Miten aplastista anemiaa hoidetaan?

Synnynnäisten aplastisen anemian muotojen hoito

Fanconin anemia

• Luuytimensiirto.

Se on ensisijainen hoitomuoto Fanconin anemian hoidossa.

HLA-identtisen sisaruksen luuydinsiirto suoritetaan käyttämällä lievennettyä hoitoa - rinta- ja vatsaontelon sädehoitoa annoksella 6 Gy ja syklofosfamidia annoksella 20 mg/kg. Tällä lähestymistavalla voidaan parantaa noin 70–75 % Fanconin anemiaa sairastavista potilaista.

• Jos luuydinsiirtoa varten ei ole luovuttajaa, määrätään konservatiivinen hoito - androgeenit (steroidianaboliset aineet).

Steroidianaboliset aineet, joita käytetään Fanconin anemiaa sairastavilla potilailla

Lääkkeen nimi	Annos mg/kg/vrk	Antoreitti	Antotiheys
Methandrostenoloni (neroboli, dianaboli)	0,2–0,4	Enteraalisesti	Päivittäin
Retaboliili (deka-duraboliini; nandroloni)	1–1,5	Lihaksensisäisesti	1 kerran 7–14 päivässä
Fenoboliini (Durabolin; Nerobolil)	0,25–0,4	Lihaksensisäisesti	1 kerran 7-10 päivässä
Oksimetoloni (dihydrotestosteroni)	0,5–2	Enteraalisesti	Päivittäin
Testosteroni Enanthate	4	Lihaksensisäisesti	1 kerran 7 päivässä
Testosteronipropionaatti (Oreton)	1-2	Kielenalaisesti	Päivittäin

Androgeenihoitoa suoritetaan 3-6 kuukauden ajan, ensimmäisten 1,5-2 kuukauden aikana annetaan täysi lääkeannos, ja sitten siirrytään ylläpitoannokseen, joka on 1/2 täydestä terapeuttisesta annoksesta. Hematologisten parametrien paraneminen tapahtuu 6-8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta - retikulosyyttien ja hemoglobiinin määrä kasvaa, ja sitten leukosyyttien. Verihiutaleiden määrä ei lisäänny pitkään aikaan.

Hoito aloitetaan yleensä oksimetolonilla annoksella 0,5–2 mg/kg/vrk suun kautta päivittäin. Hoitovaste havaitaan 4–8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Noin 50 %:lla potilaista hematologiset parametrit paranevat merkittävästi. Androgeenihoitovasteella on ennustearvoa: androgeenihoitoon reagoineiden potilaiden keskimääräinen eloonjäämisaika on noin 9 vuotta ja niiden, jotka eivät reagoineet, 2,5 vuotta.

• Korvaava hemotransfuusiohoito.

Korvaushoidon indikaatiot määräytyvät hematologisten parametrien perusteella:

• hemoglobiinitaso < 80 g/l;
• absoluuttinen neutrofiilimäärä < 1,0 x 109 ^/ l;
• verihiutaleiden määrä < 20 x 109 ^/ l.

Punasolujen ja trombisuspensioiden verensiirrot aloitetaan vasta, kun indikaattorit saavuttavat määritetyn tason. Mahdollisen hemosideroosin diagnosoimiseksi on tarpeen määrittää ferritiinipitoisuus kerran kuudessa kuukaudessa, jotta desferaalihoito voidaan määrätä ajoissa.

• Hematopoieettiset kasvutekijät.

Niitä voidaan määrätä kokeiluhoitona, kun perinteinen hoito on tehotonta eikä yhteensopivaa luovuttajaa ole saatavilla. Kasvutekijöiden, kuten G-CSF:n ja GM-CSF:n, käyttöä käsitellään. On todettu, että erytropoietiinin ja G-CSF:n käyttö Fanconin anemiaa sairastavilla potilailla lisää neutrofiilien, verihiutaleiden, punasolujen ja CD34+-solujen absoluuttista määrää.

