Interferonit ja multippeliskleroosi

Interferonien alustavat tutkimukset multippeliskleroosin hoidossa alkoivat 1980-luvun alussa. Isaacs ja Lindemann kuvasivat interferonit ensimmäisen kerran vuonna 1957 liukoisena aineena, joka suojaa soluja virusinfektiolta. Myöhemmin interferonien havaittiin olevan antiproliferatiivisia ja immunomodulatorisia vaikutuksia, ja ne voivat toimia tehokkaana kasvainten vastaisena aineena. On olemassa tyypin I interferoneja, joihin kuuluvat INFa (15 alatyyppiä) ja INFb* (1 alatyyppi), sekä tyypin II interferoneja, joihin kuuluu INFu. Lisäksi on olemassa kaksi muuta interferonityyppiä - INF-theta ja INF-omega. Tyypin I interferoneilla on samanlaiset rakenteelliset ja toiminnalliset ominaisuudet ja yhteinen reseptori. Tyypin II interferonit eroavat rakenteeltaan ja vuorovaikuttavat eri reseptorin kanssa. Niiden biologiset vaikutusmekanismit ovat kuitenkin samankaltaisia. Interferonit sitoutuvat solun pinnalla oleviin reseptoreihin ja aktivoivat transkriptionaalisten aineiden perheen, jota kutsutaan STAT-proteiineiksi (Signa1 Transducers and Activators of Transcription), jotka muodostavat kompleksin DNA:han sitoutuneen proteiinin kanssa, minkä kautta ne siirtyvät tumaan ja moduloivat interferonin stimuloimien geenien (ISG) transkriptiota. Tyypin I ja II interferonit aktivoivat STAT-proteiinien tyrosiiniriippuvaiseen fosforylaatioon osallistuvia proteiineja eri tavalla, mikä voi määrittää niiden vaikutuksen spesifisyyden.

Tyypin I interferonit. INFa ja INFb* ovat glykoproteiineja, jotka koostuvat 166 aminohaposta, joiden aminohappojärjestyksestä 34 % on sama. Niiden geenit sijaitsevat kromosomissa 9. INFa:ta tuottavat pääasiassa leukosyytit ja INFb*:ta fibroblastit. Jotkut solut tuottavat kuitenkin molempia interferonityyppejä. Interferonituotannon indusoi kaksijuosteinen virus-DNA, INFa ja INFu. Antiviraalinen vaikutus saadaan aikaan tiettyjen entsyymien selektiivisellä induktiolla, joka suoritetaan 2'5'-oligoadenylaatin kautta, joka on interferoniaktiivisuuden markkeri. Tyypin I interferoneilla on myös antiproliferatiivinen vaikutus ja ne edistävät solujen erilaistumista.

Ensimmäinen merkittävä askel multippeliskleroosin pitkäaikaishoidossa otettiin vuonna 1993, kun INFbeta1b:stä tuli ensimmäinen ei-sytotoksinen lääke, jolla oli merkittävä vaikutus taudin kulkuun ja joka hyväksyttiin käytettäväksi multippeliskleroosissa. Lääkkeen teho osoitettiin monikeskustutkimuksessa faasi III, joka osoitti, että hoito vähensi merkittävästi pahenemisvaiheiden esiintymistiheyttä, ensimmäistä pahenemisvaihetta edeltävän ajan kestoa sekä pahenemisvaiheiden vaikeusastetta ja aivovaurion laajuutta magneettikuvauksen mukaan. Lisäksi interferonilla hoidetuilla potilailla havaittiin taipumus toimintakyvyn heikkenemisen asteen laskuun verrattuna kontrolliryhmään. Magneettikuvaus toimi tärkeänä tehon apumarkkerina ja osoitti, että INFbeta-hoitoon liittyi T2-painotetuissa kuvissa havaittujen leesioiden kokonaismäärän vakautuminen, kun taas kontrolliryhmässä leesioiden lukumäärä ja tilavuus kasvoivat.

