Krooninen hepatiitti C: syyt

Kroonisen C-hepatiitin aiheuttaja, hepatiitti C -virus (HCV), on pieni, 30–38 nm:n kokoinen virus, jolla on kuori ja sisäosa – ydin. Kuori sisältää glykoproteiineja E1 ja E2, NS1. Sisäosa sisältää viruksen genomin – pitkän yksijuosteisen lineaarisen RNA:n – ja C-antigeeniproteiinin (C-ydinproteiini).

Viruksen genomissa on alueita, jotka koodaavat rakenne- ja ei-rakenneproteiinien synteesiä. Rakenneproteiineihin kuuluvat ydinosan C-proteiini sekä E1- ja E2-kalvoglykoproteiinit. Ei-rakenneproteiineihin kuuluvat viruksen replikaatiossa mukana olevat entsyymit, RNA-riippuvainen RNA-polymeraasi, NS2- ja NS4-proteiinit sekä NS3-helikaasi (metalloproteinaasi). Keskeinen rooli C-viruksen replikaatiossa on NS3-proteinaasilla - entsyymillä, joka katalysoi viruspolyproteiinin synteesin viimeistä vaihetta. Veressä kiertäviä vasta-aineita tuotetaan sekä rakenne- että ei-rakenneproteiineille. Näillä vasta-aineilla ei ole virusta neutraloivia ominaisuuksia.

Hepatiitti C -viruksesta on kuusi genotyyppiä, joiden luokittelu perustuu ei-rakenteellisen NS5-alueen 5'-terminaalisen alueen analyysiin (genotyypit la, lb, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4, 5, 6).

Pohjois-Afrikassa 4 genotyyppiä on yleisiä, Pohjois- ja Kaakkois-Aasiassa sekä Kaukoidässä - 1, 2, 6, Yhdysvalloissa - 1.

Maailmassa on yli 500 000 000 hepatiitti C -viruksen kantajaa. Genotyyppi 1b liittyy taudin vaikeampaan kulkuun, korkeampiin seerumin HCV-RNA-tasoihin, heikompaan vasteeseen antiviraaliseen hoitoon ja suurempaan todennäköisyyteen vakavaan hepatiitti C:n uusiutumiseen maksansiirron jälkeen. Genotyyppi 4 liittyy heikkoon vasteeseen interferonihoitoon.

Krooninen HCV-infektio alkaa yleensä lievässä muodossa, mutta 50 %:lla potilaista tauti etenee 10 vuoden aikana, 10–20 %:lla kehittyy maksakirroosi, harvemmin maksasyöpä.

Hepatiitti C -virus on RNA-virus. Hepatiitti C -viruksen seerumimarkkereita ovat viruksen RNA ja HCV-vasta-aineet (HCVAb).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Miten hepatiitti C tarttuu?

Krooninen hepatiitti C tarttuu useilla tavoilla:

• parenteraalinen, erityisesti verensiirto (verensiirto, sen komponentit - kryoprecipitaatti, fibrinogeeni, tekijät VIII ja IX; erilaisten lääkkeiden parenteraalinen anto; hemodialyysi); HCV on verensiirron jälkeisen hepatiitin pääasiallinen syy (85–95 % kaikista tapauksista);
• sukupuolielimet;
• äidiltä sikiölle (istukan kautta).

Kroonisen C-hepatiitin histologiset ilmentymät vaihtelevat CPH:sta C-hepatiittiin, johon voi liittyä kirroosia. C-hepatiitin leviäminen riippuu pitkälti ympäristötekijöistä.

Hepatiitti C -viruksen aiheuttamilla maksavaurioilla on kaksi pääasiallista mekanismia:

• viruksen suora sytopaattinen (sytotoksinen) vaikutus maksasoluihin;
• immuunivälitteinen maksavaurio, jota tukevat tiedot siitä, että virushepatiitti C voi liittyä autoimmuunisairauksiin (Sjögrenin oireyhtymä, kryoglobulinemia jne.), sekä B- ja T-lymfosyyteistä koostuvan lymfoidisolujen infiltraation havaitseminen virushepatiitti C -potilaiden maksabiopsioissa.

Hepatiitti C -viruksen markkereita havaitaan hematologian osastojen lääkintähenkilöstöllä 12,8 %:lla, verisairauksia sairastavilla potilailla 22,6 %:lla, kroonista hepatiittia sairastavilla potilailla 31,8 %:lla, maksakirroosia sairastavilla potilailla 35,1 %:lla tapauksista ja Venäjän väestössä 1,5–5 %:lla asukkaista.

