Miten akuuttia myeloblastileukemiaa hoidetaan?

Akuutin myelooisen leukemian yleinen hoitostrategia

Nykyaikaisessa hematologiassa leukemiahoito, mukaan lukien akuutti myeloblastileukemia, on suoritettava erikoissairaaloissa tiukkojen ohjelmien mukaisesti. Ohjelma (protokolla) sisältää luettelon diagnostiikassa tarvittavista tutkimuksista ja tiukan aikataulun niiden toteuttamiselle. Diagnostisen vaiheen päätyttyä potilas saa tämän protokollan mukaista hoitoa, jossa noudatetaan tarkasti hoitoelementtien ajoitusta ja järjestystä. Tällä hetkellä maailmassa on useita johtavia tutkimusryhmiä, jotka analysoivat lasten akuutin myeloblastileukemian diagnosointia ja hoitoa monikeskustutkimuksissa. Näitä ovat amerikkalaiset tutkimusryhmät CCG (Children's Cancer Group) ja POG (Pediatric Oncology Group), englantilainen ryhmä MRC (Medical Research Council), saksalainen ryhmä BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), japanilainen CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), ranskalainen LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), italialainen AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) ja muut. Tutkimustulokset ovat tärkeimmät nykyaikaisen tiedon lähteet lasten akuutin myelooisen leukemian diagnosoinnista, ennusteesta ja hoidosta.

Hoidon päätavoitteena on leukemiakloonin hävittäminen ja sen jälkeen normaalin hematopoieesin palauttaminen.

Ensimmäinen vaihe on remission induktio. Ennusteen kannalta on tärkeää arvioida herkkyys hoidolle induktiojakson jälkeen. Lopullinen arviointi tehdään useimpien protokollien mukaan kahden hoitojakson jälkeen.

Remission jälkeisen hoidon tulisi koostua vähintään kolmesta hoitojaksosta. Tämä voi olla pelkkää kemoterapiaa tai kemoterapiaa, jota seuraa autologinen tai allogeeninen hematopoieettisten kantasolujen siirto. Joihinkin hoito-ohjelmiin kuuluu ylläpitohoito. Tärkeä elementti on keskushermostovaurioiden ehkäisy ja hoito sytostaattisten lääkkeiden intratekaalisella antamisella, systeemisellä suuriannoksisella hoidolla ja joskus kallon sädehoidolla. Akuutin myelooisen leukemian intratekaalisessa hoidossa pääasiallinen lääke on sytosiiniarabinosidi; joissakin protokollissa käytetään lisäksi prednisolonia ja metotreksaattia.

Akuutin myelooisen leukemian nykyaikaisen hoidon tulisi olla eriytettyä eli eriasteista intensiteetin (ja siten myös toksisuuden) suhteen riskiryhmästä riippuen. Lisäksi hoidon tulisi olla mahdollisimman täsmällistä.

Induktiohoito

Akuutin myelooisen leukemian sytotoksinen hoito aiheuttaa ohimenevää mutta vakavaa luuydinsuppressiota, johon liittyy suuri infektioiden ja verenvuotokomplikaatioiden riski. Akuuttiin myelooiseen leukemiaan tehokkaiden sytostaattien kirjo on melko pieni. Peruslääkkeitä ovat sytosiiniarabinosidi, antrasykliinit (daunorubisiini, mitoksantroni, idarubisiini), etoposidi ja tioguaniini.

Klassisesti akuutin myelooisen leukemian remission induktio suoritetaan seitsemän päivän kuurilla. Kaikkien seitsemän päivän ajan potilas saa sytosiiniarabinosidia annoksella 100–200 mg/(m² ^x vrk), jota yhdistetään daunorubisiiniin annoksella 45–60 mg/(m² ^x vrk) kolmen päivän ajan. Useimmat protokollat perustuvat tähän klassiseen "7 + 3" -järjestelmään, johon voidaan lisätä tioguaniinia, etoposidia tai muita lääkkeitä. Tällaisia hoito-ohjelmia käytettäessä remissio saavutetaan 90 %:lla potilaista.

Vuosina 1989–1993 CCG teki tutkimuksen 589 lapsella, joilla oli akuutti myelooinen leukemia. Tutkimus osoitti induktion edut intensiivisessä ajoitusohjelmassa. Tämän ohjelman ydin on, että potilaat saavat induktiohoitoa, joka koostuu kahdesta identtisestä 4 päivän hoitojaksosta, joiden väli on 6 päivää. Jokainen hoitojakso sisältää sytosiiniarabinosidia, daunorubisiinia, etoposidia ja tioguaniinia. Tarve toistaa hoitojakso tarkasti kiinteällä aikavälillä hematopoieesi-indekseistä riippumatta johtuu siitä, että leukemiasolut, jotka olivat mitoottisen vaiheen ulkopuolella ensimmäisen hoitojakson aikana, siirtyvät siihen toisen hoitojakson alkaessa ja altistuvat kemoterapialääkkeiden sytotoksiselle vaikutukselle. Intensiivisen ajoituksen etuna on EFSc:n luotettava nousu 27 % potilailla, jotka saivat samaa hoitoa standardihoidossa, 42 %:iin. CCG on nyt julkaissut tietoja idarubisiinia käyttävän intensiivisen ajoituksen induktion pilottitutkimuksesta, joka osoittaa tämän lääkkeen hyödyt lasten induktiohoidossa.

