Lymfohistiosytoosin hoito

Valtaosassa tapauksista tauti on kuolemaan johtava. Yhdessä ensimmäisistä hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia koskevista katsauksista raportoitiin, että mediaani elinaika taudin oireiden alkamisesta oli noin 6–8 viikkoa. Ennen nykyaikaisten kemoterapia- ja immunosuppressiivisten hoitoprotokollien sekä luuydinsiirron/kantasoluleikkauksen käyttöönottoa mediaani elinaika oli 2–3 kuukautta.

G. Jankan vuonna 1983 julkaistussa kirjallisuuskatsauksessa esittämien tietojen mukaan 101 potilaasta 40 kuoli ensimmäisen sairauskuukauden aikana, toiset 20 toisen sairauskuukauden aikana, vain 12 % potilaista eli yli kuusi kuukautta ja vain 3 lasta selvisi hengissä.

Ensimmäinen todellinen terapeuttinen menestys hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa oli epipodofyllotoksiini VP16-213:n (VP-16) käyttö kahdella lapsella, mikä mahdollisti täydellisen remission saavuttamisen (1980). Myöhemmin molemmille lapsille kehittyi kuitenkin uusiutuminen ja keskushermostovaurio, joka päättyi kuolemaan 6 kuukautta ja 2 vuotta diagnoosin jälkeen. Koska VP-16 ei läpäise veri-aivoestettä, A. Fischer ym. suorittivat vuonna 1985 yhdistelmähoidon neljälle lapselle VP-16:lla, steroideilla yhdessä intratekaalisen metotreksaatin kanssa tai kallon sädehoidolla. Kaikki neljä lasta olivat remissiossa julkaisuhetkellä, ja seuranta oli 13–27 kuukautta.

Suurten epipodofyllotoksiinijohdannaisten annosten käyttö sekundaaristen kasvainten kehittymismahdollisuuden vuoksi on keskustelunaihe, mutta kirjallisuudessa on toistaiseksi vain yksi raportti myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) kehittymisestä primaarista hemofagosyyttistä lymfohistiosytoosia sairastavalla lapsella, joka sai yhteensä 6,9 g/m2 etoposidia laskimoon ja 13,6 g/m2 suun kautta, sekä 3,4 g/m2 ^teniposidia. Lisäksi hemofagosyyttiseen lymfohistiosytoosiin kuolemisen riski on paljon suurempi kuin sekundaarisen kasvaimen kehittymisen mahdollisuus tulevaisuudessa, joten etoposidi on edelleen peruslääke lymfohistiosytoosin hoidossa.

Vuonna 1993 J. L. Stephan raportoi immunosuppressiivisten lääkkeiden, angiotensiinivajaaseen globuliinin (ATG) ja siklosporiini A:n, onnistuneesta käytöstä primaarista lymfohistiosytoosia sairastavilla potilailla. Remissio saavutettiin viidellä kuudesta ATG:tä ja siklosporiini A:ta saaneista lapsesta, yksi potilas kuoli vakavaan etenevään keskushermostovaurioon. Hoitoprotokollien edelleen parantaminen liittyi immunosuppressiivisten lääkkeiden – siklosporiini A:n ja ATG:n, mukaan lukien jälkimmäisen, sisällyttämiseen yhdeksi (busulfaanin ja syklofosfamidin ohella) elinsiirtoa edeltävän hoito-ohjelman komponenteiksi.

On huomattava, että vaikka yhdistelmäimmunosuppressiivisella hoidolla on suuri todennäköisyys saavuttaa kliininen remissio, yksittäisiä kliinisiä tai biologisia taudin oireita (hepato- tai splenomegalia, anemia, hypertriglyseridemia, NK-solujen aktiivisuuden heikkeneminen, aktivoituneiden lymfosyyttien lisääntynyt määrä veressä jne.) ei voida puhua hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin täydellisestä, vaan vain osittaisesta remissiosta. Ainoa radikaali hoitomenetelmä on luuydinsiirto allogeeniseltä luovuttajalta.

Primaarisen hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin remission indusoimiseksi on tällä hetkellä ehdotettu kahta hoitovaihtoehtoa: HLH-94-protokollaa, joka sisältää etoposidin, deksametasonin, siklosporiini A:n ja intratekaalisen metotreksaatin, tai N. Oabadon Neckerin sairaalasta Pariisista vuonna 1997 ehdottamaa protokollaa (ESID/EBMT-työryhmän suosittelema protokolla), joka sisältää metyyliprednisolonin, siklosporiini A:n, ATG:n sekä intratekaalisen metotreksaatin ja depomedrolin. Molemmat protokollat edellyttävät pakollista allogeenista luuydinsiirtoa/kantasolusiirtoa sukulaiseen yhteensopivalta tai vaihtoehtoiselta – yhteensopimattomalta sukulaiseen kuuluvalta tai yhteensopivalta ei-toiselta – luovuttajalta.