Hepatiitti C:n immuniteetti ei ole optimaalinen (sitä kutsutaan suboptimaaliseksi), mikä ei tarjoa luotettavaa hallintaa tartuntaprosessiin. Siksi akuutti virushepatiitti C muuttuu niin usein krooniseksi, ja tämä selittää myös C-viruksen usein toistuvan uudelleentartunnan. Hepatiitti C -virus "liukastuu" immunologisen valvonnan ulkopuolelle. Tämä selittyy hepatiitti C -viruksen ainutlaatuisella kyvyllä muuttaa jatkuvasti antigeenirakennettaan, uusiutua useita kertoja jopa minuutin aikana. Hepatiitti C -viruksen tällainen jatkuva vaihtelevuus johtaa siihen, että 24 tunnin kuluessa ilmaantuu 10 ^10-11 HCV:n antigeenivarianttia, jotka ovat lähellä toisiaan, mutta silti immunologisesti erilaisia. Tällaisessa tilanteessa immuunijärjestelmällä ei ole aikaa jatkuvasti tunnistaa yhä uusia antigeenejä ja tuottaa jatkuvasti vasta-aineita, jotka neutraloivat niitä. HCV:n rakenteessa suurin vaihtelevuus havaitaan kalvoantigeeneissä, ytimen proteiini C muuttuu vain vähän.

HCV-infektion kulku kestää useita vuosia (kuten hidas virusinfektio). Kliinisesti ilmentynyt krooninen hepatiitti kehittyy keskimäärin 14 vuoden kuluttua, maksakirroosi 18 vuoden kuluttua ja maksakarsinooma 23–18 vuoden kuluttua.

Akuutin virushepatiitti C:n erottuva piirre on horroksessa oleva, piilevä tai vähäoireinen kulku, joka yleensä pysyy pitkään tunnistamattomana, samalla kun se etenee vähitellen ja johtaa myöhemmin nopeasti maksakirroosin kehittymiseen maksasolukarsinoomassa (hepatiitti C -virus on "hiljainen tappaja").

Hepatiitti C -viruksen replikaatiovaiheen markkereita ovat anti-HCVcoreIgM:n ja IgG:n havaitseminen veressä anti-HCVlgG/IgM-kertoimen ollessa 3–4 U:n sisällä ilman aHTH-HCVNS4:ää sekä HCV-RNA:n havaitseminen veressä.

Hepatiitti C -virus voi lisääntyä myös maksan ulkopuolella, mukaan lukien monosyyteissä.

Maksavaurion mekanismit kroonisessa C-hepatiitissa

Viruksen uskotaan olevan suora sytopaattinen vaikutus. Tämä vaikutus eroaa HBV:n aiheuttamista vaurioista, joiden uskotaan olevan immuunivälitteisiä. On yhä enemmän näyttöä siitä, että immuunimekanismeilla on myös rooli HCV-infektion kroonisuudessa.

Sytotoksiset flavivirukset aiheuttavat yleensä suoraa maksasoluvauriota ilman merkittävää tulehdusta. Kroonisessa HCV-infektiossa maksan histologia paljastaa minimaalisia vaurioita etenemisestä huolimatta. Lymfosyyttivaste on heikko, ja maksasolujen sytoplasminen eosinofilia on korkea. Toisin kuin kroonisessa hepatiitti B:ssä, kroonisen HCV-infektion hoitoon interferonilla liittyy ALAT-aktiivisuuden ja HCV-RNA-pitoisuuden nopea lasku.

Taudin vaikeusasteen ja viremiatason välillä on korrelaatio. Maksansiirron jälkeen kroonista HCV-infektiota sairastavilla potilailla havaitaan erittäin korkeita viremiatasoja ja vakavia maksavaurioita.

HCV:n immuunivaste on heikko, mikä ilmenee ALAT:n lisääntyneen aktiivisuuden, johon liittyy HCV-RNA-tiitterien nousu. Merkittävän määrän viruspartikkelien rokottamisen (verensiirto) yhteydessä maksasairaus on vakavampi kuin virusten vähäisemmän pääsyn yhteydessä elimistöön (laskimonsisäinen huumeiden käyttö).

HCV-kantajien HCV-viremia on jatkuva ilman kliinisesti ilmeistä maksasairautta. Maksakudoksen HCV-RNA-tasojen ja histologisen aktiivisuuden välillä ei ole korrelaatiota.

Immunosuppressanttihoito vähentää seerumin transaminaasien aktiivisuutta, vaikka viremia lisääntyy.

Immunelektronimikroskopian tulokset viittaavat siihen, että maksalohkon sisäiset sytotoksiset T-solut tukevat maksavauriota. Sytotoksiset lymfosyytit tunnistavat HCV-ytimen ja proteiinikuoren epitooppeja. Autologiset in vitro -maksasytotoksisuustutkimukset ovat vakuuttavasti osoittaneet, että HLA1-restriktio-CD8 ⁺ T-solujen toksisuus on tärkeä patogeneettinen mekanismi kroonisessa HCV-infektiossa.

Autovasta-aineiden (antinukleaariset, sileän lihaksen ja reumatekijän vasta-aineet) serologiset testit ovat positiivisia. Nämä autovasta-aineet eivät kuitenkaan vaikuta taudin vaikeusasteeseen eikä niillä ole patogeneettistä merkitystä.

Kroonisessa HCV-infektiossa on saatu näyttöä maksan sytotoksisuudesta. Myös immuunivaste HCV:lle on selvästi dokumentoitu, mutta sen rooli suojaavana tekijänä ja kroonista infektiota aiheuttavana tekijänä on edelleen epäselvä.