Krooninen C-hepatiitti: hoito

Kroonisen C-hepatiitin hoito vaatii pitkäaikaista ja monimutkaista hoitoa. Valitettavasti hoitoa ei kuitenkaan voida pitää tyydyttävänä. Seerumin transaminaasien aktiivisuuden normalisoituminen hoidon aikana havaitaan 50 %:lla potilaista; samaan aikaan 50 %:lla heistä ilmenee myöhemmin pahenemisvaiheita, joten vakaa vaikutus voidaan saavuttaa vain 25 %:lla potilaista. Jos seurantaan käytetään seerumin HCV-RNA-tasoa, kroonisen C-hepatiitin hoidon tehokkuus on heikompi.

Tuloksia voidaan arvioida määrittämällä ALAT:n aktiivisuus dynamiikassa. Valitettavasti tämä indikaattori ei heijasta tarkasti kroonisen hepatiitti C:n hoidon vaikutusta. HCV-RNA:n määrittäminen dynamiikassa on erittäin tärkeää. Maksan biopsia ennen hoitoa mahdollistaa diagnoosin varmistamisen. Kroonisen hepatiitti C:n hoitoa ei tule aloittaa potilailla, joilla maksaan otetussa biopsiassa havaitaan vain vähän vaurioita ja HCV-RNA puuttuu PCR-tutkimuksessa. Maksakirroosipotilailla paranemisen todennäköisyys hoidolla on erittäin pieni.

Kroonisen C-hepatiitin hoitoon tarkoitettujen potilaiden valinta on hyvin monimutkaista ja vaatii monien tekijöiden huomioon ottamista. Suotuisia potilaaseen liittyviä tekijöitä ovat naissukupuoli, lihavuuden puuttuminen ja normaali seerumin GGT-aktiivisuus, infektion lyhyt kesto ja kirroosin histologisten oireiden puuttuminen. Suotuisia virukseen liittyviä tekijöitä ovat matala viremia, genotyyppi II tai III ja viruspopulaation homogeenisuus.

Genotyyppiin 1b liittyvät epätyydyttävät tulokset johtuvat N55A-geenin mutaatioista.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kroonisen C-hepatiitin lääkehoito

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Interferoni-a

Kroonisen hepatiitti C:n hyväksytty hoito-ohjelma interferoni-a:lla on 3 miljoonan IU:n injektiot kolme kertaa viikossa kuuden kuukauden ajan. On vielä epäselvää, voidaanko tuloksia parantaa muuttamalla hoito-ohjelmaa, esimerkiksi lisäämällä annosta tai hoidon kestoa. Kontrolloidussa tutkimuksessa kroonista non-A-, non-B-hepatiittia sairastavat potilaat saivat aluksi interferonihoitoa 3 miljoonalla IU:lla kolme kertaa viikossa kuuden kuukauden ajan. Heidät jaettiin kolmeen ryhmään: ensimmäisessä ryhmässä hoitoa jatkettiin vielä kuusi kuukautta, toisessa lääkettä käytettiin pienemmällä annoksella 12 kuukauden ajan ja kolmannessa ryhmässä määrättiin lumelääkettä. Seurantaa suoritettiin 19–42 kuukauden ajan. Merkittävällä osalla potilaista, jotka saivat 3 miljoonaa IU:ta kolme kertaa viikossa 12 kuukauden ajan, ALAT-aktiivisuus normalisoitui, seerumista tuli HCV-RNA-negatiivinen ja histologinen kuva parani.

Kroonisen C-hepatiitin antiviraalisen hoidon hyödylliseen vaikutukseen liittyvät tekijät

Potilaaseen liittyvät tekijät

• Alle 45-vuotiaat
• Naissukupuoli
• Ei lihavuutta viiteen vuoteen
• Infektio on jatkunut alle
• Ei HBV-koinfektiota
• Immunosuppression puuttuminen
• Alkoholismin puuttuminen
• Kohtalainen ALAT-aktiivisuuden nousu
• Normaali GGT-aktiivisuus
• Maksabiopsia: prosessin alhainen aktiivisuus
• Kirroosin puuttuminen

Virukseen liittyvät tekijät

• Alhainen seerumin HCV-RNA-taso
• Genotyyppi II tai III
• Viruspopulaation homogeenisuus
• Alhainen rauta maksassa

Kolme hoito-ohjelmaa kroonisen hepatiitti C:n hoitoon IFN-α:lla (aloitusannos 3 miljoonaa IU 3 kertaa viikossa 6 kuukauden ajan)

Hoitotaktiikat	ALAT-arvon normalisoituminen, %	Histologisen tutkimuksen paraneminen, %	HCV-RNA:n katoaminen, %
Lisähoito 6 kuukauden ajan aloitusannoksella	22.3	69	65
1 miljoona IU kolme kertaa viikossa 12 kuukauden ajan	9.9	47	27
Hoidon lopettaminen	9.1	38	31

Toisessa tutkimuksessa hoidon pidentäminen 28 viikosta 52 viikkoon lisäsi pysyvää paranemista saavuttaneiden potilaiden osuutta 33,3 viikosta 53,5 prosenttiin. Kuitenkin 38 % potilaista oli resistenttejä kroonisen hepatiitti C:n pitkäaikaishoidolle interferonilla. Hoidon pidentäminen 60 viikkoon lisäsi myös pysyvää vaikutusta saavuttaneiden potilaiden osuutta. Kroonisen hepatiitti C:n pitkäaikainen hoito on aiheellista potilaille, joilla on korkea viremiataso ennen hoitoa.

