sticklerin oireyhtymän kliinisten ilmentymien kirjo vaihtelee suuresti, ja tähän mennessä on tunnistettu useita fenotyyppejä. Näihin kuuluu Wagnerin oireyhtymä, jolle on ominaista silmämunan vaurioiden hallitseva määrä; Wagnerin oireyhtymässä nivelrikkoa ei käytännössä koskaan kehity, vaikka potilailla on havaittu COL2A-geenin mutaatio ₍ emässubstituutio Gly67>Asp). On edelleen epäselvää, miksi tällainen COL-mutaatio heikentää vain lasiaisen toimintaa eikä vaikuta lasiaisen rustoon.

Toinen Stickler-oireyhtymän muoto on niin kutsuttu hollantilainen variantti; sille ovat ominaisia kaikki oireyhtymän klassiset ilmenemismuodot näkövammaa lukuun ottamatta. HG Brunner ym. (1994) osoittivat, että Stickler-oireyhtymän hollantilainen fenotyyppi liittyy mutaatioon COL,,A2- _geenissä: dominoiva mutaatio on 54 emäsparin deleetio, jota seuraa eksonin deleetio. M. Sirko-Osadsa ym. (1998) raportoivat toisen perheen, joka ei ole sukua aiempien kirjoittajien kuvaamalle perheelle, jolla on samanlainen fenotyyppi ja mutaatio COL,,A2-geenissä ₍ 27 emäsparin deleetio), mikä vahvistaa HG Brunnerin ym. (1994) tiedot. Tätä varianttia kutsutaan tyypin II Stickler-oireyhtymäksi (lokussymboli STL1).

Äskettäin tunnistettiin kolmas Stickler-oireyhtymän lokus perheenjäsenillä, joilla oli lasiaisen ja verkkokalvon patologia, jotka eroavat fenotyyppisesti merkittävästi oireyhtymän "klassisessa" variantissa havaituista muutoksista. Tämän perheen jäsenillä löydettiin mutaatio COL2A|-geenissä (emässubstituutio Gly97>Val). Luonnollisesti tarvitaan uusia kuvauksia tästä Stickler-oireyhtymän feno- ja genotyypin tapauksista AJ Richardsin ym. havaintojen vahvistamiseksi.

Marshallin oireyhtymän ja Sticklerin oireyhtymän klassisen version välistä nosologista yhteyttä on pohdittu jo pitkään. Nykyään Marshallin oireyhtymä luokitellaan omaksi fenotyypikseen pääasiassa kasvojen luuston voimakkaamman muodonmuutoksen vuoksi, vaikka ääreisnivelten vauriot ovat samanlaisia kuin tyypin I Sticklerin oireyhtymässä. Marshallin oireyhtymässä polvinivelten ja lanne-ristiluun nivelrikko alkaa 30 vuoden iän jälkeen. Oireiden syynä on mutaatio tyypin IX kollageenigeenissä COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Tätä fenotyyppiä kuvattiin hollantilaisessa perheessä, jossa murrosiässä ilmeni nivelrikon kaltaisia degeneratiivisia muutoksia, jotka vaikuttivat pääasiassa lonkka-, polvi-, kyynärpää- ja olkaniveliin. Havaittiin myös erikoisia kasvonpiirteitä, lisääntynyttä lannelordoosia, suurentuneita interfalangeaalisia niveliä ja kuulon heikkenemistä, mutta näköpoikkeavuuksia ei havaittu (Vikkula M. et al., 1995). Tutkijat löysivät mutaation tyypin _II kollageenin COL,,A2 _α2 -ketjua koodaavassa geenissä.

Knistan dysplasia

Oireyhtymälle on ominaista vartalon ja raajojen lyheneminen, kasvojen ja nenänvarren litistyminen, eksoftalmus ja vakavat nivelpoikkeavuudet. Kniestin oireyhtymää sairastavilla potilailla nivelet, jotka ovat yleensä syntymästä asti olleet suuret, suurenevat edelleen lapsuudessa ja varhaisnuoruudessa. Heillä on usein myös likinäköisyyttä, kuulon heikkenemistä, suulakihalkiota ja kampurajalaa; useimmille potilaille kehittyy varhain vakavia degeneratiivisia muutoksia, jotka ovat erityisen voimakkaita polvi- ja lonkkanivelissä. Selkärangan röntgenkuvat paljastavat nikamien ja platyspondylian litistymistä ja merkittävää pidentymistä. Pitkät putkiluut ovat epämuodostuneet kuin käsipainot, ja epifyysien luutuminen on hidasta. Käsien nivelissä epifyysit ovat litistyneet ja nivelvälit kapenevat. Nivelrusto on pehmeää, sen elastisuus on heikentynyt; histologisesti siinä on suuria kystoja ("sveitsiläisen juuston" oire). Kniestin oireyhtymän aiheuttaa mutaatio prokollageeni tyypin II geenissä COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Monien epifyysien dysplasia (MED)

