Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi

Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi on tavallisista makrofageista kehittyvä sairausryhmä, jolle on ominaista nopea ja kuolemaan johtava kulku. Sen pääasiallisia kliinisiä oireita ovat kuume, massiivinen splenomegalia, bi- tai pansytopenia, hypofibrinogenemia, hypertriglyseridemia ja keskushermostovaurion oireet. Lymfohistiosytoosia on kaksi ryhmää: primaarinen (familiaalinen ja sporaattinen), jolla on autosomaalisesti peittyvä periytyvyys, ja sekundaarinen, joka liittyy erilaisiin infektioihin, immuunipuutoksiin, autoimmuunisairauksiin ja muihin sairauksiin. Histiocyte Society luokittelee primaarisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin makrofagisolujen histiosytoosien ryhmäksi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologia

Primaarista (familiaalista ja sporaalista) hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia esiintyy useissa etnisissä ryhmissä ja se on levinnyt kaikkialle maailmaan. J. Henterin mukaan primaarisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin ilmaantuvuus on noin 1,2 tapausta 1 000 000 alle 15-vuotiasta lasta kohden tai 1 tapaus 50 000 vastasyntynyttä kohden. Nämä luvut ovat verrattavissa fenyyliketonurian tai galaktosemian esiintyvyyteen vastasyntyneillä.

Primaariseen hemofagosyyttiseen lymfohistiosytoosiin sairastuneiden poikien ja tyttöjen suhde on suunnilleen sama. 56–80 %:lla lapsista sairaus kehittyy ensimmäisen elinvuoden aikana, ja joillakin heistä se diagnosoidaan syntymän yhteydessä. Noin 20 %:lla lapsista taudin ensimmäiset kliiniset oireet ilmenevät kolmen elinvuoden jälkeen. On tietoja taudin ilmaantumisesta myöhemmällä iällä: 6, 8, 12 ja 25 vuoden iässä. On tärkeää huomata, että sairastuneiden sisarusten ikä on usein sama. Noin puolessa tapauksista on positiivinen sukuhistoria – sairaat sisarukset tai sukulaisuussuhteet.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Syyt hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi.

Lymfohistiosytoosin oireyhtymän kuvasivat ensimmäisen kerran JWFarquhar ja AEClaireaux vuonna 1952. Kirjoittajat raportoivat nopeasti etenevästä, kuolemaan johtaneesta sairaudesta kahdella vastasyntyneellä sisaruksella. Molempien potilaiden kliinistä kuvaa, ilman infektiota, hallitsivat kuume, oksentelu, ripuli, lisääntynyt kiihtyneisyys ja huomattava splenomegalia, laboratorioarvojen muutoksina esiintyivät normokrominen anemia, granulosytopenia ja trombosytopenia. Molemmissa tapauksissa sairaus päättyi kuolemaan. Ruumiinavauksessa havaittiin merkittävää histiosyyttistä proliferaatiota imusolmukkeissa, maksassa ja munuaisissa (luuydintä ei tutkittu), ja aktiivista fagosytoosia tapahtui pääasiassa punasoluissa sekä lymfosyyteissä ja granulosyyteissä. Myöhemmin samanlainen sairaus diagnosoitiin perheen neljännellä lapsella. Kirjoittajat luokittelivat tämän oireyhtymän histiosytoosien ryhmään, jota kutsutaan "familiaaliseksi hemofagosyyttiseksi retikuloosiksi", korostaen sen eroa Letterer-Siwen taudista useissa suhteissa: perinnöllinen luonne, luuvirheiden puuttuminen ja hemofagosytoosin esiintyminen sairaissa kudoksissa. Seuraavat vaiheet lasten lymfohistiosytoosin kliinisten ja diagnostisten ilmentymien tutkimuksessa olivat G. Jankan vuonna 1983 julkaisema katsaus (123 tautitapausta) ja vuonna 1996 perustettu lasten hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin kansainvälinen rekisteri, johon alun perin osallistui 122 lasta. Yksityiskohtainen tutkimus taudista suuressa potilasryhmässä mahdollisti diagnostisten kriteerien laatimisen ja hoitoprotokollan ehdottamisen tälle oireyhtymälle. Tähän mennessä hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin geneettinen luonne on osittain selvitetty, mutta joitakin patogeneesin osa-alueita ei ole tutkittu riittävästi vieläkään.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Synnyssä

Primaarisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin perinnöllinen luonne oletettiin jo varhaisissa tutkimuksissa. Verirokkoliittojen korkea esiintyvyys hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia sairastavissa perheissä, useita tautitapauksia samassa sukupolvessa terveiden vanhempien kanssa, viittasi autosomaaliseen peittyvään periytyvyyteen, mutta vasta nykyaikaisten geneettisten analyysimenetelmien kehittymisen myötä familiaalisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin (FHLH) synnyn osittainen selvittäminen oli mahdollista.

Ensimmäiset yritykset geneettisen vian lokalisoimiseksi tehtiin 1990-luvun alussa T-lymfosyyttien ja makrofagien aktivaation säätelyyn osallistuvien geenien polymorfisten markkereiden kytkentäanalyysin avulla. Näiden tutkimusten tiedot mahdollistivat sellaisten geenien kuin CTLA-4, interleukiini (IL)-10 ja CD80/86 poissulkemisen ehdokasluettelosta. Vuonna 1999 satojen polymorfisten markkereiden kytkentäanalyysi yli kahdessakymmenessä familiaalista hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia sairastavassa perheessä tunnisti kaksi merkittävää lokusta: 9q21.3-22 ja 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 kartoitettiin neljässä pakistanilaisessa perheessä, mutta tämän lokuksen osallisuutta ei havaittu muiden etnisten ryhmien potilailla, mikä viittaa mahdolliseen "perustajavaikutukseen"; tällä alueella sijaitsevia ehdokasgeenejä ei ole toistaiseksi tunnistettu.

