B-hepatiittiviruksen serologiset merkkiaineet

HBsAg on hepatiitti B -viruksen ulkoinen komponentti, jota esiintyy akuuttia hepatiittia sairastavien potilaiden veressä taudin esivaiheessa, se kestää noin 1–4 kuukautta ja häviää toipumisen aikana. HBsAg:n määritys verestä on merkki hepatiitti B -viruksen pysyvyydestä. Tätä havaitaan kroonisia maksasairauksia sairastavilla potilailla. HBsAg:n "tervettä kantajuutta" voi esiintyä.

HBeAg - määritetään positiivisen HbsAg-positiivisen potilaiden verestä, havaitaan akuutin virushepatiitti B:n alkuvaiheessa pian HBsAg:n ilmaantumisen jälkeen ja häviää kliinisen kuvan kehittyessä.

Kun maksan tulehdusprosessi kroonistuu, HBeAg pysyy veressä yhdessä HBsAg:n kanssa pitkään.

HBeAg:n läsnäolo heijastaa hepatiitti B -viruksen replikaatiovaihetta ja korreloi maksan tulehdusprosessin korkean aktiivisuuden ja potilaan tarttuvuuden kanssa.

HBcAg - ei havaita veressä, se sijaitsee maksasolujen tumissa. Viime vuosina HBcAg:tä on havaittu myös potilaiden maksasolujen sytoplasmassa immunoelektronimikroskopian avulla.

Hepatiitti B -viruksen tartunnan jälkeen veressä esiintyy immuunivasteen aikana vasta-aineita viruksen antigeeneille.

Ensimmäisenä ilmaantuvat HbcAg-vasta-aineet - HBcAb (НbсАgАbо-dy), jo 2-4 viikkoa HBsAg:n ilmaantumisen jälkeen. Suurin osa vasta-aineista on tällöin IgM-luokan (HBcAblgM) vasta-aineita, jotka pysyvät potilaiden veriseerumissa 6-9 kuukautta. HBcAblgM:n esiintyminen viittaa akuuttiin tai krooniseen hepatiittiin, jossa hepatiitti B -virus replikoituu jatkuvasti. Hieman myöhemmin vereen ilmestyy IgG-luokan HBcAb, joka voidaan määrittää useiden vuosien ajan. HBcAblgG:n havaitseminen voi viitata sekä menneeseen että täysin parantuneeseen akuuttiin virushepatiitti B:hen että hepatiitti B -viruksen pysyvyyteen.

HBeAg-vasta-aineet - HBeAb - ilmestyvät noin 2 viikkoa akuutin virushepatiitti B:n puhkeamisen jälkeen ja HBeAg-pitoisuuden laskiessa pysyvät veressä 1-5 vuotta tai kauemmin. HBeAb:n esiintyminen osoittaa potilaan toipumista tai akuutin virushepatiitin siirtymistä krooniseen, kun taas hepatiitti B -viruksen replikaatio lakkaa tai vähenee merkittävästi, hepatiitti B -viruksen genomi integroituu maksasolujen genomiin, johon liittyy tulehdusprosessin aktiivisuuden väheneminen.

HBsAg-vasta-aineet - HBsAb - havaitaan 3-5 kuukautta akuutin hepatiitti B:n puhkeamisen jälkeen. Ne voidaan havaita potilaan veressä 5-10 vuotta tai kauemmin. Näiden vasta-aineiden esiintyminen osoittaa infektion immuunijärjestelmän häviämistä, mutta hepatiitti B -viruksen esiintymistä maksasoluissa ei suljeta pois.

Jotkut lääkärit uskovat, että vain näillä vasta-aineilla on suojaavia ominaisuuksia ja ne tarjoavat immuniteetin hepatiitti B -virusta vastaan.

Itse hepatiitti B -viruksella ei ole suoraa sytopaattista vaikutusta (eli virus itse ei tuhoa maksasoluja); maksavaurio selittyy elimistön voimakkaalla immuunivasteella viruksen kulkeutumiseen maksasoluihin.

Hepatiitti B -viruksen elinkaaressa erotetaan kaksi vaihetta: replikaatiovaihe ja integraatiovaihe.

