Hermoston välittäjäaineet (neurotransmitterit).

Neurotransmitteri (neurotransmitteri, välittäjäaine) on aine, joka syntetisoidaan neuronissa, joka sisältyy presynaptisiin päätteisiin, vapautuu synaptiseen rakoon vasteena hermoimpulssiin ja vaikuttaa postsynaptisen solun erityisiin alueisiin aiheuttaen muutoksia solun kalvopotentiaalissa ja aineenvaihdunnassa.

Viime vuosisadan puoliväliin asti vain amiineja ja aminohappoja pidettiin välittäjinä, mutta puriininukleotidien, lipidijohdannaisten ja neuropeptidien neurovälittäjäominaisuuksien löytäminen laajensi välittäjäaineiden joukkoa merkittävästi. Viime vuosisadan lopulla osoitettiin, että myös joillakin ROS:eilla on välittäjäaineiden kaltaisia ominaisuuksia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Välittäjien kemiallinen rakenne

Kemiallisen rakenteensa puolesta välittäjäaineet ovat heterogeeninen ryhmä. Näihin kuuluvat koliiniesteri (asetyylikoliini); ryhmä monoamiineja, mukaan lukien katekoliamiinit (dopamiini, noradrenaliini ja adrenaliini); indolit (serotoniini) ja imidatsolit (histamiini); happamat (glutamaatti ja aspartaatti) ja emäksiset (GABA ja glysiini) aminohapot; puriinit (adenosiini, ATP) ja peptidit (enkefaliinit, endorfiinit, substanssi P). Tähän ryhmään kuuluu myös aineita, joita ei voida luokitella todellisiksi välittäjäaineiksi - steroidit, eikosanoidit ja useat ROS:t, pääasiassa typpioksidi.

Yhdistettä pidetään välittäjäaineena useiden kriteerien perusteella. Tärkeimmät on esitetty alla.

1. Aineen on keräänyttävä presynaptisiin päätteisiin ja vapaututtava vastauksena tulevaan impulssiin. Presynaptisen alueen on sisällettävä järjestelmä tämän aineen syntetisoimiseksi, ja postsynaptisen vyöhykkeen on havaittava spesifinen reseptori tälle yhdisteelle.
2. Kun presynaptista aluetta stimuloidaan, tämän yhdisteen pitäisi vapautua (eksosytoosin kautta) intersynaptiseen rakoon Ca-riippuvaisesti, verrannollisena ärsykkeen voimakkuuteen.
3. Endogeenisen välittäjäaineen ja oletetun välittäjän vaikutusten pakollinen identtisyys kohdesoluun sovellettaessa ja oletetun välittäjän vaikutusten farmakologisen estämisen mahdollisuus.
4. Järjestelmän olemassaolo oletetun välittäjän takaisinotolle presynaptisiin päätteisiin ja/tai viereisiin astrogliaalisoluihin. Joissakin tapauksissa takaisinotto ei tapahdu itse välittäjäaineessa, vaan sen pilkkoutumisen tuotteessa (esimerkiksi koliini asetyylikoliinin pilkkomisen jälkeen asetyylikoliesteraasientsyymin avulla).

Lääkkeiden vaikutus synaptisen siirron välittäjäaineiden toiminnan eri vaiheisiin

Vaiheet	Muokkaava vaikutus	Iskun seuraus
Välittäjän synteesi	Esiasteiden lisäravinteet Takaisinoton esto Synteesientsyymien esto	↑ ↓ ↓
Kertymä	Vesikkelien sisäänoton esto Vesikkelien sitoutumisen esto	↑↓ ↑↓
Erittyminen (eksosytoosi)	Inhibitoristen autoreseptorien stimulaatio Autoreseptorien salpaus Eksosytoosimekanismien häiriintyminen	↓ ↑ ↓
Toiminta	Agonistien vaikutukset reseptoreihin	↑
Reseptoreilla	Postsynaptisten reseptorien salpaus	↓
Välittäjän tuhoaminen	Neuronien ja/tai gliasolujen takaisinoton esto Neuronien tuhoutumisen esto	↑ ↑
	Tuhoutumisen esto synaptisessa raossa	↑

Erilaisten menetelmien, mukaan lukien nykyaikaisimpien (immunohistokemiallinen, rekombinantti-DNA jne.), käyttö välittäjätoiminnan testaamiseen on monimutkaista useimpien yksittäisten synapsien rajallisen saatavuuden sekä kohdennetun farmakologisen vaikutuksen keinojen rajallisen valikoiman vuoksi.