• Viime vuosina on raportoitu geeniterapiayrityksiä Fanconin anemiaa sairastaville potilaille.

Aplastisen anemian hoito synnynnäisessä dyskeratosis congenitassa

Luuydinsiirtoa käytetään (hoito-ohjelma on sama kuin hankitussa aplastisessa anemiassa), mutta myöhäinen kuolleisuus luuydinsiirron jälkeen tässä ryhmässä on noin 90 %. Androgeenihoito on tehokas joillakin potilailla.

Aplastisen anemian hoito Shwachmanin oireyhtymässä

Aplastisen anemian hoitoa Shwachmanin oireyhtymässä ei ole kehitetty. Entsyymikorvaushoitoa määrätään imeytymishäiriöiden hoitoon. Antibakteerinen hoito on pakollista, jos esiintyy infektiokomplikaatioita. Joillakin potilailla pienten prednisoloniannosten antaminen auttaa lisäämään neutrofiilien määrää.

Blackfan-Diamond-anemia (BDA)

• Kortikosteroidihoito on ABD:n pääasiallinen hoitomenetelmä; kortikosteroidihoito aloitetaan taudin alussa. Prednisolonia määrätään annoksella 2 mg/kg/vrk kolmessa annoksessa neljän viikon ajan; sitten vuorokausiannosta, jos potilailla on positiivinen vaste (hemoglobiinipitoisuuden nousu 100 g/l:aan), tulee vähitellen pienentää, kunnes saavutetaan pienin ylläpitoannos (päivittäin tai joka toinen päivä vakaan vasteen ylläpitämiseksi).

Vaste prednisolonihoitoon ilmenee useimmiten kahden viikon kuluessa, mutta se voi viivästyä. Joskus aloitusannosta on tarpeen suurentaa. Hoito tulee lopettaa sekä potilailla, joilla ei ole vastetta, että potilailla, joilla on korkea vastekynnys, kun vakaan vasteen ylläpitämiseksi tarvitaan yli 0,5 mg/kg/vrk annos pitkään. Reagoivilla ABD-lapsilla prednisolonin käytön kestoa rajoittaa steroidihoidon vakavien komplikaatioiden kehittyminen. Kaikkien potilaiden fyysistä kehitystä (kasvua) on seurattava, ja jos viivästystä ilmenee, steroidihoito on keskeytettävä tilapäisesti ja suoritettava säännöllisiä verensiirtoja. Tämä voi palauttaa lapsen kasvun. On muistettava, että haavoittuvimmat ajanjaksot tässä suhteessa ovat ensimmäinen elinvuosi ja murrosiän ikä. Kirjallisuustietojen mukaan hyvän primaarivasteen saaneiden potilaiden osuus on noin 70 %, mutta jotkut potilaat tulevat refraktaariseksi taudin aikana tai lopettavat hoidon korkean vastekynnyksen ja/tai vakavien sivuvaikutusten vuoksi.

Blackfan-Diamond-anemiaa sairastavien lasten hoitovastetta kuvaavat indikaattorit

Vastaus hoitoon	Lisääntynyt retikulosyyttien määrä	Verensiirroista riippumattomuus	Vähentynyt verensiirtojen tarve	Säännöllinen verensiirtojen tarve (3–6 viikon välein)
Koko	+	+	-	-
Osittainen	+	-	+	-
Huono osittainen	+	-	-	+
Ei vastausta	-	-	-	+

• Hemotransfuusiohoito on korvaushoito ja yleinen vaihtoehto steroidiresistenteillä potilailla tai potilailla, joilla on korkea vastekynnys prednisolonihoidolle.

Punasolujen siirtoja tehdään 4-5 viikon välein, imeväisillä 2-3 viikon välein, hemoglobiinitasojen ylläpitämiseksi, jotka varmistavat lapsen optimaalisen kasvun. Verensiirtohoidon vakavimmat komplikaatiot ovat hemosideroosin kehittyminen ja virustautien lisääminen.

