Veren lisääntyneen bilirubiinin syyt

Bilirubiinipitoisuus veressä on koholla seuraavissa tilanteissa:

• Erytrosyyttien hemolyysin lisääntynyt intensiteetti.
• Maksan parenkyymin vaurio, joka häiritsee sen bilirubiinin erittymistä.
• Sappitiehyiden sappinesteen ulosvirtauksen rikkominen suolistoon.
• Bilirubiiniglukuronidien biosynteesiä varmistavan entsyymilinkin aktiivisuuden häiriöt.
• Konjugoidun (suoran) bilirubiinin erityksen heikkeneminen sappeen.

Hemolyyttisissä anemiassa havaitaan lisääntynyttä hemolyysiä. Hemolyysi voi tehostua myös B12 vitamiinin puutosanemiassa, malariassa, massiivisissa kudosverenvuodoissa, keuhkoinfarkteissa ja crush-oireyhtymässä (konjugoimaton hyperbilirubinemia). Lisääntyneen hemolyysin seurauksena vapaata bilirubiinia muodostuu intensiivisesti hemoglobiinista retikuloendoteliaalisoluissa. Samanaikaisesti maksa ei pysty muodostamaan niin suurta määrää bilirubiiniglukuronideja, mikä johtaa vapaan (epäsuoran) bilirubiinin lisääntymiseen veressä ja kudoksissa. Kuitenkin, jopa merkittävässä hemolyysissä, konjugoimaton hyperbilirubinemia on yleensä merkityksetön (alle 68,4 μmol/l) maksan suuren bilirubiinikonjugointikyvyn vuoksi. Kohonneen bilirubiinipitoisuuden lisäksi hemolyyttiseen keltaisuuteen liittyy urobilinogeenin lisääntynyt erittyminen virtsaan ja ulosteisiin, koska sitä muodostuu suolistossa suuria määriä.

Yleisin konjugoimattoman hyperbilirubinemian muoto on vastasyntyneiden fysiologinen keltatauti. Tämän keltataudin syitä ovat punasolujen kiihtynyt hemolyysi sekä maksan imeytymis-, konjugaatio- (uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasin aktiivisuuden heikkeneminen) ja bilirubiinin eritysjärjestelmän kypsymättömyys. Koska vereen kertynyt bilirubiini on konjugoimattomassa (vapaassa) tilassa, se pystyy läpäisemään veri-aivoesteen, kun sen pitoisuus veressä ylittää albumiinin kyllästymistason (34,2–42,75 μmol/l). Tämä voi johtaa hyperbilirubineemiseen enkefalopatiaan. Ensimmäisenä päivänä syntymän jälkeen bilirubiinipitoisuus nousee usein 135 μmol/l:aan, ja keskosilla se voi nousta 262 μmol/l:aan. Tällaisen keltataudin hoidossa bilirubiinin konjugaatiojärjestelmän stimulointi fenobarbitaalilla on tehokasta.

Konjugoimattomaan hyperbilirubinemiaan kuuluu keltaisuus, joka johtuu punasolujen hajoamista (hemolyysiä) lisäävien lääkkeiden, esimerkiksi asetyylisalisyylihapon, tetrasykliinin jne., sekä uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasin metaboloimien lääkkeiden vaikutuksesta.

Parenkymaalisessa keltatautissa maksasolut tuhoutuvat, suoran (konjugoidun) bilirubiinin erittyminen sappinesteen kapillaareihin heikentyy ja se pääsee suoraan vereen, jossa sen pitoisuus kasvaa merkittävästi. Lisäksi maksasolujen kyky syntetisoida bilirubiglukuronideja heikkenee, minkä seurauksena myös epäsuoran bilirubiinin määrä kasvaa. Suoran bilirubiinin pitoisuuden nousu veressä johtaa sen esiintymiseen virtsassa munuaisglomerulusten kalvon läpi suodattumisen vuoksi. Epäsuora bilirubiini ei veren pitoisuuden noususta huolimatta pääse virtsaan. Maksasolujen vaurioitumiseen liittyy niiden kyvyn hajottaa ohutsuolesta imeytynyttä mesobilinogeenia (urobilinogeenia) di- ja tripyrroleiksi heikentyminen. Urobilinogeenipitoisuuden nousua virtsassa voidaan havaita jo esiikterisessä vaiheessa. Virushepatiitin pahimmillaan urobilinogeenin väheneminen ja jopa häviäminen virtsasta on mahdollista. Tämä selittyy sillä, että sapen lisääntynyt pysähtyminen maksasoluissa johtaa bilirubiinin erittymisen vähenemiseen ja siten urobilinogeenin muodostumisen vähenemiseen sappiteissä. Myöhemmin, kun maksasolujen toiminta alkaa elpyä, sappea erittyy suuria määriä, ja urobilinogeenia esiintyy jälleen suurina määrinä, mitä tässä tilanteessa pidetään suotuisana ennusteena. Sterkobilinogeeni pääsee systeemiseen verenkiertoon ja erittyy munuaisten kautta virtsaan urobiliinina.