Italiassa tehdyn satunnaistetun tutkimuksen tulokset osoittivat, että vakaa vaikutus havaitaan useammin potilailla, joita hoidetaan interferonilla (IFN), jota annetaan 6 miljoonaa yksikköä kolme kertaa viikossa 6 kuukauden ajan, minkä jälkeen annosta säädetään ALAT-aktiivisuuden mukaan ja hoitoa jatketaan jopa 12 kuukauden ajan. Lähes puolella potilaista ALAT-aktiivisuus normalisoitui vakaasti, HCV-RNA hävisi seerumista ja maksan histologinen kuva parani. Potilaille oli kuitenkin ominaista suhteellisen nuori ikä, lyhyt HCV-infektion kesto ja alhainen kirroosin esiintyvyys. Saavutetut hyvät tulokset eivät voi heijastaa kokonaiskuvaa.

Tehokkainta interferoniannoksen ja hoitojakson keston välillä ei ole lopullista varmuutta. 20 satunnaistetun tutkimuksen meta-analyysi osoitti, että paras teho/riskisuhde saavutettiin annoksella 3 miljoonaa IU kolme kertaa viikossa ja vähintään 12 kuukauden hoitojaksolla; vakaa hoitovaikutus säilyi yhden vuoden ajan. Jos paranemista ei havaita kahden kuukauden kuluessa, hoitoa ei pidä jatkaa. Jonkin verran parempia tuloksia saavutetaan annoksia suurentamalla.

Lapsilla, jotka saavat 5 miljoonaa U/ ^m2 12 kuukauden ajan, ALAT-aktiivisuuden pysyvä normalisoituminen ja HCV-RNA:n häviäminen voidaan saavuttaa 43 %:ssa tapauksista.

Maksan toiminnan paranemisen myötä kroonisessa hepatiitti C:ssä ja kirroosissa maksasolusyövän ilmaantuvuus vähenee.

Kilpirauhasen mikrosomivasta-aineiden esiintyminen ennen interferonihoidon aloittamista on riskitekijä kilpirauhasen toimintahäiriön kehittymiselle. Ilman kilpirauhasen vasta-aineita kilpirauhasen toimintahäiriön kehittymisen riski on merkittävästi pienempi.

Kroonista hepatiitti C:tä sairastavilla anti-LKM-positiivisilla potilailla maksahaittavaikutusten riski kasvaa kroonisen hepatiitti C:n interferonihoidon aikana. Tämä riski on kuitenkin minimaalinen odotettuun vaikutukseen verrattuna. Maksan toimintaa on kuitenkin seurattava huolellisesti tällaisilla potilailla.

Kroonisen C-hepatiitin hoito potilailla, joilla on ollut pahenemisvaihe tai ei vaikutusta interferonihoitojakson jälkeen, näyttää olevan vaikeaa. Joillakin potilailla paranemista voidaan saavuttaa lisäämällä interferoniannos 6 miljoonaan yksikköön kolme kertaa viikossa. Toisilla tulisi harkita yhdistelmähoitoa interferonin ja ribaviriinin kanssa. Monissa tapauksissa psykologinen tuki ja säännöllinen seuranta riittävät.

Interferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoito

Ribaviriini on guanosiinianalogi, jolla on laaja vaikutuskirjo RNA:ta ja DNA:ta sisältäviä viruksia, mukaan lukien flavivirusten heimo, vastaan. Kroonista HCV-infektiota sairastavilla potilailla se vähentää tilapäisesti ALAT-aktiivisuutta, mutta sillä on vain vähän vaikutusta HCV-RNA-tasoihin, jotka saattavat nousta.

Interferonihoidon (IFN) muuttaminen kahden kuukauden kuluttua sen aloittamisesta (3 miljoonaa IU kolme kertaa viikossa) ALAT-aktiivisuudesta riippuen

ALT-aktiivisuus	Hoitotaktiikat
Normaali	Jatketaan 3 miljoonan IU:n annoksella
Osittainen vähennys	Nousu 6 miljoonaan yksikköön
Se ei vähene	Hoidon lopettaminen

Ribaviriinin etuna on, että se annetaan suun kautta; sivuvaikutukset ovat vähäisiä ja niihin kuuluvat lievä vatsavaivat, hemolyysi (seerumin hemoglobiini- ja bilirubiinitasoja on seurattava kroonisen C-hepatiitin hoidon aikana) ja hyperurikemia. Hemolyysi voi johtaa lisääntyneeseen raudan kertymiseen maksaan.

