Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos: syyt, oireet, diagnoosi, hoito

Yleisin entsymopatia on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos, jota esiintyy noin 300 miljoonalla ihmisellä; toiseksi yleisin on pyruvaattikinaasin puutos, jota esiintyy useilla tuhansilla potilailla väestössä; muut punasolujen entsymaattiset viat ovat harvinaisia.

Levinneisyys

Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos jakautuu epätasaisesti eri maiden väestöjen kesken: sitä esiintyy useimmiten Välimeren rannikolla sijaitsevien Euroopan maiden (Italia, Kreikka) asukkailla, sefardijuutalaisilla sekä Afrikassa ja Latinalaisessa Amerikassa. Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos on laajalti havaittu Keski-Aasian ja Transkaukasian entisillä malaria-alueilla, erityisesti Azerbaidžanissa. Tiedetään, että trooppista malariaa sairastavat potilaat, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos, kuolivat harvemmin, koska entsyymipuutteisissa punasoluissa oli vähemmän malariaplasmodioita kuin normaaleissa punasoluissa. Venäjän väestössä glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasiaktiivisuuden puutos esiintyy noin 2 prosentilla ihmisistä.

Vaikka tämän entsyymin puutos on yleinen maailmanlaajuisesti, puutoksen vakavuus vaihtelee etnisten ryhmien välillä. Seuraavat entsyymipuutoksen variantit punasoluissa on tunnistettu: A ⁺, A", B ⁺, B" ja Canton-variantti.

• Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin variantti B ⁺ on normaali (100 % G6PD-aktiivisuus), yleisin eurooppalaisilla.
• Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi B:n variantti" - Välimeren alue; tätä entsyymiä sisältävien punasolujen aktiivisuus on erittäin alhainen, usein alle 1 % normaalista.
• Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin variantti A ^{+ -entsyymin aktiivisuus punasoluissa on lähes normaali (90 % variantti B+:n} aktiivisuudesta ).
• Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin DA-variantti on afrikkalainen, entsyymiaktiivisuus punasoluissa on 10-15% normaalista.
• Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin kantonvariantti - Kaakkois-Aasian asukkailla; entsyymiaktiivisuus punasoluissa on merkittävästi vähentynyt.

On mielenkiintoista huomata, että variantti A":n "patologinen" entsyymi on elektroforeettisen liikkuvuuden ja joidenkin kineettisten ominaisuuksien suhteen hyvin lähellä normaaleja glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi B ^+:n ja A ^+:n variantteja. Niiden väliset erot ovat stabiilisuudessa. Kävi ilmi, että nuorissa punasoluissa variantti A:n entsyymin aktiivisuus ei juurikaan eroa variantti B:n aktiivisuudesta. Kypsissä punasoluissa kuva kuitenkin muuttuu dramaattisesti. Tämä johtuu siitä, että variantti A:n entsyymin puoliintumisaika punasoluissa on noin 5 kertaa (13 päivää) lyhyempi kuin variantti B:n entsyymien (62 päivää). Toisin sanoen variantti A":n glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin riittämätön aktiivisuus johtuu entsyymin huomattavasti normaalia nopeammasta denaturoitumisesta punasoluissa.

Erilaisten glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutostyyppien esiintyvyys vaihtelee eri maissa. Siksi niiden ihmisten esiintyvyys, jotka "reagoivat" hemolyysillä provosoivien tekijöiden vaikutuksesta, vaihtelee 0–15 prosentin välillä ja joillakin alueilla jopa 30 prosentin.

Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos periytyy peittyvästi ja liittyy X-kromosomiin. Naiset voivat olla joko homotsygoottisia (ei entsyymiaktiivisuutta punasoluissa) tai heterotsygoottisia (50 % entsyymiaktiivisuutta). Miehillä entsyymiaktiivisuus on yleensä alle 10/0, mikä aiheuttaa taudin selkeitä kliinisiä oireita.

Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin patogeneesi

Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi on pentoosifosfaattiglykolyysin ensimmäinen entsyymi. Entsyymin päätehtävänä on pelkistää NADP NADPH:ksi, mikä on välttämätöntä hapettuneen glutationin (GSSG) muuntamiseksi pelkistyneeseen muotoonsa. Pelkistynyttä glutationia (GSH) tarvitaan reaktiivisten happilajien (peroksidien) sitomiseen. Pentoosifosfaattiglykolyysi antaa solulle energiaa.

Entsyymiaktiivisuuden riittämättömyys vähentää solun energiavarastoja ja johtaa hemolyysin kehittymiseen, jonka vakavuus riippuu glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin määrästä ja variantista. Puutoksen vakavuudesta riippuen G-6-PD-variantteja erotetaan kolme luokkaa. Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos liittyy X-kromosomiin ja periytyy peittyvästi. Miespotilaat ovat aina hemitsygoottisia, naispotilaat homotsygoottisia.

Pentoosisyklin tärkein tehtävä on varmistaa riittävä pelkistyneen nikotiiniamidi-adeniinidinukleotidifosfaatin (NADP) muodostuminen glutamiinin hapettuneen muodon muuttamiseksi pelkistyneeksi muodoksi. Tämä prosessi on välttämätön punasoluihin kertyvien hapettavien yhdisteiden, kuten vetyperoksidin, fysiologiselle deaktivoitumiselle. Kun pelkistyneen glutationin taso tai glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin aktiivisuus, joka on välttämätön sen ylläpitämiseksi pelkistyneessä muodossa, laskee, hemoglobiini ja kalvoproteiinit denaturoituvat oksidatiivisesti vetyperoksidin vaikutuksesta. Denaturoitunut ja saostunut hemoglobiini löytyy punasoluista inkluusioiden - Heinz-Ehrlichin kappaleiden - muodossa. Inkluusiot sisältävä punasolu poistuu nopeasti verenkierrosta joko intravaskulaarisen hemolyysin avulla tai retikuloendoteliaalijärjestelmän solut fagosytoivat Heinz-kappaleet osan kalvosta ja hemoglobiinista kanssa, ja punasolu saa "pureman" ulkonäön (degmasyytti).

Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin oireet

Tauti voidaan havaita missä tahansa iässä olevalla lapsella. Erytrosyyteissä on tunnistettu viisi kliinistä glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutoksen ilmenemismuotoa.

1. Vastasyntyneen hemolyyttinen sairaus, johon ei liity serologista konfliktia (ryhmä- tai Rh-yhteensopimattomuus).

Liittyy glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi B:hen (Välimeren alue) ja Cantonin variantteihin.

Useimmiten sitä esiintyy italialaisten, kreikkalaisten, juutalaisten, kiinalaisten, tadžikkien ja uzbekkien vastasyntyneillä. Mahdollisia taudin provosoivia tekijöitä ovat äidin ja lapsen K-vitamiinin saanti; antiseptisten aineiden tai väriaineiden käyttö napanuoran hoidossa; naftaliinilla käsiteltyjen vaippojen käyttö.

Vastasyntyneillä, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos, havaitaan punasoluissa hyperbilirubinemiaa, johon liittyy hemolyyttisen anemian piirteitä, mutta äidin ja lapsen välistä serologista konfliktia ei yleensä havaita. Hyperbilirubinemian vaikeusaste voi vaihdella, ja bilirubiinienkefalopatiaa voi kehittyä.

2. Krooninen ei-sferosyyttinen hemolyyttinen anemia

Sitä esiintyy pääasiassa Pohjois-Euroopan asukkaiden keskuudessa.

Havaittu vanhemmilla lapsilla PI-aikuisilla; lisääntynyttä hemolyysiä havaitaan samanaikaisten infektioiden vaikutuksen alaisena ja lääkkeiden ottamisen jälkeen. Kliinisesti havaitaan jatkuvaa kohtalaista ihon kalpeutta, lievää keltaisuutta ja lievää splenomegaliaa.

