Krooninen hepatiitti B: patogeneesi

Hepatiitti B -virus itsessään ei ole sytopatogeeninen maksasoluille. Taudin kehittyminen riippuu viruksen replikaatiovaiheessa tapahtuvista muutoksista, immuunivasteen luonteesta ja vakavuudesta, autoimmuunimekanismien vakavuudesta, maksan sidekudoksen aktivoitumisesta ja lipidiperoksidaation aktivaatioprosesseista.

1. Maksasolujen muutokset viruksen replikaatiovaiheen aikana

Kun hepatiitti B -virus on päässyt verenkiertoon, se tunkeutuu pre-Sl- ja S2-proteiinien avulla maksasoluun, jossa tapahtuu viruksen replikaatiovaihe eli maksasoluissa tuotetaan suuri määrä uusia viruspartikkeleita.

Viruksen replikaatiovaiheen aikana maksasolut muuttuvat, ja joissakin tapauksissa ilmaantuu ”mutanttimaksasoluja” eli maksasolujen pinnalle ilmestyy sekä viruksen että viruksen indusoimia neoantigeenejä.

Vastauksena tähän kehon immuunivaste kehittyy maksasolujen vaurioitumisen myötä, mikä määrittää kroonisen hepatiitin muodon.

2. Kehon immuunivasteen luonne ja vakavuus

Kroonisessa virusperäisessä hepatiitissa kehittyy immuunireaktioita, joiden ilmentymisaste riippuu suurelta osin immuunivasteen geneettisistä ominaisuuksista sekä HLA-järjestelmän ominaisuuksista; erityisesti HLA B8:n läsnäolo _altistaa voimakkaammalle immuunivasteelle.

Hepatologiassa on pitkään keskusteltu siitä, mikä on maksasolujen kalvolla ilmentyvä pääasiallinen virusantigeeni, joka toimii sytotoksisten efektori-T-lymfosyyttien kohteena. Mikä tahansa hepatiitti B -virusantigeeni voi olla ehdokas tähän rooliin. Pitkään HBsAg:tä pidettiin tällaisena antigeeninä.

Tällä hetkellä kroonisen virushepatiitin immuuniaggression pääasiallinen kohde tunnistetaan HBcAg:ksi, johon kohdistuu T-lymfosyyttien sytotoksisuus ja vasta-aineista riippuva solusytotoksisuus. Tämän ohella valtava rooli on toisella antigeenillä HBeAg, joka on itse asiassa HBcAg:n alikomponentti.

Pääasiallinen maksasoluihin liittyvä immunopatologinen reaktiotyyppi on viivästynyt yliherkkyys (DTH) HBeAg:lle, HBcAg:lle.

Yhden tai toisen kroonisen hepatiitin variantin kehittyminen riippuu DTH:n vakavuudesta sekä tähän reaktioon osallistuvien T-lymfosyyttien alaryhmien suhteesta.

Krooniselle jatkuvalle hepatiitille (CPH) on ominaista elimistön heikko immuunivaste hepatiitti B -viruksen antigeeneille. CPH:ssa T-auttajasolujen toiminta heikkenee jonkin verran, T-suppressorien toiminta säilyy, immunosyyttien herkistyminen virusantigeeneille ja maksan lipoproteiinille on vähäistä, T-tappajasolujen toiminta on heikentynyt ja luonnollisten tappajasolujen (NK) toiminta on normaalia. Tässä tapauksessa hepatiitti B -viruksen pysyvyydelle luodaan olosuhteet (viraalisten vasta-aineiden muodostuminen on riittämätöntä), ei ole selviä autoimmuuniprosesseja (vähäistä ja ohimenevää herkistymistä spesifisille maksan lipoproteiinille, T-suppressorien toiminta on säilynyt), eikä ole selvää sytolyysioireyhtymää (T-tappajasolujen ja NK-solujen toiminta ei ole lisääntynyt).

Kroonisessa aktiivisessa hepatiitti B:ssä (CAH) T-suppressoreiden toiminta heikkenee, T-lymfosyyttien herkistyminen virusantigeeneille ja maksaspesifiselle lipoproteiinille lisääntyy, niitä vastaan suunnattujen vasta-aineiden tuotanto lisääntyy ja T-tappajasolujen ja NK-solujen toiminta lisääntyy. Nämä olosuhteet luovat olosuhteet aktiivisen immuuni-inflammatorisen prosessin kehittymiselle maksassa, voimakkaalle sytolyysioireyhtymälle. Korkean aktiivisuuden omaavassa CAH:ssa immuunivaste on jännittynyt, RHT on hyvin voimakas ja kehittyy merkittävä maksakudoksen nekroosi.