• Luuydinsiirto. Se on tärkeä hoitovaihtoehto steroidiresistenteille ABD-potilaille, jotka tarvitsevat verensiirtoja, jos HLA-yhteensopiva luovuttaja on saatavilla. On raportteja onnistuneista napanuoraverisolujen siirroista HLA-yhteensopivalta sisarukselta, mikä todennäköisesti viittaa ABD-potilaiden sisarusten napanuoraveren pakastamisen suositeltavuuteen.
• Suuriannoksinen metyyliprednisoloni (HDMP) -hoito on toinen vaihtoehto ABD-potilaille.

Metyyliprednisolonia suositellaan määrättäväksi annoksella 100 mg/kg/vrk laskimoon tai seuraavan annostusohjeen mukaisesti:

Päivät 1–3 – 30 mg/kg/vrk; päivät 4–7 – 20 mg/kg/vrk; päivät 8–14 – 10 mg/kg/vrk; päivät 15–21 – 5 mg/kg/vrk; päivät 22–28 – 2 mg/kg/vrk. Annetaan laskimoon hitaasti 20 ml:ssa 0,9 % NaCl-liuosta.

29. päivästä alkaen annoksella 1 mg/kg/vrk kolmessa annoksessa enteraalisesti 3–6 kuukauden ajan, kunnes hemoglobiini nousee yli 100 g/l. Hoidon seuranta on pakollista:

1. Rintalastan punktio - ennen kurssia ja 30. päivänä.
2. Kliininen verikoe retikulosyyteillä kerran 5 päivässä.
3. Sikiön hemoglobiini - ennen kurssia ja 30. päivänä.
4. Biokemia - (ALAT, ASAT, FMPA, sokeri, elektrolyytit) kerran 7 päivässä.
5. Virtsan analyysi 2 kertaa viikossa (glukosurian hallinta).
6. EKG - ennen kurssia, sitten kerran 14 päivässä.
7. Verenpaine - päivittäin 45 päivän ajan.

• Steroidiresistenssin tapauksessa voidaan määrätä androgeeneja, 6-merkaptopuriinia, syklofosfamidia, siklosporiini A:ta tai ATG/ALG:tä.

Hankitun aplastisen anemian hoito

• Luuytimensiirto (BMT)

Luuydinsiirto täysin histoyhteensopivalta luovuttajalta on ensisijainen hoitomuoto äskettäin diagnosoidulle vaikealle aplastiselle anemialle, ja se tulisi tehdä välittömästi, koska tämäntyyppinen hoito on tehokkain lapsilla.

Kirjallisuuden mukaan lasten, joille on tehty luuydinsiirto täysin HLA-yhteensopivalta luovuttajalta taudin varhaisessa vaiheessa, pitkäaikainen eloonjäämisaste on 65–90 %. Yleisin luuydinsiirtotyyppi on allogeeninen, jossa käytetään sisarusten luuydintä eli täyssisarusten, joilla on suurin antigeeninen läheisyys vastaanottajaan, luuydintä. Jos sisaruksilta ei ole mahdollista saada luuydintä, yritetään käyttää muiden sukulaisten tai HLA-yhteensopivien, toisiinsa liittymättömien luovuttajien luuydintä. Valitettavasti sopiva luovuttaja löytyy vain 20–30 %:lle potilaista. Epätäydellisesti yhteensopivien kantasolujen siirto luovuttajan napanuoran verestä on mahdollista.

Luuydinsiirron suorittaminen vaatii huolellista valmistelua tehokkaan immunosuppression saavuttamiseksi. Luuydinsiirtoa edeltävään valmisteluun ("esittelyyn") kuuluu suurten syklofosfamidiannosten (200 mg/kg) anto antitymosyyttiglobuliinin (ATG) kanssa tai ilman sitä sekä koko kehon fraktioitu sädehoito. Allogeenisen luuydinsiirron mahdollinen komplikaatio on "käänteishyljintäreaktio", jonka esiintyvyys on 25 % käytettäessä sukulaisten luuydintä ja 50 % siirrettäessä luuydintä ei-sukupuolisilta luovuttajilta.