Parenkymaalisen keltaisuuden pääasiallisia syitä ovat akuutti ja krooninen hepatiitti, maksakirroosi, myrkylliset aineet (kloroformi, hiilitetrakloridi, parasetamoli), syövän massiivinen leviäminen maksaan, alveolaarinen ekinokokki ja useat maksapaiseet.

Virushepatiitissa bilirubinemian aste korreloi jossain määrin taudin vakavuuden kanssa. Niinpä hepatiitti B:ssä, lievässä taudin muodossa, bilirubiinipitoisuus ei ylitä 90 μmol/l (5 mg%), keskivaikeassa muodossa se on 90-170 μmol/l (5-10 mg%), vaikeassa muodossa se ylittää 170 μmol/l (yli 10 mg%). Maksakooman kehittyessä bilirubiini voi nousta 300 μmol/l:aan tai enemmän. On pidettävä mielessä, että veren bilirubiinin nousun aste ei aina riipu patologisen prosessin vakavuudesta, vaan se voi johtua virushepatiitin ja maksan vajaatoiminnan kehittymisnopeudesta.

Konjugoimattomiin hyperbilirubinemian tyyppeihin kuuluu useita harvinaisia oireyhtymiä.

• Crigler-Najjarin oireyhtymä tyyppi I (synnynnäinen ei-hemolyyttinen keltaisuus) liittyy bilirubiinin konjugaatiohäiriöön. Oireyhtymä perustuu uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasientsyymin perinnölliseen puutteeseen. Veren seerumitutkimuksessa havaitaan korkea kokonaisbilirubiinipitoisuus (yli 42,75 μmol/l) epäsuoran (vapaan) bilirubiinin vuoksi. Tauti päättyy yleensä kuolemaan ensimmäisten 15 kuukauden aikana, vain hyvin harvinaisissa tapauksissa se voi ilmetä murrosiässä. Fenobarbitaali on tehoton, ja plasmafereesi antaa vain väliaikaisen vaikutuksen. Valohoito voi vähentää bilirubiinipitoisuutta veressä seerumissa lähes 50 %. Tärkein hoitomuoto on maksansiirto, joka tulisi tehdä nuorella iällä, erityisesti jos valohoito ei ole mahdollista. Elinsiirron jälkeen bilirubiinin aineenvaihdunta normalisoituu, hyperbilirubinemia häviää ja ennuste paranee.
• Crigler-Najjarin oireyhtymä tyyppi II on harvinainen perinnöllinen sairaus, jonka aiheuttaa lievempi bilirubiinin konjugaatiojärjestelmän häiriö. Sille on ominaista hyvänlaatuisempi kulku verrattuna tyyppiin I. Seerumin bilirubiinipitoisuus ei ylitä 42,75 μmol/l, kaikki kertynyt bilirubiini on epäsuoraa. Crigler-Najjarin oireyhtymän tyypit I ja II voidaan erottaa toisistaan arvioimalla fenobarbitaalihoidon tehokkuutta määrittämällä seerumin bilirubiinifraktiot ja sappipigmenttien pitoisuus sapessa. Tyypissä II (toisin kuin tyypissä I) kokonaisbilirubiinin ja konjugoimattoman bilirubiinin pitoisuudet seerumissa laskevat, ja mono- ja diglukuronidien pitoisuus sapessa kasvaa. On huomattava, että Crigler-Najjarin oireyhtymä tyyppi II ei aina etene hyvänlaatuisesti, ja joissakin tapauksissa seerumin kokonaisbilirubiinin pitoisuus voi olla yli 450 μmol/l, mikä vaatii valohoitoa yhdessä fenobarbitaalin annon kanssa.
• Gilbertin tauti on sairaus, jonka aiheuttaa bilirubiinin imeytymisen väheneminen maksasoluissa. Tällaisilla potilailla uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasien aktiivisuus on vähentynyt. Gilbertin tauti ilmenee kokonaisbilirubiinin pitoisuuden ajoittain lisääntymisenä veressä, joka harvoin ylittää 50 μmol/l (17-85 μmol/l); nämä nousut liittyvät usein fyysiseen ja emotionaaliseen stressiin sekä erilaisiin sairauksiin. Samaan aikaan muissa maksan toimintakokeissa