Lupus erythematosus ja lupus nefriitti - Hoito

Lupus erythematosuksen ja lupus nefriitin hoito riippuu taudin aktiivisuudesta, nefriitin kliinisestä ja morfologisesta variantista. Munuaisbiopsia on tarpeen morfologisten muutosten ominaisuuksien määrittämiseksi, jotta voidaan valita riittävä hoito sekä arvioida taudin ennuste. Lupus nefriitin hoidon tulee vastata taudin aktiivisuutta: mitä korkeampi aktiivisuus ja mitä vakavammat taudin kliiniset ja morfologiset oireet ovat, sitä aikaisemmin aktiivinen hoito tulee määrätä. Lupus nefriitin hoidossa on saavutettu merkittäviä edistysaskeleita viimeisten 20 vuoden aikana monimutkaisten hoito-ohjelmien kehittämisen ansiosta, jotka sisältävät pääasiassa kaksi lääkeryhmää.

• Glukokortikoidit.
  • Metyyliprednisolonin tai prednisolonin (glukokortikoidien pulssihoito) laskimonsisäinen "sokkiannos" edistää vaikutuksen nopeampaa saavuttamista potilailla, joilla on korkea taudin aktiivisuus, ja mahdollistaa suun kautta otettavan lääkkeen keston lyhentämisen suurina annoksina, mikä vähentää haittavaikutusten kehittymisen riskiä. Nefroottisen oireyhtymän, munuaisten toiminnan nopean heikkenemisen tai erityisesti niiden yhdistelmän yhteydessä pulssihoito on perusteltua taudin alkuvaiheessa.
  • Pulssihoidon jälkeen vakaan vaikutuksen saavuttamiseksi on tarpeen jatkaa glukokortikoidien ottamista suun kautta annoksella 0,5–1,0 mg/kg. Glukokortikoidien pitkäaikainen käyttö johtaa kuitenkin vakavien, joskus hengenvaarallisten komplikaatioiden kehittymiseen.
  • Samanaikaista vaikeaa valtimoverenpainetta ei pidetä glukokortikoidien antamisen vasta-aiheena, koska useimmissa tapauksissa se heijastaa prosessin aktiivisuutta ja häviää taudin remission aikana.
• Sytostaatit ovat toinen lääkeryhmä, jonka käyttö lupusnefriitissä on patogeneettisesti perusteltua. Pääasiassa määrätään alkyloivia aineita (syklofosfamidi, harvemmin klooributiini) ja antimetaboliitteja (atsatiopriini). Mykofenolaattimofetiilia on käytetty yhä enemmän viime aikoina.
  • Sytostaattien joukossa etusijalla on syklofosfamidi, jota annetaan suun kautta tai laskimoon (pulssihoito). Syklofosfamidihoito on tarkoitettu lupusnefriitin aktiivisiin muotoihin, erityisesti nopeasti etenevään lupusnefriittiin, jolla on luokan IV morfologisia oireita.
  • Atsatiopriinia käytetään yleensä hitaasti etenevissä muodoissa ja ylläpitohoitoon.
  • Mykofenolaattimofetiili on selektiivinen sytostaatti, jonka kliininen vaikutus on samanlainen kuin atsatiopriinilla; lääkettä määrätään aktiivisen lupusnefriitin hoitoon vaihtoehtona atsatiopriinille ja syklofosfamidille.
  • Syklosporiini A on kliinisesti glukokortikoideja parempi, koska se kykenee estämään interleukiini-2:n tuotantoa estämällä T-auttajareseptoreita. Sen vaikutus natiivin DNA:n vasta-aineiden synteesiin on kuitenkin minimaalinen. Tämä seikka sekä munuaistoksisuus rajoittavat sen käytön onnistumista akuutissa lupus-oireyhtymässä. Syklosporiini A:ta voidaan käyttää hitaasti etenevissä lupusnefriitin muodoissa, joissa ei ole vaikeaa valtimoverenpainetta ja munuaiskudoksen voimakasta skleroosia, sekä ylläpitohoidossa lääkkeenä, joka mahdollistaa glukokortikoidien annoksen pienentämisen ja proteinurian vähentämisen potilailla, joilla on vaikea nefroottinen oireyhtymä.
• Y-globuliinin laskimonsisäisen annon teoreettisena perustana pidetään anti-idiotyypin rakenteen muutosta anti-idiotyyppisten vasta-aineiden vaikutuksesta. Näitä lääkkeitä käytetään vain tapauksissa, jotka ovat resistenttejä tavanomaiselle immunosuppressiiviselle hoidolle. Paranemisen jälkeen tauti kuitenkin usein uusiutuu, ja nefroottista oireyhtymää sairastavilla potilailla esiintyy ohimenevää munuaisten toiminnan heikkenemistä, joissakin tapauksissa glukoosin osmoottisen vaikutuksen seurauksena.