• Vaihtoehtoiset hoidot

Näihin kuuluvat immunosuppressiivisen hoidon (anti-IgG/anti-IgG, siklosporiini A, suuret metyyliprednisoloniannot) ja hematopoieettisten kasvutekijöiden anto.

• Immunosuppressiivinen hoito

1. Antilymfosyytti (antitymosyytti) globuliini (ALG).

Sitä käytetään aplastista anemiaa sairastavien potilaiden hoidossa ilman HLA-yhteensopivaa luovuttajaa. Käytetään rintatiehyen lymfosyyteistä eristettyä ALG:tä ja ihmisen kateenkorvan soluista eristettyä ATG:tä. Maassamme yleisin lääke on "Antilimfoliini", jota saadaan immunisoimalla kaneja tai vuohia ihmisen lymfosyyteillä.

ALG annetaan laskimoon keskuskatetrin kautta infuusiona 12 tunnin aikana, ja sitä käytetään annoksella 15 mg/kg/vrk 10 päivän ajan tai 40 mg/kg/vrk 4 päivän ajan. Jälkimmäinen hoito-ohjelma on helpompi käyttää ja aiheuttaa lievemmän seerumitaudin. Kohtuullisia kortikosteroidiannoksia annetaan ALG:n kanssa allergisten reaktioiden vähentämiseksi.

Hoitoon reagoineilla granulosyyttien määrä kasvaa 1–2 kuukauden kuluessa, ja verensiirtoriippuvuus häviää 2–3 kuukauden kuluttua. Yhden ALG-hoitojakson riittämätön teho on osoitus toistuvista hoitojaksoista, mutta lääke määrätään suurempana annoksena.

2. Syklosporiini A (sandimmune).

Syklinen polypeptidi, joka koostuu 11 aminohaposta; syntetisoidaan kahdessa sienikannassa.

Aplastista anemiaa sairastavilla potilailla käytettävien lääkkeiden vaikutusmekanismi ja tärkeimmät sivuvaikutukset

