Lymfohistiosytoosin diagnoosi

Lymfohistiosytoosin tärkeimmät laboratorioarvot ovat: muutokset perifeerisen veren kuvassa, joissakin biokemiallisissa parametreissä ja kohtalainen lymfosyytti-monosyyttisen aivo-selkäydinnesteen pleosytoosi. Useimmin havaitaan anemiaa ja trombosytopeniaa. Anemia on yleensä normosyyttinen, riittämättömällä retikulosytoosilla, joka johtuu punasolujen intramedulläärisestä tuhoutumisesta ja TNF:n estävästä vaikutuksesta. Trombosytopenia on diagnostisesti merkittävämpi tekijä, jonka avulla voimme arvioida oireyhtymän aktiivisuuden astetta ja hoidon aktiivisuutta. Leukosyyttien määrä voi vaihdella, mutta useimmiten havaitaan leukopeniaa, jossa neutrofiilien taso on alle 1000 per μl; leukosyyttikaavassa havaitaan usein epätyypillisiä lymfosyyttejä, joilla on hyperbasofiilinen sytoplasma.

Perifeerisen veren sytopenia ei yleensä liity luuytimen soluvajeeseen tai dysplasiaan. Päinvastoin, luuydin on runsas soluelementeistä, lukuun ottamatta taudin myöhäisiä vaiheita. G. Jankan mukaan 65 potilaasta 2/3:lla ei havaita muutoksia luuytimessä tai spesifisiä muutoksia ilman kypsymisen ja soluvajeen häiriintymistä. Hemofagosytoosia ei havaita kaikilla potilailla, ja usein vain toistuvat luuytimen ja muiden sairastuneiden elinten tutkimukset mahdollistavat hemofagosyyttisten solujen havaitsemisen.

Veren biokemiallisen koostumuksen muutokset ovat monimuotoisempia. Näistä vallitsevia ovat lipidiaineenvaihdunnan ja maksan toiminnan häiriöitä kuvaavat indikaattorit. Niinpä 90–100 %:lla potilaista havaitut lipidiaineenvaihdunnan häiriöt ilmenevät hyperlipidemiana, joka johtuu triglyseridien pitoisuuden noususta, tyypin IV tai V hyvin matalatiheyksisten prelipoproteiinien osuuden noususta ja suuren tiheyden lipoproteiinien vähenemisestä, mikä todennäköisesti liittyy lipoproteiinilipaasin TMF-synteesin vaimentumiseen, joka on välttämätön triglyseridien lipidihydrolyysin toteuttamiselle. Kohonnut triglyseridipitoisuus on luotettava kriteeri taudin aktiivisuudelle.

Hypertransaminasemian (5–10 kertaa normaalia suurempi) ja hyperbilirubinemian (jopa 20 kertaa normaalia suurempi) esiintymistiheys havaitaan 30–90 %:lla lapsista, ja ne lisääntyvät taudin edetessä. Usein esiintyy myös useille tulehdusprosesseille tyypillisiä muutoksia, kuten kohonneita ferritiini- ja laktaattidehydrogenaasin (LDH) pitoisuuksia, hyponatremiaa ja hypoproteinemiaa/hypoalbuminemiaa.

Hemostaasijärjestelmän parametreista diagnostisesti merkittävä on fibrinogeenitasojen lasku, joka havaitaan taudin varhaisvaiheessa 74–83 %:lla lapsista. Hypofibrinogenemia liittyy oletettavasti makrofagien lisääntyneeseen plasmageeniaktivaattoreiden tuotantoon. Samalla koagulogrammin parametreissa ei yleensä havaita poikkeavuuksia, jotka mahdollistaisivat DIC-oireyhtymän tai protrombiinikompleksitekijöiden puutoksen epäilyn. Hemorraginen oireyhtymä hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa johtuu trombosytopeniasta ja hypofibrinogenemiasta.

Immunologisia häiriöitä edustaa solusytotoksisuuden aktiivisuuden väheneminen, joka johtuu pääasiassa NK-solujen aktiivisuuden vähenemisestä. Remission aikana niiden toiminta voi osittain normalisoitua, mutta palautuu täysin vasta luuydinsiirron jälkeen. Taudin aktiivisessa vaiheessa veressä havaitaan lisääntynyt määrä aktivoituneita lymfosyyttejä (CD25+HLA-DR+) ja sytokiineja (IFNy, TNF, liukoiset reseptorit IL-2, 1L-J, C-6).