Lupusnefriitin monimutkaisessa hoidossa käytetään joskus antikoagulantteja. Lupusnefriitin aktiivisuuden estämiseen tarkoitetut aminokinoliinilääkkeet ovat tehottomia, ja niitä määrätään vain systeemisen lupus erythematosuksen perifeerisiin muotoihin. Tulehduskipulääkkeitä (NSAID), jotka ovat edelleen merkityksellisiä taudin ekstrarenalisten oireiden hoidossa, ei käytetä lupusnefriitin hoidossa, koska ne voivat johtaa glomerulaarisen suodatuksen vähenemiseen. Ekstrakorporaalisista hoitomenetelmistä plasmafereesi on edelleen merkityksellinen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lupusnefriitin nykyaikainen hoito

Lupusnefriitin nykyaikainen hoito (sekä taudin alussa että pahenemisvaiheessa) koostuu intensiivisestä immunosuppressiivisesta hoidosta (induktiohoito) ja sitä seuraavasta pitkäaikaisesta ja vähemmän intensiivisestä ylläpitohoidosta. Induktiohoidon tavoitteena on hidastaa vaurioiden kehittymistä, palauttaa munuaisten toiminta ja indusoida lupusnefriitin remissio kontrolloimalla prosessin immunologista aktiivisuutta. Remission vakiinnuttamiseksi ja pahenemisvaiheiden ehkäisemiseksi määrätään ylläpitohoitoa lääkkeillä tai hoito-ohjelmilla, joilla on pienempi komplikaatioiden riski.

Lupusnefriitin aktiivisten muotojen induktiohoito koostuu glukokortikoidien ja syklofosfamidin yhdistetyn pulssihoidon antamisesta, ja ylläpitohoito voi olla joko syklofosfamidilla annettavan pulssihoidon jatkamista pienemmillä annoksilla ja pidemmillä hoitoväleillä tai jälkimmäisen korvaamista atsatiopriinilla tai mykofenolaattimofetiililla. Lupusnefriitin proliferatiivisissa muodoissa induktiohoidon vasteen kriteerit ovat hematurian, leukosyturian ja virtsasedimentin solukipsien määrän väheneminen, veren kreatiniinipitoisuuden lasku tai ainakin vakiintuminen (potilailla, joilla on peruuttamattomia morfologisia muutoksia munuaiskudoksessa, veren kreatiniinipitoisuus ei välttämättä normalisoidu) sekä proteinurian väheneminen. Proteiinin erittymisen suurin väheneminen tapahtuu kuitenkin huomattavasti pidemmän ajan kuluttua kuin virtsasedimentin "aktiivisuuden" väheneminen ja jopa munuaisten toiminnan paraneminen. Lupusnefriitin remissiolla tarkoitetaan "inaktiivista" virtsasedimenttiä; veren kreatiniinipitoisuus enintään 1,4 mg/dl ja päivittäinen proteinuria enintään 330 mg.

Immunosuppressiivisen hoidon lisäksi renoprotektiivinen hoito on myös aiheellista lupusnefriitin hoidossa. Sen tarkoituksena on vähentää säilyneiden glomerulusten intraglomerulaarisen hypertension aiheuttaman nefriitin ei-immuuniperäisen etenemisen riskiä.

• Tätä tarkoitusta varten määrätään ACE:n estäjiä ja angiotensiini II -reseptorin salpaajia, joilla on verenpainetta alentavan vaikutuksen lisäksi antiproteinurinen vaikutus.
• Toinen renoprotektiomenetelmä on hyperlipidemian (jonka kehittymiseen liittyy nefroottinen oireyhtymä ja/tai fosfolipidivasta-aineet) hallinta, johon määrätään lipidipitoisuutta alentavia lääkkeitä.