Lääkeryhmä	Vaikutusmekanismi	Tärkeimmät sivuvaikutukset
Antilymfosyyttiglobuliini	Lymfosytotoksinen vaikutus aktivoituneisiin T-suppressoreihin. Immunostimuloiva vaikutus granulosytopoieesiin (lisääntynyt GM-CSF:n ja IL-3:n tuotanto) Vaikutus kantasoluihin	Kemiallinen flebiitti, kun sitä annetaan perifeeriseen laskimoon. Allergiset reaktiot: anafylaksia (ensimmäisten 1-3 päivän aikana), seerumitauti (7-10 päivää ensimmäisen annoksen jälkeen) Keskushermosto: kuume, kouristukset Sydän- ja verisuonijärjestelmä: kohonnut verenpaine, sydämen vajaatoiminta, keuhkopöhö Tarttuvien (bakteeriperäisten) komplikaatioiden Hematologiset komplikaatiot: hemolyysi, DIC-oireyhtymä, neutropenian paheneminen, trombosytopenia
Kortikosteroidit (prednisoloni, metyyliprednisoloni)	Immunosuppressiivinen vaikutus (T- ja B-lymfosyyttien määrän väheneminen, seerumin immunoglobuliinien tiitterin ja spesifisten vasta-aineiden tiitterin väheneminen). Erytropoieesiin ja granulosytopoieesiin sitoutuneiden kantasolujen määrän väheneminen. Kantasolujen kulkeutumisen esto luuytimestä verenkiertoon. Hemostaattinen vaikutus	Umpieritysjärjestelmä: Itsenko-Cushingin oireyhtymä Aineenvaihdunta: hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriö, painonnousu, osteoporoosi. Ruoansulatuskanava: maha- ja suoliston haavaumat Keskushermosto: mielenterveyshäiriöt, kohonnut silmänpaine CCC: verenpainetauti Immuunikato-oireyhtymä
Anaboliset steroidit (androgeenit)	Lisääntynyt erytropoietiinin tuotanto munuaisissa. Vaikutus kantasoluihin G o - G 1 -vaiheessa ja niiden siirtymisen stimulointi mitoottiseen vaiheeseen, herkkä erytropoietiinille. Granulosytopoieesin stimulointi lisäämällä luuytimen makrofagien pesäkkeitä stimuloivan tekijän tuotantoa	Umpieritysjärjestelmä: virilisaatio, luun kasvulevyjen ennenaikainen sulkeutuminen, painonnousu. Ruoansulatuskanava: maksatoksisuus ja mahdollinen maksakasvainten kehittyminen, kolestaasi
Syklosporiini A (sandimmune)	Estää solureaktioiden kehittymistä ja T-lymfosyyteistä riippuvaa vasta-aineiden muodostumista. Solutasolla se estää solusyklin G0- ja G1-lymfosyyttejä, estää aktivoituneiden T-lymfosyyttien lymfokiinien (interleukiinit 1, 2, beeta- ja y-interferoni) eritystä ja tuotantoa .	Munuaisten vajaatoiminta (kohonneet seerumin urea- ja kreatiniinipitoisuudet). Ruoansulatuskanava: maksatoksisuus, ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, haimatulehdus. CCC: verenpainetauti. Keskushermosto: päänsärky, parestesia, kouristukset. Umpieritysjärjestelmä: palautuva dysmenorrea ja amenorrea, hirsutismi. Allergiset reaktiot: anafylaktiset ja anafylaktoidiset reaktiot, ihottumat, kutina. Ienten hypertrofia. Tarttuvia komplikaatioita

Lääke on saatavilla kahdessa muodossa: ampullit laskimonsisäiseen antoon ja suun kautta otettavaksi. Lääkkeet suun kautta otettavaksi:

• Neoral-oraaliliuos - liuos, 100 mg/ml
• Neoral-kapseli tai Sandimmun-kapseli nro 10, 25, 50 ja 100 mg kapselissa

Liuos voidaan sekoittaa maitoon tai appelsiinimehuun huoneenlämpöisenä.

Syklosporiinia määrätään annoksella 5 mg/kg/vrk päivittäin koko hoitojakson ajan tai annoksella 8 mg/kg/vrk hoitopäivinä 1–14, minkä jälkeen annosta suurennetaan 15 mg/kg/vrk (kahdessa annoksessa) lapsilla ja 12 mg/kg/vrk (kahdessa annoksessa) aikuisilla. Terapeuttisen annoksen pitoisuus veressä on 200–400 ng/ml. Hoidon seuranta on pakollista: verenpaine päivittäin, biokemia (ALAT, ASAT, FMPA, bilirubiini, sokeri, urea, kreatiniini, kolesteroli, elektrolyytit) kerran 7 päivässä. Syklosporiinin pitoisuus veressä seerumissa määritetään radioimmunomenetelmällä kerran viikossa kahden ensimmäisen hoitoviikon ajan, sen jälkeen kerran 2 viikossa.

Plasman kreatiniinipitoisuuden seuranta on tärkeää: jos kreatiniinipitoisuus nousee yli 30 % normaalista, siklosporiiniannosta on pienennettävä 2 mg/kg/vrk joka viikko, kunnes kreatiniinipitoisuus on normalisoitunut. Jos siklosporiinipitoisuus on > 500 ng/ml, hoito lopetetaan. Kun pitoisuus on laskenut 200 ng/ml:aan tai sen alle, hoitoa jatketaan 20 % alkuperäistä annoksesta pienemmällä annoksella.

Syklosporiinin maksimaalinen vaikutus havaitaan 3–6 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen.

