Lihavuuden syyt ja patogeneesi

Nykykäsitysten mukaan yksi taudin kehittymiseen johtavista tärkeimmistä patogeneettisistä mekanismeista on energian epätasapaino, joka koostuu ruoasta saatavien kalorien määrän ja kehon energiankulutuksen välisestä ristiriidasta. Useimmiten tämä johtuu ravitsemushäiriöistä: liiallisesta energian saannista ruoan kanssa verrattuna energiankulutukseen, ravintoaineiden suhteen laadullisista poikkeamista hyväksytyistä rationaalisen ravitsemuksen normeista (liiallinen rasvaisten ruokien kulutus) tai ruokavalion rikkomisesta - ruoan päivittäisen kalorimäärän pääosan siirtymisestä iltaan. Rasvakudos on tärkein energiavarasto. Ruoasta triglyseridien muodossa tuleva ylimääräinen energia kertyy rasvasoluihin - adiposyytteihin, mikä aiheuttaa niiden koon kasvua ja painonnousua.

Lihavuuden kehittymiseen ei voi johtaa ainoastaan liiallinen tai virheellinen ravitsemus, vaan usein liika paino on seurausta elimistön energiankulutushäiriöistä, jotka johtuvat erilaisista entsymaattisista, aineenvaihduntahäiriöistä, oksidatiivisten prosessien häiriöistä ja sympaattisen hermotuksen tilasta. Esimerkiksi terveillä, normaalipainoisilla ja liiallisesta ravinnosta kärsivillä yksilöillä kehittyy adaptiivinen aineenvaihdunnan nopeuden nousu, erityisesti perusaineenvaihdunnan merkittävä nousu, joka ilmeisesti toimii eräänlaisena puskurina, joka ylläpitää energiatasapainoa ja auttaa ylläpitämään painon vakautta, kun kulutetun ruoan määrä muuttuu. Progressiivista lihavuutta sairastavilla potilailla tällaista sopeutumista ei tapahdu.

Koe-eläinten ruokailukäyttäytymisen tutkimus osoitti myös, että liikaruokailu ei aina johda lihavuuden kehittymiseen, ja geneettisesti määräytyneillä lihavuudella olevilla eläimillä painonnousu ei johdu pelkästään hyperfagiasta ja ylensyönnistä. Adiposyyttien adrenergisen innervaation piirteet, erityisesti solukalvojen beeta3- ja alfa-adrenergisten reseptorien tila _, voivat vaikuttaa lipolyysin ja lipogeneesin nopeuteen ja lopulta jossain määrin määrittää adiposyyttiin kertyneiden triglyseridien määrän. Adiposyyttilipoproteiinilipaasin aktiivisuuden merkitys lihavuuden kehittymisen mekanismeissa on kiistaton.

Ruskea rasvakudos, joka on saanut nimensä ruskean värinsä mukaan, joka johtuu mitokondriopitoisten rasvasolujen korkeasta sytokromi- ja muiden oksidatiivisten pigmenttien pitoisuudesta, voi olla tärkeä sekä geneettisen että ravitsemuksellisen lihavuuden patogeneesissä pääasiassa kokeellisten tutkimusten mukaan. Se on yksi adaptiivisen ja ruokavalion aiheuttaman termogeneesin pääpaikoista. Vastasyntyneillä ruskealla rasvakudoksella on tärkeä rooli ruumiinlämmön ylläpitämisessä ja riittävässä kylmävasteessa. NV Rothwellin ym. mukaan liikaravitsemuksessa ruskea rasvakudos liikakasvuun, jolloin ruoan ylimääräinen energia muuttuu lämmöksi ja estää sen kertymisen rasvavartoihin.

Kuten monet kirjoittajat ovat havainneet, lihavilla henkilöillä on häiriintynyt ruoan spesifinen dynaaminen vaikutus, mikä todennäköisesti johtuu ruskean rasvakudoksen termogeneesin prosessien vähenemisestä. Alhainen fyysinen aktiivisuus tai riittämätön liikunta, jotka luovat elimistöön ylimääräistä energiaa, vaikuttavat myös painonnousuun. Perinnöllisen ja perustuslaillisen alttiuden rooli on kiistaton: tilastotiedot osoittavat, että laihojen vanhempien lapsilla lihavuutta kehittyy noin 14 %:ssa tapauksista verrattuna 80 %:iin, jos molemmat vanhemmat ovat ylipainoisia. Lisäksi lihavuus ei välttämättä synny lapsuudessa; sen kehittymisen todennäköisyys säilyy läpi elämän.