Heterogeeninen joukko sairauksia, joille on ominaista pitkien putkiluiden kasvulevyjen epänormaali kehitys sekä varhainen (ilmenee lapsuudessa) vaikea nivelrikko, joka vaikuttaa sekä aksiaali- että ääreisniveliin (useimmiten polvi-, lonkka-, olkapää- ja käsiniveliin). Kliinisesti MED ilmenee nivelkipuna ja -jäykkyytenä sekä kävelyn muutoksina. MED-potilailla on myös minimaalisia muutoksia selkärangassa (nikamien litistymistä eriasteisesti), joskus selkäranka on ehjä. Myös lyhytkasvuisuus on potilailla tyypillistä, vaikka lyhytkasvuisuutta kehittyy harvoin. Näköelimiin ei vaikuteta. MED-tautiin kuuluu useita variantteja, esimerkiksi Fairbanks- ja Ribbing-fenotyyppi.

MED-taudit periytyvät autosomaalisesti dominanttisti, ja niiden penetranssia on vaihtelevassa määrin. Koska MED-taudille on ominaista epifyseaalisen kasvulevyn poikkeavuus, on ehdotettu, että nämä dysplasiat johtuvat kasvulevyn ruston makromolekyylejä koodaavien geenien viasta. Kävi ilmi, että MED-fenotyyppiin liittyy ainakin kolme lokusta. EJ Weaver ym. (1993) ja JT Hecht ym. (1992) tutkimuksissa MED-taudit "syylisten" luettelosta suljettiin pois kollageenityyppien II ja VI, proteoglykaanien ydinproteiinin ja ruston sideproteiinin geenit. JT Hecht ym. (1993) ja R. Oehelmann ym. (1994) löysivät yhteyden MED:n, samoin kuin kliinisesti siihen liittyvän pseudoakhondroplasiaoireyhtymän, ja kromosomin 19 perisentromeerisen alueen välillä. Myöhemmissä tutkimuksissa tunnistettiin mutaatio ruston oligomeeristä matriisiproteiinia (OMMP) koodaavassa geenissä kolmella MED-potilaalla (lokussymboli EDM1). Koska kaikki kolme mutaatiota tapahtuivat OMMP:n kalsiumia sitovaa domeenia koodaavassa geenialueella, on todennäköistä, että tämän proteiinin kalsiumia sitova funktio on välttämätön kasvulevyn ruston normaalille kehitykselle.

MD Briggs ym. (1994) raportoivat hollantilaisesta perheestä, jolla oli MED-fenotyyppi, joka liittyi kromosomin 1 alueeseen, joka sisälsi yhden tyypin IX kollageenigeenin, COL1A1:n (EDM _{2 -lokuksen symboli). Löydetty mutaatio oli ensimmäinen todiste tyypin IX kollageenin, joka sijaitsee kollageeni II -fibrillien pinnalla, roolista hyaliiniruston eheyden ylläpitämisessä. M. Deere ym. (1995) osoittivat, että Fairbanksin fenotyyppi ei ollut geneettisesti yhteydessä EDM- tai EDM2} -lokukseen, mikä vahvisti MED:n heterogeenisyyden.

Metafyseaalinen kondrodysplasia (MCD)

Heterogeeninen (yli 150 tyyppiä on kuvattu) ryhmä perinnöllisiä hyaliiniruston sairauksia, jotka ilmenevät kliinisesti varhaisena nivelrikkona. MHD:ille ovat ominaisia luun metafyseesien muutokset. Kliinisesti ne ilmenevät lyhyenä kasvatuksena, lyhentyneinä raajoina, kumaraina ja "ankanpoikasena" kävelynä. MHD-potilailla on myös merkkejä muiden järjestelmien (esimerkiksi immuuni- ja ruoansulatusjärjestelmien) vaurioista. Kasvulevyn rustossa havaitaan hajoamista, joka histologisesti ilmenee proliferoituneiden ja hypertrofisten kondrosyyttien kasautumina, joita ympäröivät paksuuntuneet väliseinät ja epäorganisoitunut matriisi, sekä kalkkeutumattoman ruston tunkeutumisena subkondraaliseen luuhun.