Tässä tapauksessa havaitaan voimakas makrofagien solureaktio, jonka tarkoituksena on nekroottisten maksasolujen lisääntynyt resorptio. Viruksen täydellistä eliminaatiota ei kuitenkaan tapahdu.

Aktiivisen CAH:n yhteydessä kehittyy myös laajoja immuunikompleksireaktioita: vaskuliittia (venuliitti, kapillaariitti, arterioliitti, arteriitti). Näitä vaskuliitteja kehittyy eri elimissä ja kudoksissa hepatiitti B -viruksen ekstrahepaattisen replikaation ja immuunikompleksien verisuonten vaurioiden vuoksi. Näiden reaktioiden merkkejä ovat niveltulehdus, polymyosiitti, Sjögrenin oireyhtymä, sydänlihastulehdus ja fibrosoiva alveoliitti CAH:ssa.

Siten CAH-B:ssä patologinen immuunivaste aiheuttaa maksasolujen vaurioita (lausutaan sytolyysioireyhtymä), johtaa HBV-mutaatioon (eli mutanttiviruksen syntymiseen, jota ei voida eliminoida ja joka siksi tukee maksasolujen tuhoutumista) ja immuunikompleksipatologian kehittymiseen, mikä aiheuttaa CAH-B:n ekstrahepaattisia ilmenemismuotoja.

3. Autoimmuunimekanismien ilmentyminen

Autoimmuunireaktioilla on suurin patologinen merkitys kroonisessa autoimmuunihepatiitissa, mutta niillä on myös merkittävä rooli kroonisessa virushepatiitti B:ssä.

Autoimmuunimekanismien kehittymisen laukaiseva tekijä on T-suppressorin toiminnan puutos, joka voi olla synnynnäinen (yleisempi) tai hankittu vika. T-suppressorin aktiivisuuden puutos on erityisen yleinen HIABg:ssä.

CAH-B-potilailla tärkeintä on autoimmuunireaktioiden kehittyminen maksaspesifisille lipoproteiinille (LSP) ja maksakalvon antigeeneille. Meyer ja Buschenfeld eristivät maksaspesifisen lipoproteiinin ensimmäisen kerran vuonna 1971.

LSP on heterogeeninen materiaali maksasolujen kalvoista, joka sisältää 7-8 antigeenistä determinanttia, joista osa on maksaspesifisiä, toiset epäspesifisiä. Normaalisti LSP ei ole lymfosyyttien saatavilla, mutta se tulee saataville sytolyysin aikana. LSP:n vasta-aineet aiheuttavat autoimmuunireaktion, jossa kehittyy vasta-aineriippuvainen maksasolujen solulyysi.

Kroonisissa virusperäisissä maksasairauksissa LSP:lle herkistymisen esiintymistiheys on 48–97 %.

Muut vasta-aineet (antinukleaariset, sileän lihaksen, mitokondrioiden) ovat harvinaisempia CAH-B:ssä; niillä on merkittävä rooli autoimmuuniluonteisessa CAH:ssa.

Siten CAH-B:ssä virusantigeeneille herkistyneet T-lymfosyytit havaitsevat viruksen modifioimat maksasolut spesifisillä antigeenisilla LSP-determinanteilla vieraina. Maksasolujen immuuni-T-solujen sytolyysin ohella kehittyy autosensitisaatio LSP:lle, mikä ylläpitää tulehdusprosessia maksassa.

4. Sidekudoksen aktivoituminen maksassa

Kroonisessa maksatulehduksessa maksan sidekudos aktivoituu. Aktivaation syy on epäselvä, mutta oletetaan, että sen aiheuttaa maksasolujen eli maksan parenkyymin kuolema.

Aktivoituneella sidekudoksella on vahingollinen vaikutus ehjiin maksasoluihin, mikä edistää asteittaisen nekroosin kehittymistä ja aktiivisen hepatiitin itsestään etenemistä.