Replikaatiovaiheen aikana virus lisääntyy. Hepatiitti B -viruksen maksan toimintakyky, sen kyky tunkeutua maksasoluun, määräytyy pre-S-alueen ulkokalvon proteiinien perusteella. Maksasolujen kalvoilla on polymeroituneen albumiinin vyöhykkeitä, jotka vastaavat pre-S1-reseptoreita.

Pre-S-proteiinien ja niiden maksasolun pinnalla olevien reseptorien vuorovaikutuksen seurauksena virus kiinnittyy maksasoluun. Replikaatiovaiheessa viruksen DNA tunkeutuu maksasolun tumaan, ja sen pinnalle, kuten matriisiin, DNA-polymeraasin avulla syntetisoidaan viruksen nukleokapsidi, joka sisältää viruksen DNA:n sekä HBcAg-, HBeAg- ja HBxAg-antigeenit. HBcAg- ja HBeAg-antigeenit ovat immuunijärjestelmän pääasiallinen kohde. Sitten nukleokapsidi siirtyy ytimestä sytoplasmaan, jossa ulkokalvon proteiinit (HBsAg) replikoituvat ja siten kokonainen virioni kootaan. Tässä tapauksessa ylimääräinen HBsAg, jota ei käytetä viruksen kokoamiseen, pääsee vereen solujen välisen tilan kautta. Viruksen täydellinen kokoaminen (replikaatio) päättyy sen liukoisen nukleokapsidiantigeenin - HBeAg:n - esittelyyn maksasolukalvolla, jossa immunosyytit "tunnistavat" sen. HBeAg:n erittyminen vereen on erittäin tärkeää viruksen suojaamisessa immuunijärjestelmän vaikutuksilta. On todettu, että verenkierrossa oleva HBeAg heikentää molempia immuniteetin linkkejä. Soluimmuniteetti estyy vähentämällä gamma-interferonin synteesiä (sillä on keskeinen rooli hepatiitti B -viruksen antigeenien tunnistamisessa T-lymfosyyteissä), humoraalinen immuniteetti puolestaan estyy, koska B-lymfosyyttien vasta-aineiden muodostuminen estyy. Näin ollen HBeAg kykenee indusoimaan immunotoleranssin, mikä hidastaa sen poistumista infektoituneista maksasoluista.

Hepatiitti B -viruksen kyky mutatoitua on nyt osoitettu. Vaihtelevalla taajuudella olevia mutaatioita voi esiintyä käytännössä kaikissa hepatiitti B -viruksen geeneissä, mutta useimmiten HBeAg:n synteesiä koodaavan geenin alueella. Mutaation seurauksena virus menettää kyvyn syntetisoida HBeAg:tä, ja tämä sallii viruksen välttää immuunijärjestelmän valvonnan ja eliminaation. Siten voidaan katsoa, että viruksen mutaatiota voidaan pitää keinona suojautua immuunijärjestelmää vastaan ja varmistaa viruksen selviytyminen (säilyminen) ihmiskehossa. Bonino (1994) määrittelee mutatoituneen hepatiitti B -viruksen "HBV miinus HBeAg". Sitä havaitaan usein vakavimmissa hepatiitti B -viruksen aiheuttamissa maksasairauksissa, erityisesti kroonisen hepatiitin HbeAg-negatiivisessa variantissa, jolla on seuraavat ominaisuudet:

• HBeAg:n puuttuminen verestä HBV-replikaatiomerkkien läsnä ollessa;
• HBV-DNA:n havaitseminen seerumissa ja HBcAg:n havaitseminen maksasoluissa;
• sekä sytoplasmisten että tumallisten HBV-nukleokapsidiantigeenien läsnäolo infektoituneissa maksasoluissa;
• taudin vakavampi kliininen kulku;
• heikompi vaste interferonihoidolle verrattuna HBeAg-positiiviseen krooniseen hepatiitti B:hen.

Siksi HBV-miinus HBeAg-tyyppinen virus on patogeenisempi kuin villityypin HBV, mahdollisesti johtuen korkeammasta sytopatogeenisuudesta tai sytotoksisten T-lymfosyyttien suuremmasta tehokkuudesta.