"Vedittäjien" käsitteen määritteleminen kohtaa useita vaikeuksia, koska viime vuosikymmeninä luettelo aineista, jotka suorittavat saman signalointifunktion hermostossa kuin klassiset välittäjät, mutta eroavat niistä kemiallisen luonteen, synteesireittien ja reseptorien suhteen, on laajentunut merkittävästi. Ensinnäkin tämä koskee suurta joukkoa neuropeptidejä, samoin kuin ROS:ia ja ensisijaisesti typpioksidia (nitroksidi, NO), jonka välittäjäominaisuudet on kuvattu varsin hyvin. Toisin kuin "klassiset" välittäjät, neuropeptidit ovat yleensä kooltaan suurempia, syntetisoituvat hitaasti, kertyvät pieninä pitoisuuksina ja sitoutuvat reseptoreihin, joilla on alhainen spesifinen affiniteetti, lisäksi niillä ei ole mekanismeja presynaptisen terminaalin takaisinotolle. Myös neuropeptidien ja välittäjien vaikutuksen kesto vaihtelee merkittävästi. Mitä tulee nitroksidiin, vaikka se osallistuu solujen välisiin vuorovaikutuksiin, se voidaan useiden kriteerien mukaan luokitella ei välittäjäksi, vaan toissijaiseksi lähettilääksi.

Aluksi uskottiin, että hermopääte voi sisältää vain yhden välittäjäaineen. Nykyään on osoitettu, että päätteessä voi olla useita välittäjäaineita, jotka vapautuvat yhdessä impulssin vaikutuksesta ja vaikuttavat yhteen kohdesoluun - mukana olevia (rinnakkaiselossa olevia) välittäjäaineita (komediaattoreita, kotransmittereita). Tässä tapauksessa eri välittäjäaineiden kertyminen tapahtuu samalle presynaptiselle alueelle, mutta eri vesikkeleihin. Esimerkkejä komediaatoreista ovat klassiset välittäjäaineet ja neuropeptidit, jotka eroavat toisistaan synteesipaikan suhteen ja sijaitsevat yleensä yhdessä päässä. Komediaatorien vapautuminen tapahtuu vastauksena tietyn taajuuden eksitatorisiin potentiaaleihin.

Nykyaikaisessa neurokemiassa välittäjäaineiden lisäksi erotetaan aineita, jotka moduloivat niiden vaikutuksia - neuromodulaattoreita. Niiden vaikutus on luonteeltaan toonista ja kestää pidempään kuin välittäjäaineiden vaikutus. Näillä aineilla voi olla paitsi neuronaalinen (synaptinen), myös gliaalinen alkuperä, eivätkä ne välttämättä välity hermoimpulssien kautta. Toisin kuin välittäjäaine, modulaattori vaikuttaa paitsi postsynaptiseen kalvoon myös muihin hermosolun osiin, myös solunsisäisesti.

On erotettava pre- ja postsynaptisen modulaation välillä. Käsite "neuromodulaattori" on laajempi kuin käsite "neuromediatori". Joissakin tapauksissa mediaattori voi olla myös modulaattori. Esimerkiksi sympaattisesta hermopäätteestä vapautunut noradrenaliini toimii neuromediaattorina α1-reseptoreihin, mutta neuromodulaattorina α2-adrenoreseptoreihin; jälkimmäisessä tapauksessa se välittää noradrenaliinin myöhemmän erityksen estoa.

Välittäjäaineita edustavat aineet eroavat toisistaan paitsi kemiallisen rakenteensa myös hermosolun osastojen suhteen, joissa ne syntetisoidaan. Klassisia pienimolekyylipainoisia välittäjäaineita syntetisoidaan aksonipäätteessä ja ne sisältyvät pieniin synaptisiin vesikkeleihin (halkaisijaltaan 50 nm) varastointia ja vapautumista varten. Myös typpioksidia (NO) syntetisoidaan päätteessä, mutta koska sitä ei voida pakata vesikkeleihin, se diffundoituu välittömästi hermopäätteestä ja vaikuttaa kohteisiin. Peptidivälittäjäaineet syntetisoidaan hermosolun keskiosassa (perikaryonissa), pakataan suuriin, tiheän keskuksen omaaviin vesikkeleihin (halkaisijaltaan 100–200 nm) ja kuljetetaan aksonivirran avulla hermopäätteisiin.

Asetyylikoliini ja katekoliamiinit syntetisoidaan veressä kiertävistä esiasteista, kun taas aminohappovälittäjät ja peptidit muodostuvat lopulta glukoosista. Kuten tiedetään, neuronit (kuten muutkin korkeampien eläinten ja ihmisten kehon solut) eivät pysty syntetisoimaan tryptofaania. Siksi ensimmäinen askel serotoniinisynteesin alkamiseen on tryptofaanin helpottunut kuljetus verestä aivoihin. Tämä aminohappo, kuten muutkin neutraalit aminohapot (fenyylialaniini, leusiini ja metioniini), kuljetetaan verestä aivoihin erityisten monokarboksyylihappokantajien perheeseen kuuluvien kantajien avulla. Siten yksi tärkeimmistä serotoniinin määräävistä tekijöistä serotonergisissä neuroneissa on tryptofaanin suhteellinen määrä ruoassa verrattuna muihin neutraaleihin aminohappoihin. Esimerkiksi vapaaehtoisilla, joille annettiin yhden päivän ajan vähäproteiinista ruokavaliota ja sitten aminohapposeosta, joka ei sisältänyt tryptofaania, havaittiin aggressiivista käyttäytymistä ja muuttunut uni-valveillaolosykli, joka liittyi serotoniinitasojen laskuun aivoissa.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]