5. Lipidiperoksidaatioprosessien aktivointi

Lipidiperoksidaatio (LPO) aktivoituu merkittävästi kroonisessa hepatiitti B:ssä, erityisesti kroonisessa autoimmuunihepatiitissa.

LPO:n aktivoinnin seurauksena muodostuu vapaita radikaaleja ja peroksideja, jotka stimuloivat fibroosin muodostumisprosesseja maksassa ja edistävät maksasolujen sytolyysiä.

Kroonisen hepatiitti B:n ekstrahepaattisten ilmentymien patogeneesi on seuraava:

• hepatiitti B -viruksen replikaatio paitsi maksasoluissa, myös perifeerisissä mononukleaarisissa soluissa, haiman soluissa, endoteelissa, leukosyyteissä ja muissa kudoksissa;
• eri lokalisaatioiden mikrotromboosi, joka kehittyy immuunikompleksien verenkierron seurauksena;
• HBsAg-anti-HBs-immuunikompleksi on ensiarvoisen tärkeä, koska se on suurin. HBeAg-anti-HBe-immuunikompleksi ja muut ovat kooltaan pienempiä ja siksi niillä on vähemmän haitallinen vaikutus;
• HBV:n suora estävä vaikutus tiettyjen elinten ja järjestelmien toimintaan.

Kronisoinnin mekanismit

Eteneminen riippuu viruksen jatkuvasta replikaatiosta maksassa ja potilaan tilasta (erityisesti immuunijärjestelmästä). Viruksella ei ole suoraa sytopaattista vaikutusta, ja infektoituneiden maksasolujen hajoaminen määräytyy isännän immuunivasteen mukaan. Viruksen pysyvyys voi johtua spesifisestä T-soluvirheestä, joka estää HBV-antigeenien tunnistamisen.

Potilailla, joilla on krooninen hepatiitti, on riittämätön soluvälitteinen immuunivaste virukselle. Jos vaste on liian heikko, maksavaurioita on vähän tai ei ollenkaan, ja virus jatkaa lisääntymistään normaalista maksan toiminnasta huolimatta. Tällaiset potilaat ovat yleensä terveitä kantajia. Heillä on merkittäviä määriä HBsAg:tä maksassaan ilman maksasolunekroosia. Potilaille, joilla on voimakkaampi soluvälitteinen immuunivaste, kehittyy maksasolunekroosi, mutta vaste ei riitä eliminoimaan virusta, mikä johtaa krooniseen hepatiittiin.

Humoraalisen ja soluimmuniteetin heikkeneminen määrää siten hepatiitti B:n lopputuloksen. Kun viruksen replikaation taustalla on vika, kehittyy krooninen kantajatila kroonisen hepatiitin kanssa tai ilman sitä. Tämä on erityisen tärkeää leukemia-, munuaisten vajaatoiminta- tai elinsiirtopotilaille sekä immunosuppressiivista hoitoa saaville potilaille, AIDS-potilaille ja vastasyntyneille.

Viruksen infektoimien maksasolujen hajoamisen epäonnistumista selitetään useilla mekanismeilla. Se voi johtua lisääntyneestä suppressori-(säätely-)T-solujen toiminnasta, sytotoksisten (tappaja-)lymfosyyttien viasta tai estävien vasta-aineiden esiintymisestä solukalvolla. Vastasyntyneillä infektio voi johtua äidin kohdussa saadusta anti-HBc:stä, joka estää viruksen tuma-antigeenin ilmentymisen maksasolujen kalvolla.

Joillakin potilailla, joilla kehittyy krooninen hepatiitti B aikuisina, on heikentynyt kyky tuottaa interferoneja (IFN), mikä häiritsee HLA-luokan I antigeenien ilmentymistä maksasolukalvolla.

IFN-α:n puutosta ei kuitenkaan ole todistettu. Maksasolujen kalvolla oleva virusantigeeni voi olla HBc, HBe tai HBs.

Sytokiinien osallisuus on mahdollista. IFN-α:ta, interleukiini-1:tä (IL-1) ja tuumorinekroositekijä-α:ta (TNF-α) tuotetaan paikallisesti maksassa aktiivisen HBV-infektion aikana. Tämä voi kuitenkin olla yksinkertaisesti epäspesifinen heijastus tulehduksesta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]