Krooninen lymfoleukemia (krooninen lymfaattinen leukemia).

Länsimaissa yleisin leukemiatyyppi, krooninen lymfosyyttinen leukemia, jolle ovat ominaisia kypsät, epänormaalit neoplastiset lymfosyytit, joilla on epänormaalin pitkä elinikä. Leukemiainfiltraatiota havaitaan luuytimessä, pernassa ja imusolmukkeissa.

Oireita voi olla poissa tai niihin voi kuulua imusolmukkeiden muodostumista, splenomegaliaa, hepatomegaliaa ja anemian aiheuttamia epäspesifisiä oireita (väsymys, huonovointisuus). Diagnoosi perustuu perifeerisen veren sivelynäytteeseen ja luuydinaspiraattiin. Hoitoa ei aloiteta ennen oireiden kehittymistä, ja sen tavoitteena on pidentää elinaikaa ja vähentää oireita. Hoitoon kuuluvat klorambusiili tai fludarabiini, prednisoloni, syklofosfamidi ja/tai doksorubisiini. Monoklonaalisia vasta-aineita, kuten alemtutsumabia ja rituksimabia, käytetään yhä enemmän. Palliatiivista sädehoitoa käytetään potilaille, joiden imusolmukkeiden muodostuminen tai splenomegalia heikentää muiden elinten toimintaa.

Kroonisen lymfosyyttisen leukemian ilmaantuvuus kasvaa iän myötä; 75 % kaikista tapauksista diagnosoidaan yli 60-vuotiailla potilailla. Tauti on kaksi kertaa yleisempi miehillä. Vaikka taudin syytä ei tiedetä, tautia esiintyy joissakin tapauksissa suvussa. Krooninen lymfosyyttinen leukemia on harvinainen Japanissa ja Kiinassa, eikä sen esiintyvyys näytä lisääntyvän Yhdysvalloissa asuvilla ulkomailla, mikä viittaa geneettiseen tekijään. Krooninen lymfosyyttinen leukemia on yleinen Itä-Euroopan juutalaisten keskuudessa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kroonisen lymfosyyttisen leukemian patofysiologia

Noin 98 %:ssa tapauksista CD4 ⁺ B-solujen pahanlaatuinen transformaatio tapahtuu, jolloin lymfosyyttejä kertyy aluksi luuytimeen ja leviää myöhemmin imusolmukkeisiin ja muihin imukudoksiin, mikä lopulta johtaa splenomegaliaan ja hepatomegaliaan. Taudin edetessä epänormaali hematopoieesi johtaa anemian, neutropenian, trombosytopenian ja immunoglobuliinien synteesin vähenemiseen. Monille potilaille kehittyy hypogammaglobulinemia ja heikentynyt vasta-aineiden muodostuminen, mahdollisesti johtuen T-suppressoreiden lisääntyneestä aktiivisuudesta. Potilailla on lisääntynyt alttius autoimmuunisairauksiin, kuten autoimmuunihemolyyttiseen anemiaan (yleensä Coombs-positiivinen) tai trombosytopeniaan, ja hieman suurentunut riski sairastua muihin onkologisiin sairauksiin.

2–3 %:ssa tapauksista kehittyy T-solutyyppinen klonaalinen laajeneminen, ja jopa tämän ryhmän sisällä erotetaan useita alatyyppejä (esimerkiksi suuret rakeiset lymfosyytit, joilla on sytopenia). Lisäksi krooniseen lymfosyyttiseen leukemiaan kuuluvat muut krooniset leukemoidipatologiat: prolymfosyyttinen leukemia, ihon T-solulymfooman leukemiavaihe (Sezaryn oireyhtymä), karvasoluleukemia ja lymfomatoottinen leukemia (leukeemiset muutokset laajalle levinneessä pahanlaatuisessa lymfoomassa). Näiden alatyyppien erottaminen tyypillisestä kroonisesta lymfosyyttisestä leukemiasta ei yleensä ole vaikeaa.