Ikä, sukupuoli, ammatilliset tekijät ja jotkut kehon fysiologiset tilat – raskaus, imetys ja vaihdevuodet – on todettu lihavuuden kehittymiseen vaikuttaviksi tekijöiksi. Lihavuus kehittyy useimmiten 40 vuoden iän jälkeen, pääasiassa naisilla.

Nykykäsitysten mukaan kaikkiin lihavuuden muotoihin liittyy keskushermoston säätelymekanismien häiriöt, jotka muuttavat käyttäytymisreaktioita, erityisesti syömiskäyttäytymistä, ja aiheuttavat neurohormonaalisia muutoksia kehossa. Hypotalamuksessa, pääasiassa paraventrikulaaristen tumakkeiden ja lateraalisen perifornikaalin alueella, tapahtuu monien aivokuoresta, subkortikaalisista muodostelmista, sympaattisen ja parasympaattisen hermoston kautta, hormonaalisesti ja aineenvaihdunnallisesti tulevien impulssien integraatio. Minkä tahansa tämän säätelymekanismin linkin häiriö voi johtaa muutoksiin ravinnonkulutuksessa, rasvan kertymisessä ja mobilisaatiossa ja lopulta lihavuuden kehittymiseen.

Syömiskäyttäytymisen muodostumisessa suuri merkitys on ruoansulatuskanavan peptideillä (kolekystokiniini, substanssi P, opioidit, somatostatiini, glukagoni), jotka ovat kylläisyyden perifeerisiä välittäjäaineita, sekä keskushermoston neuropeptideillä ja monoamiinilla. Jälkimmäiset vaikuttavat kulutetun ruoan määrään, syömisen kestoon ja määräävät syömishaluja. Jotkut (opioidipeptidit, neuropeptidi Y, kasvuhormonia vapauttava tekijä, noradrenaliini, γ-aminovoihappo jne.) lisäävät, toiset (kolekystokiniini, kortikotropiinia vapauttava tekijä, dopamiini, serotoniini) vähentävät ruoan kulutusta. Niiden lopullinen vaikutus syömiskäyttäytymiseen riippuu kuitenkin niiden pitoisuudesta, vuorovaikutuksesta ja keskinäisestä vaikutuksesta tietyillä keskushermoston alueilla.

Tärkeä osa lihavuuden ja sen komplikaatioiden patogeneesimekanismeja on itse rasvakudos. Kuten viime vuosina on osoitettu, sillä on endo-, auto- ja parakriinisia toimintoja. Rasvakudoksen erittämillä aineilla (leptiini, tuumorinekroositekijä A, angiotensinogeeni, plasminogeeniaktivaattorin estäjä 1 jne.) on monenlaisia biologisia vaikutuksia ja ne voivat vaikuttaa aineenvaihduntaprosessien aktiivisuuteen kudoksissa ja kehon eri järjestelmissä joko suoraan tai epäsuorasti neuroendokriinisen järjestelmän kautta vuorovaikutuksessa aivolisäkkeen hormonien, katekoliamiinien ja insuliinin kanssa. Erityisen tärkeä syömiskäyttäytymisen säätelyssä, kehon energiankulutuksessa ja neuroendokriinisen järjestelmän säätelyssä on rasvakudoksen staattinen hormoni leptiini, joka on ovogeenin tuote. Oletetaan, että leptiinin pääasiallinen vaikutus on rasvavarastojen säilyttäminen. Lihavuudelle on ominaista hyperleptinemia, jonka uskotaan olevan seurausta sen toiminnan vastustuskyvystä.

Umpieritysjärjestelmällä on merkittävä rooli lihavuuden ja sen komplikaatioiden kehittymisessä.