Toinen INF-β-lääke (INF-β 1a) hyväksyttiin käytettäväksi multippeliskleroosipotilailla vuonna 1996 faasi III -tutkimuksen tulosten perusteella, jotka osoittivat lääkkeen vähentäneen toimintakyvyn heikkenemistä hieman kahden vuoden aikana. Havaittiin myös taudin aktiivisuuden väheneminen, mitattuna gadoliniumia tehostavien leesioiden lukumäärällä magneettikuvauksessa.

Interferoni beeta-1b. INFbeta1b on Escherichia colin tuottama ei-glykosyloitu proteiini, joka sisältää rekombinantti-INFb-geenin. INFbeta1i-molekyylissä sarjan 17. kohta on korvattu kysteiinillä, mikä varmistaa sen stabiilisuuden. Multippeliskleroosipotilaille lääke annetaan ihon alle 8 miljoonan kansainvälisen yksikön (IU) eli 0,25 mg:n annoksella joka toinen päivä. Lääkkeen pitoisuus seerumissa 0,25 mg:n annoksen jälkeen saavuttaa huippunsa 8–24 tunnissa ja laskee sitten alkuperäiselle tasolle 48 tunnissa. INFbeta1b:n biologista aktiivisuutta arvioidaan mittaamalla beeta2-mikroglobuliinin, neopteriinin, seerumitaso sekä 2',5'-oligoadenylaattisyntetaasin aktiivisuus perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Terveillä yksilöillä kerta-annos lääkettä aiheuttaa näiden biologisten merkkiaineiden tason nousun, ja huippu saavutetaan 48–72 tunnissa. Taso pysyy vakaasti koholla viikon hoidon jälkeen, kun lääkettä annetaan joka toinen päivä. Yhden injektion jälkeen beeta2-mikroglobuliinin huippupitoisuus on 2 mg/ml, ja viikon hoidon jälkeen se pysyy vakaasti koholla.

IFN-beeta 1b:n kliininen teho multippeliskleroosin hoidossa osoitettiin kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 372 aaltoilevaa-remittoivaa multippeliskleroosia sairastavaa potilasta. Ryhmän potilaiden keski-ikä oli 36 vuotta ja taudin keskimääräinen kesto 4 vuotta. Potilailla oli keskimäärin 3,5 pahenemisvaihetta tutkimukseen sisällyttämistä edeltäneiden kahden vuoden aikana. Muodostettiin kolme ryhmää - yhdessä potilaille annettiin lääkettä 8 MME:n annoksella, toisessa 1,6 MME:n annoksella ja kolmannessa käytettiin lumelääkettä. Kahden vuoden hoidon jälkeen pahenemisvaiheiden keskimääräinen määrä vuodessa oli merkittävästi suurempi ryhmässä, jossa potilaille annettiin suurempi interferoniannos, verrattuna kontrolliryhmään. Potilailla, jotka saivat pienemmän lääkeannoksen, havaittiin välivaiheen tuloksia (pahenemisvaiheiden keskimääräinen määrä vuodessa oli 1,27 kontrolliryhmässä, 1,17 1,6 MME:n annoksella ja 0,84 8 MME:n annoksella). Potilailla, jotka saivat 8 MME:tä, havaittiin kohtalaisten ja vakavien pahenemisvaiheiden esiintymistiheyden kaksinkertainen lasku. Suuremmalla osalla suuremman annoksen saaneista potilaista ei ollut pahenemisvaiheita kahden vuoden aikana – 36:lla (8 MME) ja 18:lla (lumelääke). Myös magneettikuvaustiedot vahvistivat lääkkeen tehon. Magneettikuvaus tehtiin vuosittain kaikille potilaille ja 6 viikon välein vuoden ajan 52 potilaan alaryhmässä. Molemmissa tapauksissa havaittiin tilastollisesti merkitsevä taudin aktiivisuuden väheneminen ryhmässä, joka sai suuremman interferoniannoksen, mikä ilmeni uusien pesäkkeiden määrän ja pesäkkeiden kokonaistilavuuden vähenemisenä. Näistä löydöksistä huolimatta EDSS-pisteytyksellä mitattu toimintakyvyn heikkenemisen vaikeusaste ei muuttunut merkittävästi interferoni- eikä kontrolliryhmässä kolmen vuoden aikana. Suuren interferoniannoksen ryhmässä havaittiin kuitenkin suuntaus toimintakyvyn heikkenemisen vähenemiseen. Näin ollen tutkimuksen teho oli aliarvoinen havaitakseen vaatimatonta vaikutusta toimintakyvyn heikkenemiseen.