AML-9-tutkimuksessa (1986) MRC-ryhmä osoitti pitkittyneen induktiohoidon edut (5 päivän induktiota daunorubisiinilla, sytosiiniarabinosidilla ja tioguaniinilla verrattiin 10 päivän induktioon). Huolimatta korkeammasta toksisuuteen liittyvästä kuolleisuudesta (21 vs. 16 %), remission saavuttamisaste oli korkeampi pitkittyneen hoidon ryhmässä. Tämän ryhmän seuraavaan tutkimukseen – AML-10:een – osallistui 341 lasta. AML-10:n induktiohoito perustui sytosiiniarabinosidin ja daunorubisiinin standardiannoksiin, joihin lisättiin T-lääke – etoposidi tai tioguaniini – satunnaistamisryhmästä riippuen. AML-12:n induktiohoito (tutkimukseen osallistui 529 lasta) koostui ADE-hoidosta (sytosiiniarabinosidi + daunorubisiini + etoposidi) ja toisessa satunnaistamisryhmässä AME-hoidosta (sytosiiniarabinosidi + mitoksantroni + etoposidi). Molemmissa tutkimuksissa remissio oli 92 %, induktiohoidossa ja resistentissä akuutissa myelooisessa leukemiassa kuolleisuus oli 4 % kummassakin. Remissioaste AML-12-protokollan molemmissa ryhmissä (ADE ja AME) oli käytännössä identtinen - 90 ja 92 %. 1990-luvun alussa akuutin myelooisen leukemian tautivapaa elinaika nousi 30 prosenttiin 50 prosenttiin; vuodesta 1995 (AML-12-protokolla) lähtien tämä luku on ollut 66 %.

LAME-tutkimusryhmän protokollan mukainen induktio koostuu sytosiiniarabinosidin ja mitoksantronien standardiannoksista (kokonaisannos 60 mg/m2 ⁾, ja remissio saavutettiin 90 %:lla potilaista.

Venäjällä BFM-ryhmäprotokollat ovat tunnetuimpia. Vuoteen 1993 asti induktiohoito koostui ADE-hoitojaksosta (sytosiiniarabinosidi + daunorubisiini + etoposidi). AML-BFM-93-protokollan mukaan (tutkimukseen osallistui 471 lasta) induktiohoito oli toisessa satunnaistettussa ryhmässä sama - ADE, toisessa ryhmässä se koostui sytosiiniarabinosidista, etoposidista ja idarubisiinista. Remission saavuttamisaste kaikilla potilailla oli 82,2 %. Osoitettiin, että idarubisiinin käyttöönotto lisäsi merkittävästi blastien vähenemistä potilailla 15. päivään mennessä induktiohoidon aloittamisesta, mutta tämä ei vaikuttanut remission saavuttamisen tiheyteen ja tautivapaaseen elinaikaan, jotka olivat samankaltaisia näissä ryhmissä.

Induktiohoidon jälkeinen hoito

Useimmat remission jälkeisen hoidon protokollat sisältävät kaksi tai useampia sytostaattihoitojaksoja. Yleensä ainakin yksi polykemoterapiajakso perustuu suuriin sytosiiniarabinosidiannoksiin (1–3 g/m2 ^yhdellä antokerralla). Muita lääkkeitä ovat etoposidi ja/tai antrasykliinit (idarubisiini tai mitoksantroni).

Onnistuneimpiin protokolliin kuuluu kolme remission jälkeistä kemoterapiajaksoa, joista osa annetaan intensiivisessä ajoitusohjelmassa ja/tai käyttämällä suuria sytosiiniarabinosidiannoksia.

Hematopoieettisten kantasolujen siirto

Akuutin myeloblastileukemian nykyaikainen hoitomuoto on hematopoieettisten kantasolujen siirto (HSCT) tietyille potilasryhmille. On olemassa kaksi perustavanlaatuisesti erilaista siirtotyyppiä: allogeeninen ja autologinen.

Allogeeninen hematopoieettisten kantasolujen siirto on tehokas, mutta erittäin myrkyllinen leukemian vastainen hoitomuoto. Allogeenisen hematopoieettisten kantasolujen siirron leukemian vastainen vaikutus saadaan aikaan ablatiivisella kemoterapialla ja "graft versus leukemian" immunologisella vaikutuksella - "graft versus host" -oireyhtymän kääntöpuolella. Vuodesta 1990 lähtien hoitotulosten paranemista on havaittu lapsilla, jotka ovat saaneet tavanomaista remission induktiota, joka perustuu sytosiiniarabinosidin ja antrasykliinien käyttöön, konsolidaatiohoitoon ja, jos luovuttaja on sukua HLA-identtisellä tavalla, allogeeniseen HSCT:hen. Allogeeninen hematopoieettisten kantasolujen siirto on tehokkain menetelmä uusiutumisen ehkäisyyn, mutta akuutin myelooisen leukemian ensimmäisen remission aikana se on tarkoitettu vain suuririskisille potilaille.