Haima. Yksi lihavuuden ja sen komplikaatioiden patogeneesin johtavista tekijöistä on insuliinierityksen muutos. Hyperinsulinemia on tyypillistä, ja se yhdistetään normaaliin tai normaalia korkeampaan verensokeriin. Jopa I-vaiheen lihavuudessa glukoosirasituskoe paljastaa insuliinin ylireaktion glukoosin antoon. Lihavuuden asteen kasvaessa sen perustaso useimmilla potilailla nousee korkeaksi ja III-IV-vaiheen lihavuudessa se voi merkittävästi ylittää terveiden ihmisten tason, ja glukoosin tai muiden insulinotrooppisten stimulanttien (arginiini, leusiini) käyttöönotto auttaa paljastamaan haiman beetasolujen riittämättömän reaktion, joka ilmenee sekä insuliinierityksen liiallisena lisääntymisenä että vähenemisenä vasteena stimulaatioon verrattuna normaaliin. Pitkäaikaista massiivista lihavuutta sairastavilla potilailla diabeteksen esiintyvyys kasvaa. Samanaikaisesti veren korkean insuliinipitoisuuden kanssa glykeemiset indeksit eivät ainoastaan ole laskeneet, vaan ovat normaaleja tai usein koholla, mikä viittaa endogeenisen insuliinin tehon heikkenemiseen.

Ylipainoisten potilaiden insuliininerityksen lisääntymiseen ja insuliinin vaikutukselle resistenssiin johtavia välittömiä syitä ei ole vielä riittävästi selvitetty. Insuliiniresistenssi, sympaattisen ja parasympaattisen hermoston kautta ilmenevät hypotalamuksen säätelyhäiriöt, opioidipeptidit, ruoansulatuskanavan hormonit, erityisesti mahan inhibitorinen polypeptidi, sekä ravitsemukselliset ominaisuudet ovat tärkeitä hyperinsulinemian synnyssä lihavuudessa.

Insuliiniresistenssi perustuu insuliiniherkkyyden vähenemiseen kaikissa tutkituissa aineenvaihduntareiteissä, alkaen sen sitoutumisesta reseptoreihin. Oletetaan, että lihavuus vähentää insuliinireseptorien määrää efektorisolujen pinnalla, mikä johtaa sitoutumisen vähenemiseen ja siten tämän hormonin spesifisen vaikutuksen heikkenemiseen.

Useiden kirjoittajien mukaan insuliinin vaikutuksen postreseptorivika kehittyy pitkäaikaisen lihavuuden yhteydessä. Insuliiniresistenssi edistää kompensatorisen hyperinsulinemian kehittymistä, mikä johtaa perifeeristen kudosten herkkyyden vähenemiseen insuliinin vaikutukselle.

Glukagonilla ei ole merkittävää roolia edellä mainittujen poikkeavuuksien patogeneesissä. Kirjallisuustietojen mukaan sen eritys ei ole heikentynyt potilailla, joilla on eriasteista ja -pituista lihavuutta.

Aivolisäkkeen somatotrooppinen toiminta on merkittävässä roolissa lihavuudessa. Sen häiriintyminen on epäilemättä tärkeää ylipainon syntymisen, kehittymisen ja ylläpidon patogeneesissä. On osoitettu, että I-II asteen lihavuudessa somatotropiinin perustason eritys ei muutu ja vaste insuliinille eli hypoglykemialle on heikentynyt. Painon noustessa havaitaan perustason erityksen laskua ja somatotropiinitason nousun puuttumista yöllä, ja vaste L-dopan ja kasvuhormonin vapauttavan tekijän käyttöön on merkittävästi normaalia heikompi. Oletetaan, että havaittujen somatotropiinin muodostumishäiriöiden syntyyn osallistuvat lisääntynyt somatostatiinin eritys ja dopaminergisen säätelyn häiriöt.

Hypotalamus-aivolisäke-lisääntymisjärjestelmä. On tunnettua, että liikalihavuudessa kuukautis- ja lisääntymistoiminnan häiriöt naisilla ja seksuaalisen toiminnan häiriöt miehillä ovat melko yleisiä.