Yhteensä 16 tutkittavaa keskeytti tutkimuksesta haittavaikutusten vuoksi, mukaan lukien 10 tutkittavaa suuren interferoniannoksen ryhmässä ja 5 pienen interferoniannoksen ryhmässä. Tutkimuksesta keskeyttämisen syitä olivat muutokset maksan toimintakokeissa, kipu pistoskohdassa, väsymys, epänormaalit sydämen rytmit, allergiset reaktiot, pahoinvointi, päänsärky, flunssan kaltaiset oireet, huonovointisuus ja sekavuus. INFbeta1b:llä hoidetuilla potilailla oli myös yksi itsemurha ja neljä itsemurhayritystä. Kaiken kaikkiaan haittavaikutukset olivat yleisempiä suuren annoksen ryhmässä: injektiokohdan reaktioita havaittiin 69 %:lla tapauksista, kuumetta 58 %:lla tapauksista ja lihaskipua 41 %:lla tapauksista. Nämä haittavaikutukset yleensä hävisivät kolmen kuukauden hoidon jälkeen ja saavuttivat kontrolliryhmässä havaitun esiintymistiheyden vuoden kuluttua.

Tämän tutkimuksen tulosten perusteella INFbeta1b hyväksyttiin käytettäväksi aaltoilevaa-remittoivaa multippeliskleroosia sairastaville potilaille, jotka säilyttivät kyvyn liikkua itsenäisesti. Alkuperäisen potilasryhmän viiden vuoden seuranta osoitti, että vaikka pahenemisvaiheiden esiintymistiheyden väheneminen säilyi, se menetti tilastollisesti merkitsevyyttä kolmantena vuonna. Havaittiin, että kaikissa ryhmissä tutkimuksesta keskeyttäneillä potilailla oli MRI-tietojen mukaan suurempi pahenemisvaiheiden esiintymistiheys ja selvempi taudin eteneminen kuin tutkimuksen loppuun suorittaneilla potilailla. Useissa tutkimuksissa on arvioitu lääkkeen tehoa sekundaarisesti etenevässä multippeliskleroosissa. Yhdessä niistä havaittiin etenemisnopeuden hidastuminen sekä kliinisten että MRI-tietojen perusteella, kun taas toisessa INFbeta1b vähensi pahenemisvaiheiden esiintymistiheyttä ja paransi MRI-parametreja, mutta sillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta toimintahäiriöiden kertymisnopeuteen.

INFbeta1b:n sivuvaikutukset

• Neutropenia 18 %
• Kuukautiskierron häiriöt 17 %
• Leukopenia 16 %
• Huonovointisuus 15%
• Sydämentykytys 8%
• Hengenahdistus 8%
• Injektiokohdan nekroosi 2 %
• Pistoskohdan reaktiot 85 %
• Flunssan kaltaisten oireiden kompleksi 76 %
• Kuume 59%
• Astenia 49%
• Vilunväristykset 46%
• Lihaskipu 44%
• Hikoilu 23%

Useissa tutkimuksissa on pyritty selvittämään INFb:n vaikutusmekanismia multippeliskleroosissa. On havaittu, että se estää aktivoituneiden T-lymfosyyttien gelatinaasin eritystä in vitro, estäen sen kulkeutumisen keinotekoisen tyvikalvon läpi. Muissa tutkimuksissa on havaittu, että INFb:n vaikutuksesta adheesiomolekyylien pitoisuus laskee, IL-10:n eritys lisääntyy, T-solujen aktivaatio estyy, TNF:n taso laskee ja IL-6:n tuotanto stimuloituu.