Allogeeniseen elinsiirtoon verrattuna autologisen elinsiirron rooli uusiutumisen ehkäisyssä ei ole niin ilmeinen.

Akuutin promyelosyyttisen leukemian hoito

EAB:n mukaan vaihtoehto M on erityinen akuutin myelooisen leukemian tyyppi. Se on rekisteröity kaikilla maailman alueilla, mutta joillakin se on merkittävästi yleisempi. Kaikista akuutin myeloblastileukemian tapauksista Yhdysvalloissa ja Euroopassa akuutti promyelosyyttinen leukemia muodostaa 10–15 %, Kiinassa noin kolmanneksen ja Latinalaisen Amerikan väestössä jopa 46 %. Tärkein yhteys akuutin promyelosyyttisen leukemian patogeneesissä ja diagnostisessa oireessa on translokaatio t (15; 17) (q22; ql2) kimeerisen PML-RARa-geenin muodostumisen myötä. Kliinisessä kuvassa koagulopatia on johtava (DIC ja hyperfibrinolyysi ovat yhtä todennäköisiä), joka voi pahentua kemoterapian taustalla muodostaen korkean kuolleisuuden hemorragiseen oireyhtymään hoidon alussa (20 %). Epäsuotuisia ennustetekijöitä ovat alkuvaiheen leukosytoosi (leukosyyttien määrä ylittää 10x109 ^/ l) ja CD56:n ilmentyminen leukemiapotilailla.

Viimeisten 20 vuoden aikana akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa sairastavien potilaiden ennuste on muuttunut "todennäköisesti kuolemaan johtavasta" "todennäköiseen toipumiseen". Suurin vaikutus näihin muutoksiin on ollut all-trans-retinoiinihapon (ATRA) käyttöönotolla hoidossa. ATRA on patognomoninen erilaistumistekijä, joka estää PML-RARa-transkriptiota, keskeyttää leukemogeneesireitin ja aloittaa epätyypillisten promyelosyyttien kypsymisen granulosyyteiksi in vivo ja in vitro. ATRAn käyttö induktiossa mahdollistaa remission saavuttamisen 80–90 %:lla de novo -akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa sairastavista potilaista. ATRA eliminoi koagulopatian ilmenemismuodot eikä aiheuta hematopoieettista aplasiaa, mikä vähentää verenvuodon ja sepsiksen todennäköisyyttä hoidon alkuvaiheessa. ATRAn vakioannos on 45 mg/(m² ^x vrk). Lääkkeen annoksen pienentäminen ilman tehon muuttumista on osoitettu mahdolliseksi.

Useimmat potilaat saavuttavat remission ATRA-monoterapialla, mutta ilman lisähoitoa tauti lähes aina uusiutuu ensimmäisten kuuden kuukauden aikana. Paras strategia on yhdistää ATRA induktiokemoterapiaan. Induktio all-trans-retinoiinihapolla yhdessä antrasykliinien kanssa, useat antrasykliinipohjaisen konsolidaatiohoidon kuurit ja pieniannoksinen ylläpitohoito ATRA:lla tai ilman on osoitettu tuottavan 75–85 %:n tapahtumattoman eloonjäämisasteen (EFS) 5 vuoden kuluttua aikuisilla. ATRAn käyttö induktiossa samanaikaisesti kemoterapian kanssa parantaa uusiutumisvapaata eloonjäämisastetta kuin lääkkeiden peräkkäinen käyttö. Ylläpitohoidon käyttö vähentää myös uusiutumisen todennäköisyyttä, ja antrasykliiniannoksen suurentaminen induktiohoidossa ja ATRA-annoksen suurentaminen konsolidaatiohoidossa voi parantaa suuririskisten potilaiden hoitotuloksia.

Akuutin promyelosyyttisen leukemian hoidon tehokkuutta lapsilla koskevien tutkimusten tuloksia ei ole vielä julkaistu, mutta taudin luonne ja hoidon periaatteet ovat samat kaikissa ikäryhmissä.

Mikä on akuutin myelooisen leukemian ennuste?

Nykyinen käsitys akuutin myelooisen leukemian ennusteesta on seuraava: "hyvän ennusteen" ryhmässä 5 vuoden eloonjäämistodennäköisyys on 70 % tai enemmän, uusiutumisen todennäköisyys on alle 25 %; "keskitason ennusteen" ryhmässä eloonjäämisaste on 40–50 %, uusiutuminen tapahtuu 50 %:lla potilaista; "huonon ennusteen" ryhmälle on ominaista korkea uusiutumisen todennäköisyys (yli 70 %) ja alhainen 5 vuoden eloonjäämistodennäköisyys – alle 25 %.