Jansenin, Schmidin ja McKusickin oireyhtymät ovat tutkituimpia luustosairauksia. Ne ovat luuston poikkeavuuksien piirteiltään samankaltaisia, mutta vaikeusasteeltaan eroavat toisistaan (Jansenin oireyhtymä-McKusickin oireyhtymä-Schmidin oireyhtymä). Yleisin on Schmidin oireyhtymä (MCDS-lokuksen symboli), joka periytyy autosomaalisesti dominanttisti. Radiologisesti oireyhtymä ilmenee coxa varana, putkiluiden lyhenemisenä ja käyristymisenä sekä metafyysien kuppimaisena muodonmuutoksena (selkeämpänä reisiluun proksimaalisessa kuin distaalisessa osassa). Selkeimmät muutokset havaitaan pitkien putkiluiden kasvulevyissä.

Schmidin oireyhtymää sairastavilla potilailla on kuvattu ainakin 17 erilaista kollageeni X -geenin mutaatiota. Kollageeni X:ää ilmentyy kasvulevyjen hypertrofoituneissa kondrosyyteissä ja se voi olla osallisena luutumisprosesseissa. Siten mutaatio kollageeni X -geenissä COb2A1 on todennäköisin Schmidin oireyhtymän syy.

Jansenin oireyhtymää sairastavilla lapsilla esiintyy hyperkalsemiaa, kohonneita virtsan fosfaattipitoisuuksia ja alentuneita lisäkilpirauhashormonin (PTH) ja PT:hen liittyvien peptidien pitoisuuksia. Jälkimmäisen poikkeavuus on todennäköisesti vastuussa Jansenin oireyhtymän kehittymisestä. Vuonna 1994 AS Karaplis ja yhteistyökumppanit julkaisivat alkuperäisen tutkimuksen tulokset. Hiiren alkion kantasoluissa PT:hen liittyvää peptidiä koodaavan geenin häiriintymisen jälkeen hiiret, joilla oli puutos tässä alleelissa, kuolivat heti syntymän jälkeen. Niillä havaittiin poikkeavuus subkondraalisen luun kehityksessä, heikentynyt ruston kasvu ja vähentynyt kondrosyyttien lisääntyminen. Vuonna 1995 E. Schipani ja yhteistyökumppanit raportoivat heterotsygoottisen mutaation PTH-reseptorigeenissä Jansenin oireyhtymää sairastavalla potilaalla. Mutaatio koostui Gys223>Arg-emässubstituutiosta, joka johti cAMP:n kertymiseen; Tämä tarkoittaa, että aminohappo histidiini kohdassa 223 on ratkaisevassa roolissa signaalin välityksessä. Myöhemmin E. Schipani ym. (1996) raportoi kolmesta muusta Jansenin oireyhtymää sairastavasta potilaasta, joista kahdella oli samanlainen mutaatio ja kolmannella TrА10>Ро-substituutio.

Primaarinen yleistynyt nivelrikko

Yleisin perinnöllinen nivelrikon muoto on primaarinen yleistynyt nivelrikko (PGOA), jonka JH Kellgren ja R. Moore kuvasivat ensimmäisen kerran omana nimityksenään vuonna 1952. Kliinisesti primaariselle yleistyneelle nivelrikolle on ominaista Bouchardin ja Heberdenin imusolmukkeiden, polyartikulaaristen leesioiden, ilmaantuminen. Primaariselle yleistyneelle nivelrikolle on ominaista nivelrikon varhainen ilmeneminen ja nopea eteneminen. Radiologisesti primaarinen yleistynyt nivelrikko ei eroa ei-perinnöllisestä nivelrikosta. Huolimatta siitä, että primaarisen yleistyneen nivelrikon etiopatogeneesistä keskustellaan edelleen, tutkimukset osoittavat perinnöllisen alttiuden tärkeän roolin primaarisen yleistyneen nivelrikon esiintymisessä ja etenemisessä.