Lupusnefriitin, erityisesti sen aktiivisten muotojen, hoitoon kuuluu immunosuppressiivisen hoidon antaminen.

• Nopeasti etenevän lupusnefriitin hoidossa, jonka ennuste on epäsuotuisa ja riippuu
  maksimaalisesti aktiivisen hoidon oikea-aikaisesta toteuttamisesta, syklofosfamidia pulssihoidon muodossa pidetään ensisijaisena lääkkeenä.
  • Lääkkeitä annetaan 15–20 mg/kg ruumiinpainoa kohden annoksella, joka on säädetty veren kreatiniinipitoisuuden ja nestetasapainon mukaan (jos veren kreatiniinipitoisuus on 350 μmol/l tai enemmän ja nestetasapaino on 50 ml/min tai vähemmän, annosta tulee pienentää kaksinkertaisesti) 3–4 viikon välein yhdessä glukokortikoidihoidon kanssa. Syklofosfamidipulssihoitoa tulee suorittaa jatkuvasti vähintään 6 kuukauden ajan (yksi pulssihoitokerta kuukaudessa), ja sitten – kliinisten ja laboratorioparametrien dynamiikasta riippuen: munuaisten toiminnan täydellisen palautumisen ja virtsatieoireyhtymän minimaalisten ilmenemismuotojen (hematurian puuttuminen) ilmetessä, syklofosfamidiannoksen pienentäminen ja pulssihoitokertojen välisten välejä voidaan pidentää (2, sitten 3 kuukauden kuluttua), minkä jälkeen lääkkeet lopetetaan kokonaan.
  • Ensimmäinen syklofosfamidipulssihoitokerta tulisi mieluiten yhdistää metyyliprednisolonipulssihoitoon (1 g 3 päivän ajan) samanaikaisesti prednisolonin oraalisen annostuksen kanssa annoksella 1 mg/kg ruumiinpainoa päivässä. Metyyliprednisolonipulssihoitoja voidaan toistaa tilanteissa, joissa suun kautta annettavien glukokortikoidien annosta on tarpeen pienentää nopeasti (komplikaatioiden vuoksi) ja prosessin aktiivisuus pysyy korkeana. Metyyliprednisolonin laskimonsisäisen annon jälkeen suun kautta otettavan prednisolonin annosta voidaan pienentää merkittävästi. Prednisolonia tulisi jatkaa suun kautta vuorokausiannoksella 1 mg/kg ruumiinpainoa päivässä 6–8 viikon ajan, vähentäen sitä vähitellen 6 kuukauden välein 20–30 mg:aan/vrk ja seuraavien 6 kuukauden aikana ylläpitoannokseen 5–10 mg/vrk, jota tulisi käyttää 2–3 vuoden ajan, ja joskus 5 vuoden ajan ja koko elämän ajan. Tyypillisesti tällaisella hoidolla nopeasti etenevässä lupusnefriitissä kliininen ja laboratoriokokeiden perusteella remissio saavutetaan 1,5–2 vuoden kuluessa.
  • Munuaisten vajaatoiminnan nopean etenemisen yhteydessä voidaan suorittaa plasmafereesi (3 kertaa viikossa 1–3 viikon ajan tai kerran 2–3 viikossa, yhteensä 6–8 toimenpidettä), mieluiten korvaamalla poistettu plasma riittävällä tilavuudella tuoretta pakastettua plasmaa nopeudella 15–20 mg/kg ruumiinpainoa. Plasmafereesiä käytetään verenkierrossa olevien immunoreaktanttien poistamiseen, mutta sen käytön tarkoituksenmukaisuudesta lupusnefriitissä ei ole yksimielisyyttä.
  • Tarvittaessa immunosuppressiivista hoitoa tulee antaa yhdessä hemodialyysihoitojen kanssa. Jos havaitaan DIC-oireyhtymän kliinisiä ja laboratoriokokeita, on osoitettu tuoreen pakastetun plasman infuusioita (tai plasmafereesiä) yhdessä antikoagulanttien (hepariini), verihiutaleiden vastaisten aineiden, proteolyysin estäjien ja reologisten aineiden kanssa. Valtimoverenpainetaudin korjaaminen on välttämätöntä ACE-estäjien pakollisella käytöllä.
• Hitaasti etenevän lupusnefriitin variantin ja nefroottisen tai aktiivisen virtsatieoireyhtymän tapauksessa mikä tahansa taudin morfologinen variantti on mahdollinen.
  • Diffuusin tai fokaalisen lupusnefriitin ja mesangiokapillaarisen glomerulonefriitin hoitomenetelmien tulisi olla lähes yhtä aggressiivisia kuin nopeasti etenevän lupusnefriitin, koska riittämättömällä hoidolla tauti voi edetä munuaisten vajaatoimintaan.
  • Muissa morfologisissa varianteissa (membraaninen ja mesangioproliferatiivinen) immunosuppressiohoito voi olla lievempi: yhdistetty pulssihoito metyyliprednisolonilla ja syklofosfamidilla hoidon alussa, minkä jälkeen prednisoloni annoksella 0,5 mg/kg ruumiinpainoa päivässä, yhdistettynä pulssihoitoon syklofosfamidilla tai prednisolonilla annoksella 50–60 mg/vrk + syklofosfamidilla annoksella 100–150 mg/vrk suun kautta 2–3 kuukauden ajan. Tämän jälkeen prednisolonin vuorokausiannos pienennetään 20–30 mg:aan ja syklofosfamidin annoksella 100–50 mg:aan (tai korvataan atsatiopriinilla samalla annoksella) ja hoitoa jatketaan, kunnes remissio saavutetaan.
  • Jos lupusnefriitin morfologista vahvistusta ei ole, aktiivisen hoidon indikaatioita ovat nefroottinen oireyhtymä, vaikea erytrosyturia, valtimoverenpainetauti ja munuaisten vajaatoiminnan merkit. Jos kyseessä on eristynyt proteinuria ja lievä erytrosyturia, vähemmän aktiivinen hoito on mahdollinen (prednisolonin monoterapia annoksella 50–60 mg/vrk), mutta hoitoresistentin virtsatieoireyhtymän (jatkuu yli 8 viikkoa) yhteydessä hoitoon tulee lisätä sytostaattisia lääkkeitä.