3. Kortikosteroidihoito - suuret metyyliprednisolonin (HDMP) annokset.

Metyyliprednisolonia annetaan laskimoon annoksella 20 mg/kg/vrk kolmen päivän ajan, minkä jälkeen annosta pienennetään asteittain yhden kuukauden aikana.

Syklosporiinin yhteisvaikutukset

Farmakokinetiikka

Vähentää seerumin siklosporiinipitoisuuksia	Lisää seerumin siklosporiinipitoisuuksia
Karbamatsepiini	Erytromysiini
Fenobarbitaali	Flukonatsoli
Rifampisiini	Ketokonatsoli
Trimetotrieeni (laskimonsisäinen)	Nifedipiini
Metoklopramidi (Raglan)	Imipeneemi-selastiini
Fenytoiini	Metyyliprednisoloni
	Prednisoloni

Farmakologiset yhteisvaikutukset

• Aminoglykosidit, amfoterisiini B, tulehduskipulääkkeet, trimetopriimi - lisäävät munuaistoksisuutta
• Metyyliprednisoloni - kouristukset
• Atsatiopriini, kortikosteroidit, syklofosfamidi - lisäävät immuunisuppressiota, lisäävät infektioriskiä ja pahanlaatuisuuden riskiä.

Metyyliprednisolonia voidaan antaa enteraalisesti tai laskimoon seuraavan annostusohjeen mukaisesti: Päivät 1–9: 1 mikrog/kg/vrk Päivät 10–11: 0,66 mg/kg/vrk Päivät 12–13: 0,5 mg/kg/vrk Päivät 14–16: 0,33 mg/kg/vrk Päivät 17–18: 0,16 mg/kg/vrk Päivä 19: 0,04 mg/kg/vrk Päivä 20: 0,33 mg/kg/vrk Päivä 21: ei annettu Päivä 22: 0,16 mg/kg/vrk Päivä 23: ei annettu Päivä 24: 0,08 mg/kg/vrk Päivä 25: lopeta (hoitojakso suoritettu loppuun).

Metyyliprednisolonin lisäksi, erityisesti ATG-antopäivinä, määrätään verihiutalekonsentraattisiirtoja sen varmistamiseksi, että verihiutaleiden määrä on yli 20 x 109 ^/ l. 4.

Suuret syklofosfamidiannokset.

Määrätään potilaille, joilla on vaikea AA ja joilla ei ole histoyhteensopivaa luovuttajaa. Yleisin hoito-ohje on seuraava:

Päivät 1–3 – 45 mg/kg/vrk laskimoon; päivät 4–9 – 5 mg/kg/vrk laskimoon; päivät 10–20 – 3,75 mg/kg/vrk laskimoon; päivät 21–27 – 2,5 mg/kg/vrk laskimoon; päivät 28–31 – 1,5 mg/kg/vrk laskimoon; päivä 32 – 5 mg/kg/vrk suun kautta; päivät 33–56 – 10 mg/kg/vrk suun kautta; päivät 57–100 – 7,5 mg/kg/vrk suun kautta.

• Hematopoieettiset kasvutekijät

Rekombinantteja ihmisen hematopoieettisia kasvutekijöitä käytetään vain aplastista anemiaa sairastavien potilaiden monimutkaisessa hoidossa, koska ne aiheuttavat vain ohimenevän leukosyyttien määrän kasvun eivätkä vaikuta taudin luonnolliseen kulkuun, mutta vähentävät tartuntakomplikaatioiden riskiä.

1. Granulosyytti-makrofagikasvutekijä (GM-CSF).

GM-CSF:ää käytettäessä neutrofiilien, monosyyttien ja eosinofiilien määrä sekä luuytimen solupitoisuus lisääntyvät. Merkittävä hoitovaikutus ilmenee kahden viikon kuluttua, yleensä hoito kestää pidempään. Vaikutus on parempi potilailla, joilla neutrofiilien määrä on aluksi korkea. Lääke määrätään annoksella 5 mikrog/kg/vrk immunosuppressiivisen hoidon ensimmäisestä päivästä alkaen.