Kroonisen lymfosyyttisen leukemian oireet

Sairauden puhkeaminen on yleensä oireeton; krooninen lymfaattinen leukemia diagnosoidaan usein sattumalta rutiininomaisten verikokeiden tai oireettoman lymfadenopatian tutkimuksen aikana. Spesifiset oireet ovat yleensä poissa, potilaat valittavat heikkoutta, ruokahaluttomuutta, painonpudotusta, hengenahdistusta rasituksessa ja vatsan täyteyden tunnetta (ja suurentunutta pernaa). Yleistynyt lymfadenopatia, lievä tai kohtalainen hepatomegalia ja splenomegalia havaitaan yleensä tutkimuksessa. Taudin edetessä kalpeus ilmenee anemian kehittymisen vuoksi. Ihon infiltraatio, makulopapulaarinen tai diffuusi, havaitaan yleensä T-solu-kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa. Hypogammaglobulinemia ja granulosytopenia kroonisen lymfosyyttisen leukemian myöhäisvaiheissa voivat altistaa bakteeri-, virus- tai sieni-infektioiden, erityisesti keuhkokuumeen, kehittymiselle. Usein kehittyy vyöruusu, jonka levinneisyys on yleensä dermatomaalista.

Kroonisen lymfosyyttisen leukemian kliininen levinneisyysaste

Luokittelu ja vaihe

Kuvaus

Rai

Vaihe 0	Absoluuttinen lymfosytoosi veressä > 10 000/μl ja 30 % luuytimessä (vaaditaan vaiheille I–IV)
Vaihe I	Lisäksi suurentuneet imusolmukkeet
Vaihe II	Sekä hepatomegalia tai splenomegalia
Vaihe III	Plus anemia, jossa hemoglobiini on < 110 g/l
Vaihe IV	Plus trombosytopenia, jossa verihiutaleiden määrä on <100 000/µl

Binet

Vaihe A	Absoluuttinen lymfosytoosi veressä > 10 000/μl ja 30 % luuytimessä; hemoglobiini 100 g/l, verihiutaleet > 100 000/μl, < 2 leesiota
Vaihe B	Kuten vaiheessa A, mutta mukana on 3–5 leesiota
Vaihe C	Kuten vaiheessa A tai B, mutta verihiutaleet < 100 000/µl

Vaikutusalueet: niska, kainalot, nivusalue, maksa, perna, imusolmukkeet.

Kroonisen lymfosyyttisen leukemian diagnoosi

Krooninen lymfaattinen leukemia vahvistetaan perifeerisen veren ja luuytimen irtosolunäytteiden tutkimuksella; diagnostisia kriteerejä ovat pitkittynyt perifeerisen veren absoluuttinen lymfosytoosi (> 5000/μl) ja lymfosyyttien määrän lisääntyminen luuytimessä (> 30 %). Erotusdiagnoosi tehdään immunofenotyypityksen avulla. Muita diagnostisia piirteitä ovat hypogammaglobulinemia (< 15 % tapauksista), harvemmin laktaattidehydrogenaasin pitoisuuden nousu. Kohtalaista anemiaa (yleensä immunohemolyyttistä) ja/tai trombosytopeniaa havaitaan 10 %:lla tapauksista. 2–4 %:ssa tapauksista monoklonaalista seerumin immunoglobuliinia voi olla leukemiasolujen pinnalla.

Kliinistä luokitusta käytetään ennusteen ja hoidon määrittämiseen. Yleisimmät luokitusjärjestelmät ovat Rain ja Binet'n järjestelmät, jotka perustuvat ensisijaisesti hematologisiin muutoksiin ja leesion tilavuuteen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kroonisen lymfosyyttisen leukemian hoito

Spesifiseen hoitoon kuuluvat kemoterapia, glukokortikoidit, monoklonaaliset vasta-aineet ja sädehoito. Nämä aineet voivat lievittää oireita, mutta niiden ei ole osoitettu parantavan eloonjäämisastetta. Liiallinen hoito on vaarallisempaa kuin alihoito.

Kemoterapia

Kemoterapiaa annetaan vastauksena taudin oireiden kehittymiseen, mukaan lukien systeemiset oireet (kuume, yöhikoilu, voimakas heikkous, painon lasku), merkittävä hepatomegalia, splenomegalia ja/tai lymfadenopatia; lymfosytoosi yli 100 000/μl; anemiaan, neutropeniaan ja/tai trombosytopeniaan liittyvät infektiot. Alkyloivat aineet, erityisesti klorambusiili yksinään tai yhdessä glukokortikoidien kanssa, ovat pitkään olleet B-solujen kroonisen lymfosyyttisen leukemian päähoito, mutta fludarabiini on tehokkaampi. Se tarjoaa pidempiä remissioaikoja kuin muut aineet, vaikka eloonjäämisen pidentymistä ei ole osoitettu. Interferoni a:n, deoksikoformysiinin ja 2-kloorideoksiadenosiinin on osoitettu olevan erittäin tehokkaita karvasoluleukemiassa. Prolymfosyyttistä leukemiaa ja lymfomatoottista leukemiaa sairastavat potilaat tarvitsevat yleensä yhdistelmäkemoterapiahoitoja, ja heillä on usein vain osittainen vaste hoitoon.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Glukokortikoidihoito