Interferoni-beeta1a. INFb 1a on glykosyloitu rekombinantti interferoni, jolla on täydellinen aminohapposekvenssi ja jota tuottavat kiinanhamsterin munasarjasolut. Lääke annetaan lihaksensisäisesti annoksella 6 MME1 kerran viikossa. Tämän annoksen kerta-injektio terveille yksilöille lisää seerumin beeta2-mikroglobuliinin pitoisuutta, joka saavuttaa huippunsa 48 tunnissa ja pysyy koholla, vaikkakin alemmalla tasolla, 4 päivän ajan. Tämä annos valittiin tutkimukseen, koska se indusoi biologisia markkereita. Sivuvaikutukset voitiin korjata parasetamolilla, mikä mahdollisti kokeen sokkoutetun luonteen säilyttämisen.

Kliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin INFb1a:n tehoa ja sen kykyä hidastaa neurologisten puutteiden etenemistä, käytettiin ensisijaisina tulosmuuttujamittareina aikaa yhden pisteen laskuun EDSS-pisteytyksessä ja uusiutumisastetta. Tutkimuksessa havaittiin, että toisen hoitovuoden loppuun mennessä 34,9 % lumelääkeryhmän potilaista ja 21,4 % tutkimuslääkeryhmän potilaista oli saavuttanut määritellyn päätepisteen (p = 0,02). Uusiutumisaste laski merkittävästi 30 % potilailla, jotka olivat suorittaneet kaksivuotisen tutkimuksen loppuun, mutta vain 18 % kaikilla potilailla. Gadoliniumia tehostavien leesioiden lukumäärän ja tilavuuden mittaus, mutta ei leesioiden kokonaistilavuuden mittaus T2-painotetuissa kuvissa, osoitti näiden parametrien merkittävän vähenemisen INFb1a:lla hoidetuilla potilailla. Sivuvaikutukset olivat samanlaisia kuin INFbeta1b:llä havaitut, ja niitä olivat päänsärky, flunssan kaltaiset oireet, lihaskipu, kuume, astenia ja vilunväristykset.

Näiden tulosten perusteella INFb 1a hyväksyttiin käytettäväksi aaltoilevaa-remittoivaa multippeliskleroosia sairastaville potilaille. Myöhemmissä tutkimuksissa havaittiin myös lääkkeen jonkin verran hyödyllistä vaikutusta sekundaarisesti etenevässä multippeliskleroosissa, mutta vaikutus oli vähemmän selvä kuin aaltoilevassa-remittoivassa multippeliskleroosissa. Äskettäin osoitettiin, että INFb 1a hidastaa kliinisesti merkittävän multippeliskleroosin etenemistä potilailla, joilla oli ollut yksittäinen myeliinin katoamista aiheuttava sairausjakso, joka ilmeni näköhermon tulehduksena, myeliitinä tai aivorungon ja pikkuaivojen oireina.

Muut interferonit. Vaikka INFa:ta on testattu sekä aaltoilevassa että sekundaarisesti etenevässä MS-taudissa, sitä ei ole hyväksytty käytettäväksi MS-taudissa Yhdysvalloissa. Pieni tutkimus osoitti merkittävää vähenemistä uusiutumisasteissa ja taudin etenemisessä magneettikuvauksella mitattuna.

INFt eroaa tyypin I interferoneista siinä, että virukset tai kaksijuosteiset DNA:t eivät indusoi sen eritystä yhtä voimakkaasti. Se on vähemmän myrkyllinen ja sen synteesi on pitkittyneempää. Se tunnistettiin ensimmäisen kerran märehtijöiden, kuten lampaiden ja lehmien, hormonaaliseksi tiineyden markkeriksi. INFt:llä on immunomoduloivaa vaikutusta, kuten tyypin I interferoneilla, ja se estää superantigeeniaktivaation aiheuttaman EAE:n kehittymisen.

