Keuhkosarkoidoosi - syyt ja patogeneesi

Keuhkosarkoidoosin syyt

Sarkoidoosin syyt ovat tuntemattomat. Pitkään vallitsi käsitys, että sarkoidoosi on tietty tuberkuloosin muoto ja siksi sen aiheuttaa Mycobacterium tuberculosis. Tällä hetkellä tämä näkökulma on kuitenkin epäsuosittu ja sitä kannattavat vain yksittäiset tutkijat. Kolme tärkeää seikkaa puhuvat sarkoidoosin tuberkuloottista luonnetta vastaan: negatiiviset tuberkuliinireaktiot useimmilla sarkoidoosipotilailla, tuberkuloosilääkkeiden tehottomuus ja glukokortikoidilääkkeiden korkea tehokkuus.

On kuitenkin mahdollista, että joissakin tapauksissa sarkoidoosin aiheuttavat epätavalliset, muuttuneet mykobakteerit, mistä on osoituksena sarkoidoosin ja tuberkuloottisen granulooman samankaltaisuus sekä hyvin pienten mykobakteerimuotojen havaitseminen monilla sarkoidoosipotilailla.

Tällä hetkellä tarkastellaan seuraavien mahdollisten sarkoidoosin etiologisten tekijöiden roolia: yersinioosi, virus- ja bakteeri-infektiot, sienet, loisten hyökkäykset, männyn siitepöly, beryllium, zirkonium ja tietyt lääkkeet (sulfonamidit, sytostaatit).

Yleisin oletus koskee taudin polyetiologista alkuperää. Synnynnäistä alttiutta sarkoidoosille ei ole suljettu pois (sarkoidoosin perinnöllisiä muotoja on kuvattu, samoin kuin HLA-A1-, B8- ja B13-antigeenien useampaa havaitsemista sarkoidoosipotilailla verrattuna väestöön yleensä).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Keuhkosarkoidoosin patogeneesi

Tällä hetkellä sarkoidoosia pidetään primaarisena immuunisairaudena, joka ilmenee tuntemattoman etiologisen tekijän seurauksena ja jolle on ominaista alveoliitin kehittyminen, granuloomien muodostuminen, jotka voivat fibroosiutua tai hävitä.

Sarkoidoosin patogeneesi on jossain määrin samanlainen kuin idiopaattisen fibroosin alveoliitin patogeneesi.

Vastauksena etiologisen tekijän vaikutukseen kehittyy taudin alkuvaihe - alveolaaristen makrofagien ja immunokompetenttien solujen kertyminen alveoleihin, keuhkojen interstitiaaliseen kudokseen. Alveolaarisilla makrofageilla on valtava rooli. Niiden toiminnallinen aktiivisuus lisääntyy jyrkästi. Alveolaariset makrofagit tuottavat ylitarjontaa useilla biologisesti aktiivisilla aineilla:

• interleukiini-1 (stimuloi T-lymfosyyttejä ja houkuttelee niitä tulehduskohtaan eli keuhkojen ja alveolien interstitiaaliseen kudokseen);
• plasminogeeniaktivaattori;
• fibronektiini (edistää fibroblastien määrän kasvua ja parantaa niiden biologista aktiivisuutta);
• välittäjät, jotka stimuloivat monosyyttien, lymfoblastien, fibroblastien ja B-lymfosyyttien aktiivisuutta (lisätietoja kohdassa ”Idiopaattinen fibroisoiva alveoliitti”).

Alveolaaristen makrofagien aktivaation seurauksena lymfosyytit, fibroblastit, monosyytit kerääntyvät ja T-lymfosyytit aktivoituvat merkittävästi. Aktivoituneet T-lymfosyytit erittävät interleukiini-2:ta, jonka vaikutuksesta T-efektorilymfosyytit aktivoituvat ja tuottavat useita lymfokiineja. Tämän ohella T-lymfosyytit, kuten alveolaariset makrofagit, tuottavat useita aineita, jotka stimuloivat fibroblastien lisääntymistä ja siten fibroosin kehittymistä.