ei ole muutoksia, eikä kliinisiä merkkejä maksasairaudesta ole. Erityisillä diagnostisilla testeillä on suuri merkitys tämän oireyhtymän diagnosoinnissa: paastotesti (bilirubiinipitoisuuden nousu paaston aikana), fenobarbitaalitesti (fenobarbitaalin ottaminen, joka indusoi maksan konjugointientsyymejä, aiheuttaa bilirubiinipitoisuuden laskua veressä) ja nikotiinihappotesti (nikotiinihapon laskimonsisäinen anto, joka vähentää punasolujen osmoottista resistenssiä ja stimuloi siten hemolyysiä, johtaa bilirubiinipitoisuuden nousuun). Viime vuosina kliinisessä käytännössä Gilbertin oireyhtymän aiheuttamaa lievää hyperbilirubinemiaa on havaittu melko usein - 2-5 prosentilla tutkituista henkilöistä.
• Dubin-Johnsonin oireyhtymä, krooninen idiopaattinen keltatauti, kuuluu parenkymaaliseen keltatautiin (konjugoitu hyperbilirubinemia). Tämä autosomaalinen peittyvä oireyhtymä perustuu maksan konjugoidun (suoran) bilirubiinin erityksen häiriintymiseen sappeen (ATP-riippuvaisen tiehyiden kuljetusjärjestelmän vika). Tauti voi kehittyä sekä lapsilla että aikuisilla. Kokonais- ja suoran bilirubiinin pitoisuus veressä on koholla pitkään. Emäksisen fosfataasin aktiivisuus ja sappihappojen pitoisuus pysyvät normaalirajoissa. Dubin-Johnsonin oireyhtymässä myös muiden konjugoitujen aineiden (estrogeenien ja indikaattoriaineiden) eritys on heikentynyt. Tämä on perusta tämän oireyhtymän diagnosoinnille sulfobromoftaleiini-väriaineella (bromsulfaleiinitesti). Konjugoidun sulfobromoftaleiinin erityksen häiriintyminen johtaa sen palaamiseen veriplasmaan, jossa havaitaan sen pitoisuuden toissijainen nousu (120 minuuttia testin aloittamisen jälkeen sulfobromoftaleiinin pitoisuus seerumissa on korkeampi kuin 45 minuutin kuluttua).
• Rotor-oireyhtymä on kroonisen familiaalisen hyperbilirubinemian muoto, jossa bilirubiinin konjugoitumaton fraktio lisääntyy. Oireyhtymä perustuu glukuronidaatiomekanismien ja sitoutuneen bilirubiinin solukalvon läpi kulkeutumisen mekanismien yhdistettyyn häiriöön. Bromsulfaleiinitestissä, toisin kuin Dubin-Johnsonin oireyhtymässä, ei tapahdu toissijaista väriaineen pitoisuuden nousua veressä.

Obstruktiivisessa keltasairaudessa (konjugoitu hyperbilirubinemia) sapen eritys on heikentynyt kiven tai kasvaimen tukkeutuman vuoksi yhteisessä sappitiehyessä, hepatiitin komplikaationa, primaarisessa maksakirroosissa tai kolestaasia aiheuttavien lääkkeiden käytön yhteydessä. Lisääntynyt paine sappinesteen hiussuonissa johtaa niiden läpäisevyyden lisääntymiseen tai eheyden häiriintymiseen ja bilirubiinin pääsyn estymiseen vereen. Koska bilirubiinin pitoisuus sapessa on 100 kertaa suurempi kuin veressä ja bilirubiini on konjugoitunutta, suoran (konjugoidun) bilirubiinin pitoisuus veressä nousee jyrkästi. Epäsuora bilirubiini on hieman koholla. Mekaaninen keltatauti johtaa yleensä veren bilirubiinipitoisuuden nousuun (jopa 800–1000 μmol/l). Sterkobilinogeenin pitoisuus ulosteessa laskee jyrkästi, ja sappitiehyen täydelliseen tukkeutumiseen liittyy sappipigmenttien täydellinen puuttuminen ulosteesta. Jos konjugoidun (suoran) bilirubiinin pitoisuus ylittää munuaiskynnyksen (13–30 μmol/l), se erittyy virtsaan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]