Tutkimukset viittaavat siihen, että ribaviriinin käyttö yhdessä interferonin kanssa tehostaa antiviraalista vaikutusta, erityisesti potilailla, jotka eivät saavuttaneet vakaata vaikutusta pelkällä interferonilla. Ribaviriinia määrätään annoksella 1000–1200 mg/vrk kahdessa annoksessa. Interferonin annos on 3 miljoonaa IU kolme kertaa viikossa. Molempia lääkkeitä määrätään 24 viikon ajan. Kroonisen hepatiitti C:n hoitoon liittyy ALAT-aktiivisuuden lasku, HCV-RNA:n pysyvä häviäminen 40 %:lla potilaista ja tulehdus- ja nekroottisen prosessin aktiivisuuden väheneminen maksaan liittyvien tietojen mukaan. Näiden lääkkeiden yhdistelmä on osoittautunut tehokkaaksi myös interferonihoidon jälkeisissä relapseissa potilailla, joilla ei ole kirroosia. Pelkän interferonin, pelkän ribaviriinin ja niiden yhdistelmähoidon tulosten vertailu osoittaa, että ribaviriinilla on ohimenevä vaikutus, kun taas lääkeyhdistelmää käytettäessä täysi ja pysyvä vaikutus voidaan saavuttaa useammin kuin pelkällä interferonilla. Toisessa tutkimuksessa kroonisen hepatiitti C:n 6 kuukauden hoito interferonilla ja ribaviriinilla johti seerumin transaminaasi-aktiivisuuden normalisoitumiseen 78 %:lla potilaista, ja tämä normalisoituminen säilyi 5 kuukautta hoidon jälkeen. Pelkällä interferonilla hoidettaessa transaminaasi-aktiivisuus normalisoitui 33 %:lla potilaista, kun taas ribaviriinimonoterapiassa transaminaasi-aktiivisuus ei normalisoitunut.

Mainitut tutkimukset tehtiin pienelle määrälle potilaita. Parhaillaan järjestetään monikeskustutkimuksia, joihin osallistuu potilaita, jotka saavat interferonia ensimmäistä kertaa, potilaita, joilla interferoni ei tehonnut, ja potilaita, joilla ilmeni pahenemisvaihe interferonihoitojakson jälkeen. Jää nähtäväksi, onko kallis interferonin ja ribaviriinin yhdistelmä tehokas kroonisen C-hepatiitin hoidossa ja onko se parempi kuin nykyisin saatavilla olevat lääkkeet.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Ursodeoksikolihappo

Ursodeoksikolihappo voi parantaa maksan toimintaa kroonista hepatiittia sairastavilla potilailla. Sen vaikutus on erityisen suotuisa sappitiehyiden osalta: seerumin transaminaasien ja GGT:n aktiivisuus vähenee, duktulaarisen metaplasian aste pienenee, sappitiehyiden vauriot vähenevät ja sytoskeletaaliset muutokset vähenevät.

Ursodeoksikolihapon lisääminen interferonihoitoon pidentää merkittävästi aikaa, jonka ALAT-aktiivisuus pysyy normaalirajoissa. Se ei kuitenkaan johda HCV-RNA:n häviämiseen verestä eikä paranna maksan histologista kuvaa.

Raudan poisto maksasta

Kroonisessa C-hepatiitissa, jonka hoito on osoittautunut tehokkaaksi interferonilla, raudan pitoisuus maksassa on alhaisempi kuin potilailla, jotka eivät ole reagoineet tähän hoitoon. Lisääntynyt rautapitoisuus voi vaikuttaa oksidatiivisten prosessien tilaan ja tehdä solusta haavoittuvan. Raudan poistamiseksi tehtävä verenvuoto yhdessä interferonin annon kanssa voi lisätä hoidon tehokkuutta (kuten voidaan arvioida ALAT-aktiivisuuden ja seerumin HCV-RNA-tason perusteella) ja vähentää pahenemisvaiheiden todennäköisyyttä.

Uudet viruslääkkeet

Uusien viruslääkkeiden ja rokotteiden kehittämistä on haitannut se, ettei HCV:lle ole saatu aikaan sopivaa soluviljelmää. HCV:n molekyylibiologian tuntemus on kuitenkin johtanut tiettyihin viruksen alueisiin liittyvien spesifisten toimintojen tunnistamiseen. Näitä ovat oletettu ribosomaalinen sisäänpääsykohta 5'-ei-koodaavalla alueella, proteaasi- ja helikaasiaktiivisuuskohdat NS3-alueella sekä NS5:een liittyvä RNA-riippuvainen RNA-polymeraasi. Kun näiden toimintojen tutkimiseen tarvittavat tekniikat tulevat saataville, on mahdollista tutkia uusien yhdisteiden spesifistä estävää aktiivisuutta.