Glykogenoosien patogeneesi

Glykogenoosi tyyppi 0

Glykogeenisyntaasi on keskeinen entsyymi glykogeenisynteesissä. Potilailla glykogeenin pitoisuus maksassa on alentunut, mikä johtaa paastotilanteessa esiintyvään hypoglykemiaan, ketonemiaan ja kohtalaiseen hyperlipidemiaan. Paastotilanteessa laktaattipitoisuus ei suurene. Ruokakuormituksen jälkeen esiintyy usein käänteinen aineenvaihduntaprofiili, johon liittyy hyperglykemia ja kohonneet laktaattitasot.

Glykogenoosi tyyppi I

Glukoosi-6-fosfataasi katalysoi sekä glukoneogeneesin että glykogeenihydrolyysin loppureaktion ja hydrolysoi glukoosi-6-fosfaatin glukoosiksi ja epäorgaaniseksi fosfaatiksi. Glukoosi-6-fosfataasi on erityinen entsyymi maksan glykogeenimetaboliaan osallistuvien entsyymien joukossa. Glukoosi-6-fosfataasin aktiivinen keskus sijaitsee endoplasmisen retikulumin luumenissa, mikä edellyttää kaikkien substraattien ja reaktiotuotteiden kuljetusta kalvon läpi. Siksi entsyymin tai substraattikantajaproteiinin puutos johtaa samankaltaisiin kliinisiin ja biokemiallisiin seurauksiin: hypoglykemiaan jo pienimmässäkin nälkiintymisessä glykogenolyysin ja glukoneogeneesin estymisen sekä glykogeenin kertymisen maksaan, munuaisiin ja suoliston limakalvolle vuoksi, mikä johtaa näiden elinten toimintahäiriöihin. Veren laktaattipitoisuuden nousu liittyy glukoosi-6-fosfaatin liikatuotantoon, jota ei voida metaboloida glukoosiksi ja joka siksi siirtyy glykolyysiin, jonka lopputuotteina ovat pyruvaatti ja laktaatti. Tätä prosessia stimuloivat lisäksi hormonit, koska glukoosi ei pääse vereen. Myös muut substraatit, kuten galaktoosi, fruktoosi ja glyseroli, tarvitsevat glukoosi-6-fosfataasia metaboloituakseen glukoosiksi. Tässä suhteessa sakkaroosin ja laktoosin saanti johtaa myös veren laktaattipitoisuuden nousuun, mikä nostaa glukoosipitoisuutta vain hieman. Glykolyysin stimulaatio johtaa glyserolin ja asetyyli-CoA:n synteesin lisääntymiseen - nämä ovat tärkeitä substraatteja ja kofaktoreita triglyseridien synteesille maksassa. Laktaatti on kilpaileva uraattien munuaistiehyiden erityksen estäjä, joten sen pitoisuuden nousu johtaa hyperurikemiaan ja hyporikosuriaan. Lisäksi maksan sisäisen fosfaatin ehtymisen ja adeniininukleotidien kiihtyneen hajoamisen seurauksena esiintyy virtsahapon liikatuotantoa.

Glykogenoosi tyyppi II

Lysosomaalinen aD-glukosidaasi osallistuu glykogeenin hydrolyysiin lihaksissa ja maksassa; sen puutos johtaa hydrolysoitumattoman glykogeenin kertymiseen lihasten - sydän- ja luustolihasten - lysosomeihin, mikä vähitellen häiritsee lihassolujen aineenvaihduntaa ja johtaa niiden kuolemaan, johon liittyy kuva progressiivisesta lihasdystrofiasta.

Glykogenoosi tyyppi III

Amylo-1,6-glukosidaasi osallistuu glykogeeniaineenvaihduntaan glykogeeni"puun" haarautumiskohdissa muuttaen haarautuneen rakenteen lineaariseksi. Entsyymi on kaksitoiminnallinen: toisaalta se siirtää glykosyylitähteiden lohkon ulkoisesta haarasta toiseen (oligo-1,4-»1,4-glukaantransferaasiaktiivisuus) ja toisaalta se hydrolysoi α-1,6-glukosidisidoksen. Entsyymiaktiivisuuden vähenemiseen liittyy glykogenolyysiprosessin häiriintyminen, mikä johtaa epänormaalin rakenteen omaavien glykogeenimolekyylien kertymiseen kudoksiin (lihakset, maksa). Maksan morfologiset tutkimukset paljastavat glykogeenikertymien lisäksi pieniä määriä rasvaa ja fibroosia. Glykogenolyysiprosessin häiriintymiseen liittyy hypoglykemiaa ja hyperketonemiaa, joille alle 1-vuotiaat lapset ovat herkimpiä. Hypoglykemian ja hyperlipidemian muodostumismekanismit ovat samat kuin tyypin I glykogenoosissa. Toisin kuin tyypin I glykogenoosissa, tyypin III glykogenoosissa laktaattipitoisuus monilla potilailla on normaalirajoissa.