Niinpä JH Kellgren ym. (1963) löysivät Boucharay-Heberdenin imusolmukkeita 36 %:lla miespuolisista sukulaisista ja 49 %:lla naispuolisista sukulaisista, kun taas väestössä yleensä nämä luvut olivat 17 ja 26 %. Primaarisesti yleistyneestä nivelrikosta kärsivillä henkilöillä havaitaan useammin HLA A1B8 -haplotyyppi ja a1-antitrypsiinin MZ-isoformi. Klassisessa kaksostutkimuksessa TD Spector ym. (1996) suorittivat polvinivelten ja käsien nivelten röntgenkuvauksen 130 monotsygoottiselle ja 120 erimieliselle naispuoliselle kaksoselle nivelrikolle tyypillisten muutosten varalta. Kävi ilmi, että kaikkien lokalisaatioiden nivelrikon röntgenkuvissa havaittujen löydösten konkordanssi oli kaksi kertaa suurempi monotsygoottisilla kaksosilla verrattuna erimielisiin kaksosiin, ja geneettisten tekijöiden osuus vaihteli 40–70 %:n välillä. GD Wright ym. tutkimus nodulaarisesta nivelrikosta... (1997) osoitti taudin varhaisen puhkeamisen, korkean vaikeusasteen ja negatiivisen korrelaation potilaiden taudin puhkeamisajan ja heidän vanhempiensa hedelmöittymisajan välillä.

Kiteisiin liittyvissä nivelsairauksissa virtsahappokiteiden ja kalsiumia sisältävien kiteiden kertymisellä nivelonteloon on perinnöllinen alttius.

Perinnölliset kiteisiin liittyvät artropatiat (Williams CJ:n ja Jimenez SA:n, 1999 mukaan)

Tauti	Lokus	Perintötyyppi	Mutatoitunut geeni	Mutaation tyyppi
Kihti (HPRT)*	Xq27	X-kromosomiin linkittynyt	HPRT1	Emäksen korvaaminen, poistaminen
Kihti (PRPS)	Xq22-q24	X-kromosomiin linkittynyt	PRPS1	Pohjan vaihtaminen
Primaarinen pyrofosfaattiartropatia (CCAL1)	5p15.1–p15.2	HELVETTI	?	?
Varhaisvaiheen pyrofosfaattiartropatia, joka liittyy 0A:han (CCAL2)	8q	HELVETTI	?	?

*Lokussymbolit ovat suluissa; AD – autosomaalinen dominantti

Vuonna 1958 D. Zintann S. Sitaj esitti kliiniset kuvaukset 27 potilaalla esiintyneestä sairaudesta, jota he kutsuivat kondrokalsinoosiksi. Suurin osa potilaista kuului viiteen perheeseen, mikä viittaa perinnölliseen komponenttiin taudin etiopatogeneesissä. Myöhemmin D. McCarty ja JL Hollander (1961) raportoivat kahdesta potilaasta, joilla epäiltiin kihtiä ja uraattittomien kiteiden kertymistä nivelonteloon. Röntgentutkimuksessa paljastui monien nivelten hyaliiniruston epänormaali kalkkeutuminen.

Radiologisesti kalsiumpyrofosfaattidihydraattikiteiden kertymäsairaus eli pyrofosfaattiartropatia muistuttaa sporaadista nivelrikkoa, mutta se vaikuttaa useammin niveliin, jotka eivät ole tyypillisiä yleisille nivelrikon muodoille (esim. metakarpofalangeaaliset, scaphoradiaaliset ja patellofemoraaliset polvinivelet). Pyrofosfaattiartropatiassa muodostuu useammin subkondraalisia luukystoja. Vaikka useimmissa tapauksissa kondrokalsinoosi esiintyy ennen sekundaarisen nivelrikon ilmenemistä, joillakin yksilöillä sairaus voi alkaa idiopaattisena nivelrikona, johon liittyy aineenvaihduntahäiriöitä (hemokromatoosi, hyperparatyreoosi, hypomagnesemia jne.).