Potilaiden hoito interferoneilla. INFb:n käyttöaiheet multippeliskleroosissa on muotoiltu kliinisten tutkimusten suunnittelun perusteella. Siksi INFb 1b:tä suositellaan käytettäväksi aaltoilevaa multippeliskleroosia sairastaville potilaille, jotka ovat säilyttäneet kyvyn liikkua itsenäisesti, kliinisten pahenemisvaiheiden esiintymistiheyden vähentämiseksi. INFb 1a:ta suositellaan aaltoilevaa multippeliskleroosia sairastavien potilaiden hoitoon toiminnallisen vian kehittymisen hidastamiseksi ja kliinisten pahenemisvaiheiden esiintymistiheyden vähentämiseksi. Mitään lääkkeistä ei ole virallisesti hyväksytty käytettäväksi sekundaarisesti etenevässä tai primaarisesti etenevässä multippeliskleroosissa. Lisäksi, vaikka nämä lääkkeet eroavat toisistaan sivuvaikutusten esiintymistiheyden ja vakavuuden, annoksen ja antoreitin suhteen, ei ole yksimielisyyttä siitä, milloin kumpaakaan lääkettä tulisi suosia.

Vuonna 1994 kutsuttiin koolle erityinen asiantuntijaryhmä päättämään, oliko INFb 1b:tä tarkoituksenmukaista määrätä potilaille, joilla on vakavampi sairaus tai eri sairausmuodot kuin tutkimukseen osallistuneilla. Ryhmä totesi, että INFb 1b:stä voi olla hyötyä aaltoilevassa-remittoivassa multippeliskleroosissa, kun potilas on yli 50-vuotias tai on menettänyt kyvyn liikkua itsenäisesti, jos hänellä on usein pahenemisvaiheita. Ryhmä totesi myös, että interferonihoito voi olla tehokasta myös potilailla, joilla on etenevä-relapsoiva sairaus. On huomattava, että samoja kriteerejä kuin tutkimuksessa voidaan käyttää kriteereinä INFb 1b -hoidon lopettamiselle.

Haittavaikutukset. Interferonien sivuvaikutukset ovat annoksesta riippuvaisia ja yleensä vähenevät hoidon jatkuessa. Näitä ovat pistoskohdan reaktiot, flunssan kaltaiset oireet, mielialahäiriöt, verisolujen määrän lasku ja maksaentsyymien nousu. Asteittaiset annoksen nostot, potilaan tai hoitajan koulutus oikeassa pistostekniikassa ja potilaiden tiheämpi seuranta hoidon alussa edistävät interferonihoidon onnistumista. Pistoskohdan reaktiot ovat usein erityisen häiritseviä potilaille. Ne vaihtelevat lievästä eryteemasta ihonekroosiin. Pistoskohdan biopsiassa on havaittu leukosyytti-infiltraatteja ja verisuonitromboosia. Liuoksen lämmittäminen ja hitaampi injektionopeus vähentävät siihen liittyvää epämukavuutta. Flunssan kaltaisia oireita voidaan lievittää käyttämällä parasetamolia, tulehduskipulääkkeitä tai pentoksifylliiniä ja antamalla lääke ajankohtana, jolloin potilas on vähemmän aktiivinen (esim. ennen nukkumaanmenoa). Lievää masennusta voidaan korjata lääkeaineilla. Lääkärin tulee kuitenkin olla valppaana pitkittyneen tai vaikean masennuksen tai emotionaalisen labiilin varalta. Lyhytaikaiset lääketauot auttavat määrittämään interferonin osuuden mielialahäiriöiden kehittymisessä. Jos jokin INFb-lääkkeistä on sietämätön, potilas voidaan siirtää toiseen lääkkeeseen.

Asiantuntijaryhmä ehdotti, että interferoni 1b voi olla hyödyllinen potilaille, joita avustetaan tai jotka ovat menettäneet liikkumiskyvyn, sekä potilaille, joilla on etenevä-relapsoiva sairaus ja jotka ovat yli 50-vuotiaita.

Haittavaikutusten todennäköisyyden vähentämiseksi on suositeltavaa antaa lääke puolella annoksella ensimmäisten 2–4 hoitoviikon aikana, määrätä kuumetta alentava/kipulääke (asetaminofeeni, aspiriini tai muu ei-steroidinen tulehduskipulääke) 4 tuntia ennen injektiota, injektion antohetkellä ja 4 tuntia injektion jälkeen sekä antaa lääke illalla. Potilaille on opetettava oikea pistostekniikka.