Glykogenoosi tyyppi IV

Amylo-1,4:1,6-glukantransferaasi eli haarautuva entsyymi osallistuu glykogeeniaineenvaihduntaan glykogeeni"puun" haarautumiskohdissa. Se yhdistää vähintään kuuden α-1,4-sidoksellisen glukosiditähteen muodostaman segmentin glykogeenin ulkoketjuista glykogeeni"puuhun" α-1,6-glykosidisidoksella. Entsyymin mutaatio häiritsee normaalin rakenteen omaavan glykogeenin - suhteellisen liukoisten pallomaisten molekyylien - synteesiä. Entsyymin puutteessa suhteellisen liukenematonta amylopektiiniä kertyy maksa- ja lihassoluihin, mikä johtaa soluvaurioihin. Entsyymin spesifinen aktiivisuus maksassa on korkeampi kuin lihaksissa, joten sen puutteessa maksasoluvaurion oireet ovat vallitsevia. Hypoglykemia tässä glykogenoosin muodossa on erittäin harvinainen ja sitä on kuvattu vain taudin loppuvaiheessa klassisessa maksamuodossa.

Glykogenoosi tyyppi V

Glykogeenifosforylaasilla tunnetaan kolme isoformia, joita ilmentyy sydän-/hermostossa, maksassa ja lihaskudoksessa; niitä koodaavat eri geenit. Tyypin V glykogenoosiin liittyy entsyymin lihasisoformin, myofosforylaasin, puutos. Tämän entsyymin puutos johtaa ATP-synteesin vähenemiseen lihaksissa heikentyneen glykogenolyysin vuoksi.

Glykogenoosi tyyppi VII

PFK on tetrameerinen entsyymi, jota säätelee kolme geeniä. PFK-M-geeni sijaitsee kromosomissa 12 ja koodaa lihasalayksikköä; PFK-L-geeni sijaitsee kromosomissa 21 ja koodaa maksan alayksikköä; ja PFK-P-geeni kromosomissa 10 koodaa punasolujen alayksikköä. Ihmisen lihaksessa ilmentyy vain M-alayksikkö, ja PFK-isoformi on homotetrameeri (M4), kun taas punasoluissa, jotka sisältävät sekä M- että L-alayksiköt, löytyy viisi isoformia: kaksi homotetrameeria (M4 ja L4) ja kolme hybridi-isoformia (M1L3; M2L2; M3L1). Potilailla, joilla on klassinen PFK-puutos, PFK-M-mutaatiot johtavat entsyymiaktiivisuuden globaaliin vähenemiseen lihaksissa ja aktiivisuuden osittaiseen vähenemiseen punasoluissa.

Glykogenoosi tyyppi IX

Glykogeenin hajoamista lihaskudoksessa ja maksassa säätelee biokemiallisten reaktioiden ketjureaktio, joka johtaa fosforylaasin aktivoitumiseen. Tähän ketjureaktioon kuuluvat entsyymit adenylaattisyklaasi ja fosforylaasikinaasi (RNA). RNA on dekaheksameerinen proteiini, joka koostuu alayksiköistä a, beeta, gamma ja sigma; alfa- ja beeta-alayksiköt ovat sääteleviä, gamma-alayksiköt katalyyttisiä ja sigma-alayksiköt (kalmoduliini) vastaavat entsyymin herkkyydestä kalsiumioneille. Maksan glykogenolyysiprosesseja säätelee glukagoni ja lihaksissa adrenaliini. Ne aktivoivat kalvoon sitoutuneen adenylaattisyklaasin, joka muuntaa ATP:n cAMP:ksi ja on vuorovaikutuksessa cAMP-riippuvaisen proteiinikinaasin säätelyalayksikön kanssa, mikä johtaa fosforylaasikinaasin fosforylaatioon. Aktivoitu fosforylaasikinaasi muuntaa sitten glykogeenifosforylaasin aktiiviseen konformaatioonsa. Juuri tähän prosessiin vaikuttaa tyypin IX glykogenoosi.