Patomorfologiset muutokset

Lymfohistiosyyttioosin morfologinen substraatti on diffuusi lymfohistiosyyttinen infiltraatio hemofagosytoosin kanssa, pääasiassa luuytimessä, pernassa, imusolmukkeissa, keskushermostossa, maksassa ja kateenkorvassa.

Histiosyyteissä on kypsien tavallisten makrofagien markkereita, eikä niillä ole sytologisia merkkejä pahanlaatuisuudesta tai lisääntyneestä mitoosiaktiivisuudesta. Hemofagosytoosi on hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin tärkein, mutta epäspesifinen patomorfologinen merkki. Histopatologinen arviointi on vaikeaa 30–50 %:lla potilaista, koska hemofagosytoosia ei esiinny taudin alkuvaiheessa tai se häviää hoidon vaikutuksesta. Jotkut kirjoittajat yhdistävät lymfohistiosyyttisen infiltraation asteen ja hemofagosytoosin esiintymisen potilaan ikään ja taudin kestoon.

Yleensä luuydin tutkitaan ajoissa, jos esiintyy sytopeniaa ja splenomegaliaa, jotka ovat hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin pakollisia oireita. Luuytimen alkututkimuksessa hemofagosytoosia havaitaan vain 30–50 %:lla potilaista. Trepanobiopsia on pakollinen, jos luuydinpunktion tulos on negatiivinen, mutta sen diagnostiset mahdollisuudet ovat myös rajalliset. Taudin "pitkälle edenneissä" vaiheissa luuytimen solukko on huomattavasti vähentynyt, mikä voidaan virheellisesti tulkita aregeneratiivisten verisairauksien eduksi tai ottaa kemoterapian sivuvaikutukseksi.

Hemofagosytoosia havaitaan harvoin myös imusolmukkeissa, lukuun ottamatta taudin myöhäisiä vaiheita. Maksan morfologisen tutkimuksen diagnostiset mahdollisuudet ovat melko rajalliset: hemofagosytoosia havaitaan harvoin, Kupfferin solujen lisääntyminen on kohtalaista, mutta yleinen histologinen kuva, joka muistuttaa kroonista pitkittynyttä hepatiittia, voi muiden taudin ilmentymien läsnä ollessa olla tärkeä lisäkriteeri hemofagosyyttiselle lymfohistiosytoosille. Hemofagosyyttistä aktiivisuutta havaitaan lähes aina pernassa, mutta teknisten vaikeuksien vuoksi pernan biopsia tehdään erittäin harvoin.

Melko elävillä ja usein esiintyvillä neurologisilla oireilla sen morfologinen perusta on yleensä aivokalvojen ja aivomateriaalin lymfohistiosyyttinen infiltraatio. Sinänsä sillä ei ole erityisiä oireita. Hemofagosytoosi ei ole aina voimakasta; erityisen vaikeissa tapauksissa havaitaan useita aivomateriaalin nekroosipesäkkeitä ilman voimakasta verisuonten tukkeutumista.

Muissa elimissä hemofagosytoosin kuvaa havaitaan harvoin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnostiikka

Kuten edellä on osoitettu, hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin alustavan diagnoosin objektiivinen määrittäminen on erittäin vaikeaa. Diagnoosin vaikeus liittyy spesifisten kliinisten ja laboratoriokokeiden puuttumiseen. Diagnoosin tekeminen edellyttää kaikkien anamnestisten, kliinisten, laboratorio- ja morfologisten tietojen huolellista ja kattavaa arviointia.

Koska taudin patognomonisia merkkejä ei ole, International Society for Study of Histiocytic Diseases ehdotti seuraavia diagnostisia kriteerejä (1991).

Hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin diagnostiset kriteerit, 1991.