Lymfohistiosytoosin patogeneesi

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oireet hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi.

Lymfohistiosytoosin alkuoireet ovat lukuisia ja epäspesifisiä: kuume, johon liittyy ruoansulatuskanavan sairauden tai virusinfektion oireita, etenevä hepatosplenomegalia, lymfadenopatia, epäspesifinen ihottuma, keltaisuus, turvotus, keskushermostovaurion oireet ja harvoin verenvuoto-oireyhtymä.

Seuraavat oireet ovat siis käytännössä välttämättömiä: pitkittynyt hektinen kuume, joka joillakin potilailla häviää itsestään, eikä ole tehonnut antibakteeriseen hoitoon; nopeasti kasvava perna, usein yhdessä suurentuneen maksan kanssa. Kaikki muut oireet havaitaan paljon harvemmin, keskimäärin kolmanneksella potilaista. Näitä ovat: ohimenevä makulopapulaarinen ihottuma, laajalle levinnyt kohtalainen lymfasinopatia, jossa ei ole konglomeraatteja eikä imusolmukkeiden kiinnittymistä toisiinsa ja ympäröiviin kudoksiin; neurologisia oireita, kuten lisääntynyttä kiihtyneisyyttä, oksentelua, kouristuksia, kallonsisäisen paineen oireita ja viivästynyttä psykomotorista kehitystä.

Lymfohistiosytoosin oireet

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostiikka hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi.

Lymfohistiosytoosin tärkeimmät laboratorioarvot ovat: muutokset perifeerisen veren kuvassa, joissakin biokemiallisissa parametreissä ja kohtalainen lymfosyytti-monosyyttisen aivo-selkäydinnesteen pleosytoosi. Useimmin havaitaan anemiaa ja trombosytopeniaa. Anemia on yleensä normosyyttinen, riittämättömällä retikulosytoosilla, joka johtuu punasolujen intramedulläärisestä tuhoutumisesta ja TNF:n estävästä vaikutuksesta. Trombosytopenia on diagnostisesti merkittävämpi tekijä, jonka avulla voimme arvioida oireyhtymän aktiivisuuden astetta ja hoidon aktiivisuutta. Leukosyyttien määrä voi vaihdella, mutta useimmiten havaitaan leukopeniaa, jossa neutrofiilien taso on alle 1000 per μl; leukosyyttikaavassa havaitaan usein epätyypillisiä lymfosyyttejä, joilla on hyperbasofiilinen sytoplasma.

Perifeerisen veren sytopenia ei yleensä liity luuytimen soluvajeeseen tai dysplasiaan. Päinvastoin, luuydin on runsas soluelementeistä, lukuun ottamatta taudin myöhäisiä vaiheita. G. Jankan mukaan 65 potilaasta 2/3:lla ei havaita muutoksia luuytimessä tai spesifisiä muutoksia ilman kypsymisen ja soluvajeen häiriintymistä. Hemofagosytoosia ei havaita kaikilla potilailla, ja usein vain toistuvat luuytimen ja muiden sairastuneiden elinten tutkimukset mahdollistavat hemofagosyyttisten solujen havaitsemisen.

Lymfohistiosytoosin diagnoosi

[ 25 ], [ 26 ]

Hoito hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi.

Valtaosassa tapauksista tauti on kuolemaan johtava. Yhdessä ensimmäisistä hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia koskevista katsauksista raportoitiin, että mediaani elinaika taudin oireiden alkamisesta oli noin 6–8 viikkoa. Ennen nykyaikaisten kemoterapia- ja immunosuppressiivisten hoitoprotokollien sekä luuydinsiirron/kantasoluleikkauksen käyttöönottoa mediaani elinaika oli 2–3 kuukautta.

G. Jankan vuonna 1983 julkaistussa kirjallisuuskatsauksessa esittämien tietojen mukaan 101 potilaasta 40 kuoli ensimmäisen sairauskuukauden aikana, toiset 20 toisen sairauskuukauden aikana, vain 12 % potilaista eli yli kuusi kuukautta ja vain 3 lasta selvisi hengissä.

Ensimmäinen todellinen terapeuttinen menestys hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa oli epipodofyllotoksiini VP16-213:n (VP-16) käyttö kahdella lapsella, mikä mahdollisti täydellisen remission saavuttamisen (1980). Myöhemmin molemmille lapsille kehittyi kuitenkin uusiutuminen ja keskushermostovaurio, joka päättyi kuolemaan 6 kuukautta ja 2 vuotta diagnoosin jälkeen. Koska VP-16 ei läpäise hemato-enkefaalista estettä, A. Fischer ym. suorittivat vuonna 1985 yhdistelmähoidon neljälle lapselle VP-16:lla, steroideilla yhdessä intratekaalisen metotreksaatin kanssa tai kallon sädehoidolla. Kaikki neljä lasta olivat remissiossa julkaisuhetkellä, ja seuranta oli 13–27 kuukautta.

Lymfohistiosytoosin hoito