HLH Therapy Protocol (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Diagnoosista lähtien:

1. Metyyliprednisoloni:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/vrk kahtena antokertana (48 tuntia);
• päivät 3–4: 3 mg/kg/vrk (48 tuntia);
• 4. päivänä: 2 mg/kg/vrk,
• sitten asteittainen vähentäminen, kunnes hoito lopetetaan, jos tauti on hallinnassa (yhden kuukauden kuluessa).

2. ATG-kani:

• 10 mg/kg/vrk päivittäin 5 päivän ajan;
• laskimoinfuusiona 6–8 tunnin aikana (50 ml 5 % glukoosia per 25 mg ATG) alkaen päivästä 1.

3. Syklosporiini A:

• alkaa 48–72 tuntia ATG:n aloittamisen jälkeen;
• 3 mg/kg/vrk jatkuvana laskimoinfuusiona, kunnes siklosporinemiataso on 200 ng/ml; suun kautta, jos mahdollista.

4. Intratekaalinen MTX:

Annokset: Ikä:

6 mg / 0–1 vuotta

8 mg / 1–2 vuotta

10 mg / 2–3 vuotta

12 mg / 3 vuotta

+ Depomedrolia 20 mg tai dexaa sopivana annostuksena

4. Intratekaalinen hoito-ohjelma:

• kun keskushermosto on osallisena:
  • 2 kertaa viikossa 2 viikon ajan
  • Kerran viikossa yhden viikon ajan
  • Seuraavaksi mukauta annosta vasteen mukaan: yleensä kerran viikossa kantasolusiirteeseen asti;
• ilman keskushermoston osallisuutta:
  • Kerran 6 viikossa, aina kantasolusiirtoon asti
  • Intratekaalinen hoito lopetetaan, jos kantasolusiirtoa ei ole suunniteltu lähitulevaisuudessa.
  • Enintään 8 IT-injektiota.

Vuonna 2002 International Society for the Study of Histiocytic Diseases teki yhteenvedon protokollan tuloksista. 113 analysoidusta potilaasta 88:lla hoito oli tehokasta: potilaat selvisivät kantasolusiirteeseen asti tai pysyivät remissiossa viimeisen havainnon aikaan. Chardin M et al. (ranskalainen tutkijaryhmä, jota johti A. Fischer Necker-Enfants Malades -sairaalasta) julkaisivat vuonna 2006 vaikuttavaa tietoa 48 HLH-potilaan kantasolusiirteen tulosten analyysistä. Siirto tehtiin sekä sukulaisilta että vaihtoehtoisilta luovuttajilta heidän keskuksessaan. Kokonaisselviytyminen oli 58,5 % (mediaaniseuranta-aika 5,8 vuotta, pisin seuranta-aika 20 vuotta). Kirjoittajien mukaan taudin aktiivisessa vaiheessa olevilla potilailla, jotka saavat kantasolusiirteen haploidenttiselta luovuttajalta, on huonompi ennuste, koska näissä tiloissa HLH liittyy suurempaan hyljintäreaktioon. Kaksitoista potilasta sai kukin kaksi elinsiirtoa hyljinnän (n = 7) tai HLH:n uusiutumiseen johtavan sekundaarisen siirteen hyljinnän (n < 5) vuoksi. Stabiili remissio saavutettiin kaikilla potilailla, joilla luovuttajakimerismi oli >20 % (leukosyyttien perusteella). Aiemmin on myös toistuvasti korostettu, että HLH-potilailla (toisin kuin useimmissa muissa HSCT-indikaatioissa) sekakimerismi riittää ylläpitämään remissiota ja estämään lymfosyytti/makrofagiaktivaatio-oireyhtymän uusiutumisen. HSCT:n jälkeisten myöhäisvaikutusten osalta vain kahdella 28:sta eloonjääneestä potilaasta (7 %) oli lieviä neurologisia häiriöitä. Tämä tutkimus vahvistaa lääkäreiden näkemyksen, että HSCT on tällä hetkellä ainoa radikaali HLH-hoitomenetelmä riippumatta "ihanteellisen" eli HLA-yhteensopivan sukua olevan luovuttajan olemassaolosta tai puuttumisesta.