Kliiniset kriteerit:

1. Kuume yli 7 päivää > 38,5 astetta.
2. Splenomegalia 3 cm tai enemmän kylkiluun reunan alapuolelta.

Laboratoriokriteerit:

1. 1. Perifeerisen veren sytopenia, jossa on vaurio vähintään kahdelle bakteerille ilman luuytimen soluvajetta tai myelodysplastisia muutoksia: (hemoglobiini alle 90 g/l, verihiutaleet alle 100 x 109 ^/ l, neutrofiilit alle 1,0 x 109 ^/ l).
2. 2. Hypertriglesiridemia ja/tai hypofibrinogenemia (triglesiridemia > 2,0 mmol/l; fibrinogeeni < 1,5 g/l).

Histopatologiset kriteerit:

1. Hemofagosytoosi luuytimessä, pernassa tai imusolmukkeissa.
2. Ei merkkejä pahanlaatuisuudesta.

Huomautus: Perinnöllisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin diagnoosi varmistetaan vain, jos tautia on esiintynyt suvussa tai jos avioliitossa on sukulaisia.

Kommentit: Lisäkriteereinä voidaan käyttää mononukleaarista pleosytoosia aivo-selkäydinnesteessä, kroonisen persistoivan hepatiitin histologista kuvaa maksassa ja luonnollisten tappajasolujen aktiivisuuden vähenemistä. Muita kliinisiä ja laboratoriolöydöksiä, jotka yhdessä muiden oireiden kanssa voivat viitata hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin diagnoosiin, ovat seuraavat: meningoenkefaliittityyppiset neurologiset oireet, lymfadenopatia, keltaisuus, ihottuma, kohonneet maksaentsyymit, hyperferritinemia, hypoproteinemia, hyponatremia. Jos hemofagosytoosin ilmenemismuotoja ei löydy, on tarpeen jatkaa morfologisen vahvistuksen etsimistä. Kertynyt kokemus osoittaa, että jos luuytimen punktio- ja/tai trefiinibiopsia eivät ole diagnostisia, on tarpeen suorittaa toisen elimen (pernan tai imusolmukkeen) punktiobiopia, ja toistuvat luuydintutkimukset ovat perusteltuja diagnoosin vahvistamiseksi.

Näiden diagnostisten kriteerien mukaan primaarisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin diagnosoimiseksi tarvitaan viisi kriteeriä: kuume, sytopenia (kahdella kolmesta rivistä), splenomegalia, hypertriglyseridemia ja/tai hypofibrinogenemia ja hemofagosytoosi. Taudin perinnöllisen muodon vahvistamiseksi tarvitaan positiivinen sukuanamneesi tai verisukulaisavioliitto.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Differentiaalidiagnostiikka

Hemofagosyyttisestä lymfohistiosytoosista erotettavien sairauksien kirjo on melko laaja. Näitä ovat virusinfektiot, bakteeri-infektiot, leishmaniaasi; verisairaudet - hemolyyttinen ja aplastinen anemia, myelodysplastinen oireyhtymä, yhdistetyt immuunipuutokset. Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi voi esiintyä myös vakavien keskushermostovaurioiden varjolla.

Histiosytoosin ja muiden tyyppien erotusdiagnoosissa tulisi kiinnittää erityistä huomiota Langerhansin soluhistiosytoosin varianttiin, jota esiintyy monisysteemivaurioiden yhteydessä. Sekä hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi että hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin monisysteemivariantti esiintyvät imeväisillä ja pikkulapsilla, mutta hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia ei aina esiinny suvussa. Kliinisistä eroista tyypillisimpiä ovat hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa esiintyvät luuvauriot, joita ei koskaan esiinny hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa, sekä tyypillinen ihottuma (kuten seborrea), jota ei myöskään esiinny lymfohistiosytoosissa. Keskushermostovauriot, joita esiintyy 80 %:ssa hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin tapauksista, ovat hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa erittäin harvinaisia. Yksi luotettavimmista PHHLH:n ja LCH:n eroista on morfologiset ja immunohistokemialliset ominaisuudet. Hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin infiltraatissa havaitaan CL:n monoklonaalista proliferaatiota, lymfosyyttien ja histiosyyttien sekoittumista ei ole, eikä ole merkkejä lymfoidisesta surkastumisesta ja hemofagosytoosista. Solut sisältävät CD1a-antigeenia, S-100-proteiinia ja Brenbekin rakeita.

[ 14 ], [ 15 ]