3. Akuutti intravaskulaarinen hemolyysi.

Esiintyy näennäisesti terveillä lapsilla lääkkeiden ottamisen jälkeen, harvemmin rokotusten, virusinfektion tai diabeettisen asidoosin yhteydessä.

Tällä hetkellä glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutokseen on tunnistettu 59 potentiaalista hemolyyttiä. Hemolyysiä välttämättä aiheuttavien lääkkeiden ryhmään kuuluvat: malarialääkkeet, sulfonamidit, nitrofuraanit.

Akuutti intravaskulaarinen hemolyysi kehittyy yleensä 48–96 tuntia sen jälkeen, kun potilas on ottanut hapettavia ominaisuuksia omaavaa lääkettä.

Lääkkeet, jotka aiheuttavat hemolyysiä henkilöillä, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin aktiivisuuden puutos punasoluissa

Kliinisesti merkittävää hemolyysiä aiheuttavat lääkkeet	Lääkkeet, joilla joissakin tapauksissa on hemolyyttinen vaikutus, mutta jotka eivät aiheuta kliinisesti merkittävää hemolyysiä "normaaleissa" olosuhteissa (esim. ilman infektiota)
Kipulääkkeet ja kuumetta alentavat lääkkeet
Asetanilidi	Fenasetiini, asetyylisalisyylihappo (suuret annokset), antipyriini, aminopyriini, para-aminosalisyylihappo
Malarialääkkeet
Pentakiini, pamakiini, primakiini, kinosidi	Kinakriini (Atabrine), kiniini, klorokiini (Delagyl), pyrimetamiini (Daraprim), plasmakiini
Sulfanilamidilääkkeet
Sulfanilamidi, sulfapyridiini, sulfasetamidi, salatsosulfapyridiini, sulfametoksipyridatsiini (sulfapyridatsiini), sulfasyylinatrium, sulfametoksatsoli (baktrimi)	Sulfadiatsiini (sulfatsiini), sulfatiatsoli, sulfameratsiini, sulfatsoksatsoli
Nitrofuraanit
Furasilliini, furatsolidoni, furadoniini, furagin, furatsoliini, nitrofurantoiini
Sulfonit
Diaminodifenyylisulfoni, tiatsoloni (promitsoli)	Sulfoksoni
Antibiootit
	Levomysiini (kloramfenikoli), novobiosiininatriumsuola, amfoterisiini B
Tuberkulostaattiset lääkkeet
	Natriumpara-ammonosalisylaatti (PAS-natrium), isonikotiinihappohydratsidi, sen johdannaiset ja analogit (isoniatsidi, rimifoni, ftivatsidi, tubatsidi)
Muut lääkkeet
Naftolit (naftaleeni), fenyylihydratsiini, toluidiinisininen, trinitrotolueeni, neosalvarsaani, nalidoksihappo (nevigramon)	Askorbiinihappo, metyleenisini, dimerkaproli, K-vitamiini, kolkisiini, nitriitit
Kasvipohjaiset tuotteet
	Härkäpavut (Vicia fava), hybridiverbena, peltoherne, hedesaniainen, mustikat, mustikat

Hemolyysin vakavuus vaihtelee entsyymipuutoksen asteen ja käytetyn lääkkeen annoksen mukaan.

Kliinisesti akuutin hemolyyttisen kriisin aikana lapsen yleistila on vaikea, havaitaan voimakasta päänsärkyä ja kuumetta. Iho ja kovakalvo ovat kalpeat ja keltaiset. Maksa on useimmiten suurentunut ja kivulias; perna ei ole suurentunut. Havaitaan toistuvaa oksentelua sapen kanssa ja voimakkaasti väristä ulostetta. Tyypillinen akuutin intravaskulaarisen hemolyysin oire on mustan oluen tai vahvan kaliumpermanganaattiliuoksen värinen virtsa. Hyvin voimakkaassa hemolyysissä voi kehittyä akuutti munuaisten vajaatoiminta ja DIC-oireyhtymä, jotka voivat johtaa kuolemaan. Kriisiä aiheuttavien lääkkeiden lopettamisen jälkeen hemolyysi loppuu vähitellen.