Kortikosteroidien ja sytostaattien annosta tulee vähentää hyvin hitaasti (paljon hitaammin kuin Brightin nefriitissä). Remission saavuttamisen jälkeen pitkäaikainen ylläpitohoito on joka tapauksessa tarpeen. Indikaatio immunosuppressiiviselle hoidolle, riippumatta taudin kliinisestä ja morfologisesta muodosta, on nefriitin aktiivisuuden merkkien (proteinuria enintään 0,5 g/vrk ilman erytrosyturiaa) ja taudin aktiivisuuden serologisten merkkien puuttuminen vähintään 2 vuoteen.

Munuaisten korvaushoito lupusnefriitin hoidossa

Tällä hetkellä vain 10–15 %:lla lupusnefriittiä sairastavista potilaista kehittyy terminaalinen munuaisten vajaatoiminta. Kun se kehittyy, tarvitaan munuaisten korvaushoitoa – dialyysi ja munuaisensiirto.

Noin 30–35 %:lla lupusnefriittiä sairastavista potilaista, joilla on terminaalinen munuaisten vajaatoiminta, systeeminen lupus erythematosus remissio ilmenee. Lupusnefriitin terminaalivaiheen ominaispiirre, toisin kuin kroonisessa glomerulonefriitissä, on kuitenkin joissakin tapauksissa lupusprosessin jatkuva korkea aktiivisuus, jota edustavat ekstrarenaaliset oireet (tai yksittäiset laboratorioarvojen poikkeavuudet, jotka yleensä jatkuvat noin 30 %:lla hemodialyysipotilaista) nefroskleroosin kehittymisestä huolimatta, mikä sanelee tarpeen jatkaa immunosuppressiivista hoitoa hemodialyysin taustalla. Lupusnefriittiä sairastavien dialyysipotilaiden eloonjääminen on verrattavissa muita sairauksia sairastavien potilaiden eloonjäämiseen ja vaihtelee 70–90 %:n välillä (5 vuoden eloonjääminen). Dialyysihoidon tyyppi (hemodialyysi tai PD) ei vaikuta eloonjäämiseen.

Munuaisensiirto tehdään potilaille, joilla on täysi kliininen kuva uremiasta, välttämättä ilman aktiivisen systeemisen lupus erythematosuksen merkkejä. Siirron tulokset ovat verrattavissa muiden potilasryhmien tuloksiin.