Lääkkeen väliaikainen lopettaminen on mahdollista, jos transaminaasien aktiivisuus nousee hieman, kunnes se palaa alkuperäiselle tasolle, minkä jälkeen hoitoa jatketaan neljänneksellä täydestä annoksesta, ja annosta suurennetaan myöhemmin sietokyvyn mukaan. Jos transaminaasien aktiivisuus nousee jatkuvasti ja voimakkaasti (10 kertaa normaalia enemmän), lääkkeen lopettaminen on tarpeen.

Potilailla, joita on hoidettu yhtäjaksoisesti vuoden ajan, jos pahenemisvaiheet tihenevät tai heidän tilansa muuten huononee, on aiheellista tehdä neutraloivien vasta-aineiden testi (testipakkauksen valmistaa Veleh-laboratorio). Kaksi positiivista tulosta kolmen kuukauden välein viittaa neutraloivien vasta-aineiden tuotantoon.

Lievää masennusta voidaan hoitaa masennuslääkkeillä ja psykoterapialla. Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät voivat olla hyödyllisiä, koska ne aiheuttavat vähemmän väsymystä.

Jos pistoskohdassa ilmenee lievä reaktio, hoitoa voidaan jatkaa. Pätevän terveydenhuollon ammattilaisen tulee säännöllisesti tarkistaa, että pistokset annetaan oikein. Pätevyyskohdassa esiintyvä ihonekroosi tai muut vakavat pistoskohdassa esiintyvät reaktiot (esim. faskiitti) vaativat lääkkeen tilapäisen tai täydellisen lopettamisen.

Neutraloivat vasta-aineet cIFN/f:lle. Neutraloivia vasta-aineita esiintyy sekä cIFNbeta1b:n että cIFNb1a:n kanssa. Kliinisissä tutkimuksissa neutraloivia vasta-aineita havaittiin 38 %:lla cIFNbeta1b:llä hoidetuista potilaista. Pahenemisvaiheiden esiintymistiheys vasta-aineita omaavilla potilailla on yhtä suuri tai suurempi kuin lumelääkeryhmässä. Neutraloivia vasta-aineita omaavien potilaiden prosenttiosuus on suunnilleen sama cIFNb 1b:llä hoidetuilla potilailla annoksilla 1,6 MME ja 8 MME. Haittatapahtumia esiintyi vasta-aineita omaavilla potilailla yhtä usein kuin potilailla, joilla ei havaittu vasta-aineita. cIFNb-hoitoa saavilla potilailla on suositeltavaa tehdä tutkimus neutraloivien vasta-aineiden varalta tapauksissa, joissa hoito jatkuu vuoden ajan ja pahenemisvaiheita esiintyy usein tai taudin etenemistä havaitaan. Jos alkuperäisen tutkimuksen tulos on positiivinen tai kyseenalainen, suositellaan uusintatutkimusta 3 kuukauden kuluttua.

INFb1a-hoidossa neutraloivia vasta-aineita havaittiin 14 %:lla potilaista ensimmäisen tutkimusvuoden loppuun mennessä ja 22 %:lla potilaista toisen tutkimusvuoden loppuun mennessä – ja vain 4 %:lla lumelääkeryhmän potilaista. Alustavien tietojen mukaan tapauksissa, joissa neutraloivia vasta-aineita havaitaan, INFb1a:n teho sekä kliinisesti että magneettikuvaustietojen perusteella heikkenee.

On havaittu, että pahenemisvaiheiden riski kasvaa INFb-hoidon alussa, mahdollisesti INFy-erityksen induktion vuoksi. Tämä oletus perustuu tietoihin, jotka osoittavat INFy:tä erittävien mononukleaaristen solujen määrän lisääntymistä ääreisveressä, mikä havaitaan kahden ensimmäisen kuukauden aikana INFb 1b -hoidon aloittamisesta. INFb 1a -hoidon kolmen ensimmäisen kuukauden aikana havaitaan myös pahenemisvaiheiden esiintymistiheyden lisääntymistä ja uusien fokusten ilmaantumista magneettikuvauksessa. INFbSh:n kliinisessä tutkimuksessa havaittiin pahenemisvaiheiden esiintymistiheyden vähenemistä jo kahden kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]