Ne perustuvat sekä keskushermoston säätelymekanismien muutoksiin että sukupuolisteroidien aineenvaihdunnan muutoksiin ääreishermostossa, erityisesti rasvakudoksessa. Lihavuus vaikuttaa sekä kuukautisten alkamisajankohtaan että kuukautistoiminnan jatkokehitykseen. Rasvakudoksen massalla kehossa on huomattava merkitys sen ulkonäölle ja munasarjojen normaalille sykliselle toiminnalle. Frisch-Rovellen hypoteesin mukaan kuukautiset alkavat, kun paino saavuttaa niin sanotun kriittisen massan, joka on 48 kg (rasvakudos - 22 %). Koska ylipainoiset tytöt kasvavat nopeammin ja saavuttavat "kriittisen" massan aikaisemmin, heidän kuukautisensa alkavat paljon aikaisemmin, vaikka ne usein eivät vakiinnu pitkään aikaan ja ovat usein epäsäännölliset tulevaisuudessa. Lihavuus voi olla vastuussa korkeammasta hedelmättömyyden esiintyvyydestä, monirakkulaisten munasarjojen kehittymisen todennäköisyydestä ja vaihdevuosien aikaisemmasta alkamisesta. Gonadotrooppisten hormonien erityksen tutkimustulokset kierron aikana lihavilla naisilla eivät paljasta mitään erityispiirteitä. On raportoitu FSH:n erityksen jonkinasteista vähenemistä kierron follikulaarisessa vaiheessa ja LH:n vähäistä preovulatorista nousua. Lihavuudessa prolaktiinin perustason eritys ei eroa terveiden naisten erityksestä, mutta useimmilla potilailla prolaktiinin reaktio erilaisiin farmakologisiin ärsykkeisiin (insuliinihypoglykemia, tyreoliberiini, dopamiinireseptorin salpaaja - sulpiridi) on heikentynyt. Gonadotropiinien reaktioissa luteinisoivan hormonin stimulaatioon havaittiin merkittäviä yksilöllisiä eroja. Havaitut häiriöt viittaavat hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän toimintahäiriöön tässä patologiassa. Estrogeenien ja androgeenien perifeerinen metabolia ja niiden sitoutuminen plasman proteiineihin ovat erittäin tärkeitä seksuaalisten häiriöiden kehittymisessä lihavuudessa. Rasvakudoksessa, luultavasti sen stroomaelementeissä, androgeenien, erityisesti testosteronin ja androsteenidionin, aromatisoituminen estradioliksi ja estroniksi kiihtyy, mikä johtaa hyperestrogenismiin ja edistää kohdun verenvuotoa. Joillakin potilailla voi olla hyperandrogenismia, joka johtuu sekä munasarjojen steroidogeneesin heikentyneestä vaikutuksesta että lisämunuaisten lisääntyneestä androgeenien tuotannosta. Jos jälkimmäisten lisääntynyt tuotanto kuitenkin kompensoidaan aineenvaihdunnan kiihtymisellä, hyperandrogenismin oireet naisilla voivat olla poissa. Androgeeni/estrogeenisuhteessa havaitaan muutosta kohti laskua. Rasvan jakautumisen luonteen ja tämän indikaattorin välillä on viitteitä yhteydestä. Oletetaan, että adiposyyteillä on alueellinen herkkyys steroideille, ja androgeenien vallitsevuuteen liittyy adiposyyttien lisääntyminen pääasiassa kehon yläosassa. Joillakin lihavilla naisilla on riittämätön progesteronin tuotanto kierron luteaalivaiheessa, mikä voi olla syynä heidän hedelmällisyytensä laskuun. Lisäksi,Munasarjojen monirakkulaoireyhtymän (sekundaarinen sklerokystinen munasarjaoireyhtymä) kehittyminen hyperandrogenismin kliinisine oireineen on mahdollista. Hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän toimintahäiriö ja sukupuolisteroidien perifeerisen metabolian häiriö rasvakudoksen stroomasoluissa ovat merkittäviä näiden häiriöiden kehittymisessä.

Ylipainoisilla miehillä havaitaan alhaisia plasman testosteronitasoja ilman hypoandrogenismin kliinisiä merkkejä, ilmeisesti johtuen hormonin vapaan osuuden lisääntymisestä. Testosteronin perifeerinen muuntuminen estradioliksi ja androsteenidioni estroniksi tehostuu, mikä usein edistää gynekomastian kehittymistä. Joissakin tapauksissa havaitaan lutropiinin ja vastaavasti testosteronin erityksen vähenemistä, johon liittyy kohtalaisia hypogonadotrooppisen hypogonadismin kliinisiä oireita, koska kohonneet estrogeenitasot estävät gonadotropiinin erityksen takaisinkytkentämekanismia.

Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisjärjestelmä. Potilailla, joilla on III-IV asteen lihavuus, on usein häiriöitä kortikotropiinin ja kortisolin erityksen vuorokausirytmissä. Yleensä plasman ACTH- ja kortisolitasot ovat normaalit aamulla ja matalat tai normaalia korkeammat illalla. Kortikotropiinin ja kortisolin vaste insuliinihypoglykemiaan voi olla normaali, kohonnut tai laskenut. Lapsuusiän lihavuudesta kärsiville potilaille on ominaista takaisinkytkentämekanismien häiriöt, jotka paljastuvat tutkittaessa hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän herkkyyttä deksametasonille, jota annetaan eri vuorokaudenaikoina (aamulla ja yöllä). Suurella osalla potilaista (erityisesti III-IV asteen lihavuudesta kärsivillä) kortisolin tuotanto on lisääntynyt, aineenvaihdunta on kiihtynyt ja 17-hydroksikortikosteroidien erittyminen virtsaan on lisääntynyt. Plasman kortisolitaso pysyy normaalina, koska kortisolin metabolisen puhdistuman nopeuden nousu johtaa sen pitoisuuden vähenemiseen plasmassa ja takaisinkytkentämekanismin kautta stimuloi ACTH:n eritystä. ACTH:n erityksen nopeuden nousu puolestaan johtaa kortisolin tuotannon lisääntymiseen, ja siten sen taso plasmassa pysyy normaalirajoissa. Kortikotropiinin erityksen lisääntyminen aiheuttaa myös lisämunuaisten androgeenien tuotannon kiihtymistä.

Kortisolin aineenvaihduntaa rasvakudoksessa tutkineet in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että kudos kykenee hapettamaan kortisolin kortisoniksi. Koska jälkimmäinen estää kortikotropiinin eritystä vähäisemmässä määrin, se voi myös stimuloida kortisolin eritystä.

Hypotalamus-aivolisäke-kilpirauhasjärjestelmä. Monet kirjoittajat ovat omistaneet tutkimuksensa kilpirauhasen toiminnallisen tilan tutkimiseen, koska kilpirauhashormoneilla on suuri merkitys rasva-aineenvaihdunnan säätelyssä ja koska kilpirauhashormonien käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin lihavuudessa on edelleen kiistanalaista. On osoitettu, että taudin alkuvaiheessa tyreotropiinin eritys, sekä perustason että tyreotropiinia vapauttavan hormonin stimuloima, pysyy normaalirajoissa. Ja vain III-IV-asteen lihavuudessa useilla potilailla havaitaan tyreotropiinin reaktion heikkenemistä tyreotropiinia vapauttavaan hormoniin. Joissakin tapauksissa myös tyreotropiinin perustaso plasmassa laskee.

Yleensä useimmilla ylipainoisilla potilailla ei havaita muutoksia kilpirauhashormonien kokonais- ja vapaiden fraktioiden pitoisuuksissa. Ravinnon luonne määrää pitkälti tyroksiinin (T4) ja trijodityroniinin (T3) pitoisuudet plasmassa ja niiden suhteen. Ruoan kokonaiskaloripitoisuus sekä hiilihydraattien, proteiinien ja rasvojen suhde ovat tärkeitä parametreja, jotka määrittävät T4:n, T3:n ja RT3:n pitoisuudet veressä. Havaitut kilpirauhashormonien pitoisuuden _{muutokset veressä riippuen kulutetun ruoan (erityisesti hiilihydraattien) määrästä ovat ilmeisesti kompensoivia ja niiden tarkoituksena on ylläpitää painon vakautta. Esimerkiksi ylensyönti johtaa T4:n perifeerisen muuntumisen kiihtymiseen T3:ksi,} T3 _: n _{lisääntymiseen} veressä, _japaaston aikana havaitaan T3:n pitoisuuden laskua ja T4:n nousua veressä.

Jotkut kirjoittajat huomaavat muutoksen perifeeristen kudosten herkkyydessä (resistenssin esiintymisessä) kilpirauhashormoneille reseptorikohtien vähenemisen vuoksi. On myös raportoitu, että joissakin tapauksissa T4:n sitoutuminen _{tyroksiinia sitovaan globuliiniin on heikentynyt ja ettäT4} hajoaa helpommin, mikä johtaa tyroksiinin ja vastaavasti trijodityroniinin pitoisuuden vähenemiseen kudoksissa, kilpirauhasen suhteellisen vajaatoiminnan kehittymiseen ja kilpirauhasen vajaatoiminnan kliinisten oireiden ilmenemiseen tällaisilla potilailla.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]