Todennäköisimmin nivelruston solukalvon (ECM) rakenteelliset muutokset aiheuttavat kalsiumpyrofosfaattidihydraattikiteiden kertymistä. AO Bjelle (1972, 1981) havaitsi kollageenipitoisuuden vähenemistä ja kollageenikuitujen pirstoutumista ruotsalaisen pyrofosfaattiartropatian omaavan perheenjäsenen nivelruston matriisin keskialueella. Koska näillä alueilla ei ollut kiteitä, kirjoittajat ehdottivat, että kuvattu matriisipoikkeavuus voi altistaa niiden kertymiselle ja nivelten degeneratiivisten muutosten kehittymiselle. Sporadisten pyrofosfaattiartropatiatapausten tutkimuksen perusteella K. Ishikawa ym. (1989), I. Masuda ym. (1991) päättelivät, että kondrokalsinoosi johtuu ECM-proteiineja koodaavien geenien mutaatiosta. CJWilliams ym. (1993), AJ Reginato ym. (1994) löysi heterotsygoottisen mutaation COL ₂ A:ssa (emässubstituutio Argl5>Cys) suuren suvun jäsenillä, joilla oli kliininen fenotyyppi vaikea varhainen nivelrikko selkärankareumaan, myöhäinen spondyloepifyseaalisen dysplasian kehittyminen ja hyaliini- ja fibroruston kondrokalsinoosi. Kävi kuitenkin ilmi, että tämän suvun jäsenillä kondrokalsinoosi oli nivelrikon seurausta.

On myös ehdotettu, että ECM:n epäorgaaniset komponentit edistävät kiteiden muodostumista. Esimerkiksi hypomagnesemia aiheuttaa kondrokalsinoosia estämällä pyrofosfataasientsyymiä, mikä puolestaan vähentää kiteiden liukenemista. Kohonneita epäorgaanisten fosfaattien pitoisuuksia on havaittu pyrofosfaattiartropatiaa sairastavien potilaiden nivelnesteessä. Tämä ja muut havainnot ovat viitanneet siihen, että pyrofosfaattiartropatiaa sairastavilla potilailla on paikallinen pyrofosfaatin aineenvaihdunnan häiriö. On kuvattu entsyymi nukleosiditrifosfaattipyrofosfohydrolaasi, joka saattaa olla osallisena pyrofosfaattikiteiden muodostumisessa niiden kertymisalueella ECM:ssä. Tämän entsyymin kohonneita pitoisuuksia on havaittu satunnaisissa pyrofosfaattiartropatiatapauksissa, mutta tätä poikkeavuutta ei ole havaittu taudin perinnöllisissä muodoissa (Ryan LM et al., 1986). Perinnöllistä pyrofosfaattiartropatiaa sairastavien potilaiden fibroblastien ja lymfoblastien viljelyssä havaittiin kuitenkin epäorgaanisten fosfaattien pitoisuuden nousua, mikä myös vahvistaa oletuksen paikallisen pyrofosfaatin aineenvaihdunnan häiriöiden roolista taudin patogeneesissä.

Viime vuosina on pyrofosfaattiartropatian perinnöllisiin tapauksiin "syyllisiä" geenejä on pyrofosfaattiartropatian osalta yritetty tunnistaa. Niinpä suuren pyrofosfaattiartropatiaa sairastavan perheen (Maine, USA) jäseniltä saadun geneettisen materiaalin analyysi, jossa kondrokalsinoosi kehittyi vakavan, nopeasti etenevän, ei-dysplastisen nivelrikon seurauksena, sulki pois yhteyden taudin ja COL ₂ -lokuksen välillä. Tämän tutkimuksen tekijät löysivät kuitenkin yhteyden tutkitun pyrofosfaattiartropatian fenotyypin ja kromosomin 8 pitkässä haarassa sijaitsevan lokuksen (CCAL-lokuksen symboli) välillä. AG Hughes ym. (1995) löysivät yhteyden Yhdistyneessä kuningaskunnassa asuvan perheen primaarisen kondrokalsinoosin fenotyypin ja CCAL1-lokuksen välillä, joka sijaitsee kromosomin 5 lyhyessä haarassa 5p15-alueella. CJ Williamsin ym. (1996) mukaan argentiinalaisen pyrofosfaattiartropatiaa sairastavan perheen jäsenillä CCAL1-lokus sijaitsi jonkin verran proksimaalisemmin kuin edellisessä tapauksessa, 5p15.1-alueella. Samankaltainen genotyyppi löydettiin ranskalaisen perheen jäseniltä.

Näin ollen kuvattujen tutkimusten tiedot osoittavat, että pyrofosfaattiartropatian perinnöllinen muoto on kliinisesti ja geneettisesti heterogeeninen sairaus, jonka voivat aiheuttaa mutaatiot vähintään kolmessa eri geenissä.