Edellä mainittujen solusuhteiden kehittymisen seurauksena kehittyy taudin ensimmäinen morfologinen vaihe - lymfoidi-makrofagi-infiltraatio sairastuneeseen elimeen (keuhkokudoksessa - tämä on alveoliitin kehittyminen). Sitten aktivoituneiden T-lymfosyyttien ja makrofagien tuottamien välittäjäaineiden vaikutuksesta syntyy epiteelisolujen granuloomia. Niitä voi muodostua eri elimiin: imusolmukkeisiin, maksaan, pernaan, sylkirauhasiin, silmiin, sydämeen, ihoon, lihaksiin, luihin, suolistoon, keskus- ja ääreishermostoon, keuhkoihin. Granuloomien yleisin lokalisaatio on rintakehän imusolmukkeet ja keuhkot.

Granuloomalla on seuraava rakenne. Granulooman keskiosa koostuu epiteelisoluista ja jättimäisistä monitumaisista Pirogov-Langenghans-soluista, jotka voivat muodostua monosyyteistä ja makrofageista aktivoituneiden lymfosyyttien vaikutuksesta. Lymfosyytit, makrofagit, plasmasolut ja fibroblastit sijaitsevat granulooman reunoilla.

Sarkoidoosin granulomat ovat samanlaisia kuin tuberkuloottiset granulomat, mutta toisin kuin jälkimmäisissä, niille ei ole ominaista kaseoosinen nekroosi; joissakin sarkoidigranuloomissa voidaan kuitenkin havaita fibrinoidinekroosin merkkejä.

Granuloomat tuottavat useita biologisesti aktiivisia aineita. Vuonna 1975 Liebermann osoitti, että sarkoidoosissa esiintyvät granuloomat tuottavat angiotensiinikonvertaasientsyymiä. Sitä tuottavat keuhkoverisuonten endoteeli sekä alveolaariset makrofagit ja sarkoidigranulooman epiteloidisolut. On osoitettu, että korkea angiotensiinikonvertaasientsyymin pitoisuus korreloi patologisen prosessin korkean aktiivisuuden kanssa sarkoidoosissa. On mahdollista, että granuloomasolujen tuottamalla angiotensiinikonvertaasientsyymillä on tietty rooli fibroosin muodostumisessa. Korkea angiotensiinikonvertaasientsyymin pitoisuus johtaa lisääntyneeseen angiotensiini-II:n muodostumiseen, mikä stimuloi fibroosin muodostumisprosesseja. On osoitettu, että sarkoidigranuloomat tuottavat myös lysotsyymiä, joka korreloi patologisen prosessin aktiivisuuden ja angiotensiinikonvertaasientsyymin tuotannon kanssa.

Sarkoidoosissa on myös todettu kalsiumin aineenvaihdunnan häiriö, joka ilmenee hyperkalsemiana, kalsiuriana, kalsiumin kertymisenä ja kalkkeutumisena munuaisissa, imusolmukkeissa, alaraajojen kudoksissa ja muissa elimissä. Oletetaan, että lisääntynyt D-vitamiinin tuotanto, johon osallistuvat alveolaariset makrofagit ja granuloomasolut, on tärkeä hyperkalsemian kehittymisessä. Granuloomissa myös alkalisen fosfataasin aktiivisuus on lisääntynyt, mikä yleensä edeltää granulooman fibroosivaihetta.

Sarkoidoosigranuloomat sijaitsevat pääasiassa keuhkojen subpleuraalisissa, perivaskulaarisissa, peribronkiaalisissa osissa, interstitiaalisessa kudoksessa.

Granuloomat voivat resorboitua kokonaan tai fibroitua, mikä johtaa diffuusin interstitiaalisen keuhkofibroosin (keuhkosarkoidoosin vaihe III) kehittymiseen ja "kennomaisen keuhkon" muodostumiseen. Interstitiaalisen keuhkofibroosin kehittymistä havaitaan 5–10 %:lla potilaista, mutta Basset (1986) havaitsi fibroosin kehittymistä 20–28 %:ssa tapauksista.

Sarkoidoosissa kehittyvät granulomat on erotettava eksogeenisen allergisen alveoliitin granuloomista.

Granulomatoottisen vaiheen muuttumisen puuttuminen fibroosiksi voidaan selittää alveolaaristen makrofagien ja lymfosyyttien lisääntyneellä tuotannolla tekijöillä, jotka estävät fibroblastien kasvua ja fibroosin muodostumista.