Immunohemolyyttinen anemia ja trombosytopenia ovat glukokortikoidihoidon indikaatioita. Prednisoloni 1 mg/kg suun kautta kerran vuorokaudessa potilaille, joilla on disseminoitunut krooninen lymfaattinen leukemia, johtaa joskus dramaattiseen ja nopeaan paranemiseen, vaikka vaikutuksen kesto on usein lyhyt. Aineenvaihduntakomplikaatiot ja infektioiden esiintymistiheyden ja vaikeusasteen lisääntyminen vaativat varotoimia prednisolonin pitkäaikaisessa käytössä. Prednisoloni yhdessä fludarabiinin kanssa lisää Pneumocystis jirovecin (entinen P. carinii) ja Listerian aiheuttamien infektioiden riskiä.

Monoklonaalinen vasta-ainehoito

Rituksimabi on ensimmäinen monoklonaalinen vasta-aine, jota on käytetty onnistuneesti lymfaattisten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon. Osittainen vasteprosentti kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla on 10–15 % standardiannoksilla. Aiemmin hoitamattomilla potilailla vasteprosentti on 75 % ja täydellinen remissio 20 %. Alemtutsumabin vasteprosentti aiemmin hoidetuilla potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa, on 75 %, ja aiemmin hoitamattomilla potilailla se on 75–80 %. Immunosuppressioon liittyvät ongelmat ovat yleisempiä alemtutsumabin kuin rituksimabin käytön yhteydessä. Rituksimabia käytetään yhdessä fludarabiinin tai fludarabiinin ja syklofosfamidin kanssa; nämä yhdistelmät lisäävät merkittävästi täydellisen remission määrää sekä aiemmin hoidetuilla että hoitamattomilla potilailla. Tällä hetkellä alemtutsumabia yhdessä rituksimabin ja kemoterapian kanssa käytetään minimaalisen jäännöstaudin hoitoon, mikä johtaa leukemiasolujen luuydininfiltraation tehokkaaseen eliminointiin. Sytomegaloviruksen ja muiden opportunististen infektioiden uudelleenaktivoituminen tapahtuu alemtutsumabin käytön yhteydessä.

Sädehoito

Lyhytaikaiseen taudin oireiden lievitykseen voidaan käyttää paikallista sädehoitoa imusolmukkeiden, maksan ja pernan hoitoon. Joskus pieniannoksinen koko kehon sädehoito on tehokasta.

Kroonisen lymfosyyttisen leukemian ennuste

B-solu-kroonista lymfosyyttistä leukemiaa tai sen komplikaatioita sairastavien potilaiden mediaani elinaika on noin 7–10 vuotta. Hoitamattomana eloonjäämisaika potilailla, joilla on diagnoosin tekohetkellä vaiheet 0 ja II, vaihtelee 5–20 vuodesta. Vaiheen III tai IV potilaat kuolevat 3–4 vuoden kuluessa diagnoosista. Luuytimen vajaatoimintaan johtava sairauden eteneminen johtaa yleensä lyhyeen elinajanodotukseen. Kroonista lymfosyyttistä leukemiaa sairastavilla potilailla on suuri riski sairastua sekundaarisiin syöpiin, erityisesti ihosyöpään.

Kroonisen lymfaattisen leukemian etenemisestä huolimatta jotkut potilaat pysyvät oireettomina useita vuosia; hoitoa ei aloiteta, ennen kuin tauti etenee tai oireet kehittyvät. Parannuskeinoa ei yleensä saada aikaan, ja hoidon tavoitteena on lievittää oireita ja pidentää elinaikaa. Tukihoitoon kuuluvat punasolujen tai erytropoietiinin siirrot anemian hoitoon; verihiutaleiden siirrot trombosytopenian aiheuttaman verenvuodon hoitoon; ja mikrobilääkkeet bakteeri-, sieni- tai virusinfektioiden hoitoon. Koska neutropenia ja agammaglobulinemia heikentävät isännän puolustuskykyä bakteereja vastaan, antibioottihoidon tulee olla bakterisidista. Potilailla, joilla on hypogammaglobulinemia ja toistuvia tai hoitoon reagoimattomia infektioita, tai profylaktisesti, kun 6 kuukauden kuluessa kehittyy yli kaksi vakavaa infektiota, tulee harkita terapeuttisia immunoglobuliini-infuusioita.