2. Granulosyyttikasvutekijä (G-CSF).

Käytettäessä neutrofiilien määrä kasvaa, ja hoidon vaikutus on havaittavissa kahden viikon kuluttua. Lapset, joilla on aluksi alhainen neutrofiilipitoisuus, reagoivat hoitoon huonommin. Annos on 5 mikrog/kg/vrk.

3. Interleukiini 3 (IL-3).

Vuodesta 1990 lähtien on raportoitu IL-3:n tehokkuudesta aplastista anemiaa sairastavilla potilailla. Koska IL-3 vaikuttaa pluripotentteihin soluihin, lääkettä määrättäessä odotettiin sen käytön bi- tai trilineaarista vaikutusta. Hematologinen vaikutus rajoittui kuitenkin myeloidikomponenttiin, ja IL-3 oli neutropenian korjaamisessa heikompi kuin GM-CSF ja G-CSF. Lääkkeellä on voimakasta toksisuutta, yleisimmät sivuvaikutukset ovat kuume, verenvuoto ja päänsärky. Tällä hetkellä on tehty johtopäätös IL-3:n alhaisesta terapeuttisesta arvosta.

4. Muut hematopoieettiset kasvutekijät.

Kirjallisuudessa on raportteja interleukiini 1:n (IL-1) käytöstä, mutta lääkkeen on osoitettu olevan erittäin toksinen ja hematologisesti tehoton. Erytropoietiinia annetaan yleensä yhdessä G-CSF:n kanssa, ja hoitovaste havaitaan 10 päivän tai pidemmän ajan kuluttua. Trombopoietiinin (megakaryosyyttikasvutekijä) kliiniset tutkimukset ovat hyvin varhaisessa vaiheessa, eivätkä ne sisällä aplastista anemiaa sairastavia potilaita.

Immunosuppressiivisen hoidon ja kasvutekijöiden yhdistetty käyttö estää agranulosytoosissa infektioiden aiheuttaman varhaisen kuolleisuuden. Neutrofiilien määrän lisääminen jo kasvutekijöillä tehtävän hoidon alussa mahdollistaa potilaiden eloonjäämisen pidentämisen riittävän pitkään, kunnes luuydin palautuu immuunisuppressiivisten lääkkeiden avulla (tai kunnes luuydinsiirto on tehty).

Tällä hetkellä parhaat tulokset on saatu ATG:n, siklosporiini A:n ja G-CSF:n yhdistelmähoidolla. Yhdistetyn immunosuppressiivisen hoidon välittömät tulokset eivät eroa luuydinsiirron tuloksista, mutta on havaittu, että onnistuneen immunosuppression jälkeen sekä aplasian uusiutumisen riski että myöhäisten klonaalisten poikkeavuuksien - myelodysplastisen oireyhtymän ja akuutin myelooisen leukemian - kehittymisen riski (jopa 32 %) on suuri.

Hematopoieettiset kasvutekijät

Tekijän nimi	Vaikutusmekanismi	Vapautuslomake	Valmistaja	Tärkeimmät sivuvaikutukset
Granocyte (lenograstimi)	G-CSF	33,6 miljoonaa IU (263 mikrog) injektiopullo	Rhône-Poulenc-Rorer, Ranska	Ruoansulatuskanavan anafylaksia: ruokahaluttomuus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli.
Neupogen (filgrastiimi)	G-CSF	30 miljoonaa IU (300 mikrog) ja 48 miljoonaa VD (480 mikrog) injektiopullo tai ruiskuputki	Hoffman LaRoche, Sveitsi	CCC: valtimoiden hypotensio, sydämen rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta, perikardiitti. Keskushermosto: kuume, aivoverisuonitapahtuma, sekavuus, kouristukset, kohonnut kallonsisäinen paine.
Leukomax (molgramosgym)	G-CSF	Injektiopullo, jossa on 150, 300 tai 400 mikrogrammaa vaikuttavaa ainetta	Schering-Plough, Yhdysvallat	Reaktiot pistoskohdassa (ihonalaisella annosta). Parenkymaalisten elinten suureneminen, turvotus (käytettäessä suuria GM-CSF-annoksia)

• Androgeenit

Niitä ei käytetä itsenäisesti, mutta ne ovat osittain tehokkaita yhdessä ALG:n kanssa käytettynä.

