Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan patogeneesi

On todettu, että useimmilla potilailla, joiden SCF on noin 25 ml/min tai alle, esiintyy väistämättä terminaalista kroonista munuaisten vajaatoimintaa taudin luonteesta riippumatta. Munuaisten sisäisen hemodynamiikan mukautuva vaste toimivien nefronien massan menetykseen on: toimivien nefronien afferenttien (selkeämpien) ja efferenttien arteriolien vastus vähenee, mikä johtaa glomerulaarisen plasman virtauksen lisääntymiseen eli glomerulusten hyperperfuusioon ja hydraulisen paineen nousuun niiden kapillaareissa. Tämä johtaa hyperfiltraatioon ja sitä kautta glomeruloskleroosiin. Tubulusepiteelin (pääasiassa proksimaalisen) toimintahäiriö liittyy läheisesti tubulointerstitiaalisen fibroosin kehittymiseen. Tubulusepiteeli kykenee syntetisoimaan laajan valikoiman sytokiineja ja kasvutekijöitä. Vastauksena vammaan tai ylikuormitukseen se lisää adheesiomolekyylien ilmentymistä, endoteliinin ja muiden tubulointerstitiaalista tulehdusta ja skleroosia edistävien sytokiinien synteesiä. Samanaikaisessa valtimoverenpainetaudissa, jossa munuaisten sisäisen hemodynamiikan autoregulaatio on heikentynyt, systeeminen valtimopaine vaikuttaa glomerulaarisiin kapillaareihin, pahentaen hyperperfuusiota ja lisäämällä glomerulaarista hydraulista painetta. Kapillaariseinän jännitys johtaa tyvikalvon eheyden ja läpäisevyyden häiriintymiseen ja sitä kautta proteiinimolekyylien ekstravasaatioon mesangiumiin. Mekaaniseen vaurioon liittyy glomerulaaristen solujen toimintahäiriö, johon liittyy sytokiinien ja kasvutekijöiden vapautumista, jotka stimuloivat mesangiumin lisääntymistä, mesangiumatriisin synteesiä ja laajenemista ja lopulta johtavat glomeruloskleroosiin. Mikä tahansa verisuonen seinämän vaurio stimuloi verihiutaleiden aggregaatiota, jolloin vapautuu tromboksaania, voimakasta vasokonstriktoria, jolla on keskeinen rooli valtimoverenpainetaudin kehittymisessä. Hyperlipidemia stimuloi lisääntynyttä reaktiivisuutta ja verihiutaleiden aggregaatiota, ja yhdistelmänä valtimoverenpainetaudin kanssa glomeruluksissa esiintyy vielä selvempiä muutoksia.

Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan morfologinen substraatti on glomeruloskleroosi, jolle on ominaista glomerulusten väheneminen, mesangiaaliskleroosi ja solunulkoisen matriisin laajeneminen riippumatta primaarisesta munuaispatologiasta. Solunulkoiseen matriisiin kuuluvat laminiini, fibronektiini, heparaanisulfaattiproteoglykaani, tyypin IV kollageeni ja interstitiaalinen kollageeni (normaalisti puuttuu glomeruluksista). Solunulkoisen matriisin lisääntyminen korvaamalla toiminnallisesti aktiivista kudosta on monimutkainen prosessi, johon osallistuu useita kasvutekijöitä, sytokiineja ja lämpöshokkiproteiineja.

Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan etenemiseen vaikuttavat tekijät: valtimoverenpainetauti, toimivien nefronien massan lasku yli 50 %, fibriinin muodostuminen glomerulukseen, hyperlipidemia, jatkuva nefroottinen oireyhtymä. Kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa osmo- ja tilavuussäätely, veren ionikoostumus ja happo-emästasapaino häiriintyvät. Samalla typpiaineenvaihdunnan lopputuotteiden, vieraiden aineiden, proteiinien, hiilihydraattien ja lipidien aineenvaihdunnan eritys häiriintyy ja ylimääräisten orgaanisten aineiden ja biologisesti aktiivisten aineiden eritys lisääntyy.

Kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa glomerulaarisen suodatuksen lasku 30–20 ml/min johtaa happaman ammoniumin muodostumisen häiriintymiseen ja emäksisen varannon ehtymiseen. Vetyionien vapautumisen vähenemisen vuoksi ammoniumin muodossa olosuhteissa, joissa virtsan happamointikyky on säilynyt, kehittyy asidoosi ja bikarbonaattien takaisinimeytymisprosessien häiriintyminen munuaisten tubuluksissa. Happo-emästasapainon muutokset edistävät osteopatian, hyperkalemian ja ruokahaluttomuuden kehittymistä. Munuaisten toiminnan heikkenemiseen liittyy hyperfosfatemiaa ja hypokalsemiaa, alkalisen fosfataasin aktiivisuuden lisääntymistä ja lisäkilpirauhashormonin liikatuotantoa.

Munuaisten toiminnan heikkenemisen myötä D-vitamiinin aktiivisten metaboliittien tuotanto vähenee. Tämän seurauksena kalsiumin imeytyminen suolistossa ja takaisinimeytyminen munuaisissa vähenevät, mikä johtaa hypokalsemian kehittymiseen. Munuaisten toiminnan heikkenemisen ja veren 1,25(OH)2-D3-vitamiinipitoisuuden laskun välillä on _{havaittusuora} yhteys.

Korkeina pitoisuuksina fosfaatti toimii ureemisena toksiinina, mikä aiheuttaa epäsuotuisan ennusteen. Hyperfosfatemia edistää myös hypokalkemian, sekundaarisen hyperparatyreoosin, osteoporoosin, valtimoverenpainetaudin ja ateroskleroosin kehittymistä. Hyperparatyreoosi yhdistettynä D-vitamiinin aktiivisen metaboliitin [1,25(OH) _2- D3-vitamiini _] heikentyneeseen tuotantoon lisää osteoklastien aktiivisuutta luissa, mikä johtaa kalsiumin huuhtoutumiseen niistä ja munuaisten osteodystrofian kehittymiseen.

Munuaiset ovat endogeenisen erytropoietiinin lähde (noin 90 %), joten krooninen munuaisten vajaatoiminta johtaa patogeneettisesti merkittävään munuaisten erytropoietiinin puutteeseen. Tässä tapauksessa erytroblastien muodostuminen ja globiinisynteesi häiriintyvät ja kehittyy anemia. Veren kreatiniini- ja hemoglobiinipitoisuuksien välillä on havaittu suora yhteys. Aikuisilla anemia ilmenee kroonisen munuaisten vajaatoiminnan myöhemmissä vaiheissa kuin lapsilla. Lisäksi jälkimmäisillä esiintyy usein kasvun hidastumista, ja mitä aikaisemmin krooninen munuaisten vajaatoiminta ilmenee, sitä selvempi se on. Merkittävimmät fyysisen kehityksen poikkeamat havaitaan lapsilla, joilla on synnynnäinen virtsateiden sairaus.

Kasvuhäiriöiden patogeneesiä ei täysin ymmärretä. Sen mahdolliset syyt kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa:

• endogeeninen (munuaissairaus tai -oireyhtymä);
• proteiinin puute tai ruoan energia-arvon väheneminen;
• vesi-elektrolyyttitasapainon häiriö;
• asidoosi;
• munuaisten osteodystrofia;
• munuaisanemia;
• hormonaaliset häiriöt.

On osoitettu, että lasten kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa esiintyvä kasvun hidastuminen ei liity kasvuhormonin erityksen vähenemiseen tai insuliinin kaltaisen kasvutekijä-1:n puutteeseen. Oletetaan, että se johtuu jälkimmäiseen sitoutuvien proteiinien pitoisuuden kasvusta glomerulaarisen suodatuksen vähenemisen vuoksi, mikä puolestaan johtaa insuliinin kaltaisen kasvutekijä-1:n biologisen aktiivisuuden vähenemiseen.

Viivästynyttä murrosikää ja hypogonadismia esiintyy 50 prosentilla kaikista murrosiän saavuttaneista kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavista lapsista. Ennen murrosikää ja sen aikana esiintyvä uremia aiheuttaa selvempiä muutoksia kivesten eksokriinisen toiminnan kannalta kuin krooninen munuaisten vajaatoiminta, joka kehittyy sukurauhasten kypsymisen jälkeen.

Lasten epäterveellinen ravitsemus johtaa nopeasti proteiini-energiavajeen kehittymiseen, johon yleensä liittyy osteodystrofian oireita.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]