Tällä hetkellä näkökulma, jonka mukaan "HBV miinus HBeAg" havaitaan yleensä ilman toleranssia virukselle, on perustellumpi, kun taas mutatoimattoman ("villin") viruksen populaatiot ovat vallitsevia toleranssin läsnä ollessa. Mutantin HBV:n tunnistamattomuus aiheuttaa immuunivasteen riittämättömyyden, mikä muuttaa virushepatiitti B:n kulkua ja lopputulosta.

Hepatiitti B -viruksen replikaatiovaiheen merkit ovat:

• HBeAg:n, HBcAblgM:n (HBcAbG/HBcAbM-suhde < 1,2), virus-DNA:n pitoisuuden ollessa > 200 ng/l (määritetty polymeraasiketjureaktiolla), DNA-polymeraasin ja pre-S-antigeenien (luonnehtivat albumiiniherkkyysreseptorien toiminnallista aktiivisuutta) havaitseminen verestä;
• HBeAg:n ja HBV-DNA:n havaitseminen maksasoluissa.

7–12 %:lla kroonista virushepatiitti B:tä sairastavista potilaista replikaatiovaihe voi siirtyä spontaanisti ei-replikaatiovaiheeseen (tässä tapauksessa HBeAg häviää verestä ja HBeAb ilmestyy). Replikaatiovaihe määrää maksavaurion vakavuuden ja potilaan tarttuvuuden.

On todettu, että hepatiitti B -viruksen replikaatio tapahtuu paitsi maksassa, myös hematopoieettisissa kantasoluissa (luuytimessä); endoteelissa; monosyyteissä, imusolmukkeiden ja pernan makrofageissa, munuaisten verisuonten endoteelissa; mahalaukun ja suoliston strooman rauhasepiteelissä ja fibroblasteissa; kivesten stroomafibroblasteissa; perifeerisen hermoganglion neurosyyteissä ja stroomafibroblasteissa; dermiksen fibroblasteissa. Vuosina 1995–1996 hepatiitti B -viruksen replikaatiota havaittiin sydämen, keuhkojen, aivojen, sukupuolirauhasten, lisämunuaisten, kilpirauhasen ja haiman kudoksissa.

Hepatiitti B -viruksen ekstrahepaattinen replikaatio voi olla syynä taudin erilaisten ekstrahepaattisten (systeemisten) ilmentymien kehittymiseen - krooniseen yleistyneeseen infektioon.

Integraatiovaiheen aikana HBsAg-geeniä kantava hepatiitti B -virusfragmentti integroituu (upotetaan) maksasolun genomiin (DNA:han), minkä jälkeen muodostuu pääasiassa HBsAg:tä. Tässä tapauksessa viruksen replikaatio lakkaa, mutta maksasolun geneettinen laite jatkaa HBsAg:n syntetisointia suurina määrinä.

Viruksen DNA voi integroitua paitsi maksasoluihin, myös haiman, sylkirauhasten, leukosyyttien, siittiöiden ja munuaissolujen soluihin.

Integraatiovaiheeseen liittyy kliinisen ja morfologisen remission vakiintuminen. Tässä vaiheessa muodostuu useimmissa tapauksissa virusta kohtaan immunologinen toleranssi, joka johtaa prosessiaktiivisuuden tukahduttamiseen ja HBsAg:n kantajuuteen. Integraatio tekee viruksesta immuunikontrollin saavuttamattoman.

Integraatiovaiheen serologiset markkerit:

• vain HBsAg:n esiintyminen veressä tai yhdessä HBcAblgG:n kanssa;
• viruksen DNA-polymeraasin ja DNA-viruksen puuttuminen verestä;
• HBeAg:n serokonversio HBeAb:ksi (eli HBeAg:n häviäminen verestä ja HBeAb:n ilmestyminen).

Viime vuosina on todettu, että hepatiitti B:ssä virusgenomin integroituminen maksasolujen genomiin ei ole pakollista, vaan valinnaista. Valtaosalla akuuttia hepatiitti B:tä sairastavista potilaista sitä ei kehity. Harvinaisissa tapauksissa krooninen HBV-infektio voi tapahtua ilman integroitumista infektoituneiden maksasolujen genomiin. Tällaisilla potilailla havaitaan jatkuvaa aktiivista HBV-replikaatiota.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]