4. Favismi.

Liittyy härkäpapujen (Vicia fava) syömiseen tai joidenkin palkokasvien siitepölyn hengittämiseen. Favismia voi esiintyä ensimmäisessä kosketuksessa papujen kanssa tai sitä voi havaita henkilöillä, jotka ovat aiemmin syöneet näitä papuja, mutta joilla ei ole ollut taudin oireita. Pojat ovat enemmistönä potilaiden joukossa. Favismi vaikuttaa useimmiten 1–5-vuotiaisiin lapsiin; pienillä lapsilla prosessi on erityisen vakava. Taudin uusiutuminen on mahdollista missä iässä tahansa. Härkäpapujen syömisen ja hemolyyttisen kriisin kehittymisen välinen aika vaihtelee useista tunneista useisiin päiviin. Kriisin kehittymistä voivat edeltää ennakko-oireet: heikkous, vilunväristykset, päänsärky, uneliaisuus, alaselkäkipu, vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu. Akuutille hemolyyttiselle kriisille on ominaista kalpeus, keltaisuus ja hemoglobinuria, jotka kestävät jopa useita päiviä.

5. Oireeton muoto.

Laboratoriotiedot

Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutosta sairastavien potilaiden hemogrammissa havaitaan vaihtelevan vaikeusasteen normokromista hyperregeneratiivista anemiaa. Retikulosytoosi voi olla merkittävää, joissakin tapauksissa jopa 600–800 %, normosyyttejä esiintyy. Havaitaan anisopoikilosytoosia, punasolujen basofiilistä punktuuria, polykromasiaa, joskus voidaan nähdä punasolufragmentteja (skistoyyttejä). Hemolyyttisen kriisin alussa sekä hemolyysin kompensaatiovaiheessa verinäytteen erityisen värjäyksen jälkeen punasoluissa voi esiintyä Heinz-Ehrlichin kappaleita. Kriisin aikana havaitaan lisäksi leukosytoosia, jossa leukosyyttikaava siirtyy vasemmalle.

Biokemiallisesti havaitaan bilirubiinipitoisuuden nousua epäsuoran bilirubiinin vuoksi, vapaan plasman hemoglobiinipitoisuuden jyrkkää nousua ja hypohaptoglobinemiaa.

Luuytimen punktiossa havaitaan erytroidisen alkion terävä hyperplasia, erytroidisolujen määrä voi nousta 50-75%:iin myelokaryosyyttien kokonaismäärästä ja havaitaan erytrofagosytoosin merkkejä.

Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutteen varmistamiseksi punasoluissa käytetään menetelmiä entsyymiaktiivisuuden suoraksi määrittämiseksi punasoluissa. Tutkimus suoritetaan hemolyysin kompensoinnin aikana.

Taudin perinnöllisen luonteen vahvistamiseksi glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin aktiivisuus on määritettävä myös potilaan sukulaisilla.

Erotusdiagnoosi

Se suoritetaan virushepatiitilla, muilla entsyymipuutteilla ja autoimmuunisella hemolyyttisellä anemialla.

Glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin käsittely

On tarpeen sulkea pois hemolyysiä aiheuttavien lääkkeiden saanti. On suositeltavaa ottaa foolihappoa.

Kun hemoglobiinipitoisuus laskee alle 60 g/l, suoritetaan korvaushoito punasolumassalla (laatuvaatimukset ja punasolumassan tilavuuden laskeminen esitetään alla).

Splenektomiaa käytetään vain sekundaarisen hypersplenismin kehittymisessä, koska leikkaus ei johda hemolyysin lopettamiseen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]