• Oireenmukainen hoito

Sisältää hemokomponentti- (korvaus)hoidon, antibakteerisen hoidon, oireenmukaisen hemostaattisen hoidon ja desferalin määräämisen aplastista anemiaa sairastaville potilaille.

• Hemokomponenttihoito

Sitä käytetään aneemisten ja verenvuoto-oireyhtymien hoitoon. Käytetään pestyjä (EMOLT) tai sulatettuja punasoluja, trombokonsentraattia ja tuoretta pakastettua plasmaa.

Tällä hetkellä aplastista anemiaa sairastavien potilaiden hemoterapia perustuu seuraaviin periaatteisiin:

• kieltäytyminen käyttämästä varastoitua verta;
• tiukasti eriytetyt käyttöaiheet verikomponenttien käytölle;
• tehokkaiden veren komponenttien annosten käyttö;
• luovuttajan ja vastaanottajan veren immunologisen yhteensopivuuden maksimaalinen noudattaminen;
• sellaisten komponenttien käyttö, jotka on saatu pääasiassa luovuttajilta, jotka ovat potilaan sukulaisia;
• "yksi luovuttaja – yksi vastaanottaja" -säännön noudattaminen.

Pestyjä tai sulatettuja punasoluja käytetään aneemisen oireyhtymän hoitoon. Niille on ominaista alhainen leukosyyttien, plasman proteiiniantigeenien, vasta-aineiden, natriumsitraatin ja verihiutaleiden pitoisuus, mikä vähentää merkittävästi verensiirron jälkeisten komplikaatioiden riskiä. Antotiheys riippuu potilaan tilasta ja anemian vakavuudesta. Vaikean aneemisen oireyhtymän (hemoglobiini alle 60 g/l, punasoluja alle 2,0 x 1012 ^/ l) lievittämiseksi pestyjä tai sulatettuja punasoluja siirretään 10 ml/kg ruumiinpainoa päivässä. Myöhemmin, punasolujen määrän parantuessa, verensiirtoja tehdään kaksi kertaa viikossa, jotta veren hemoglobiinitaso pysyy vähintään 90 g/l:ssa, mikä riittää poistamaan kudoshypoksian.

Verihiutalekonsentraatin siirrot ovat aiheellisia:

• verihiutaleiden määrä < 5,0 x ¹⁰⁹ /l, riippumatta verenvuodon esiintymisestä tai puuttumisesta;
• verihiutaleiden määrä 5–10 x ¹⁰⁹ /l jopa minimaalisilla verenvuodoilla ja/tai 38 ^° C:n tai korkeammalla lämpötilalla;
• verihiutaleiden määrä 20 x ¹⁰⁹, l ja spontaani verenvuoto;
• verihiutaleiden määrä < 30 x ¹⁰⁹ /l, johon liittyy selviä verenvuodon merkkejä (verenvuoto suun, nenän ja sukupuolielinten limakalvoilta; paikallinen sisäelinten - ruoansulatuskanavan, urogenitaalisen järjestelmän ja aivojen verenvuoto);
• verihiutaleiden määrä 20–50 x 109 ^/ l tai vähemmän lapsilla ennen pistoksia (rintalastan, lannerangan ja muut), suurten laskimorunkojen katetrointia ja muita traumaattisia toimenpiteitä;
• verihiutaleiden määrän jyrkkä lasku yli 50 x 109 ^/ l 24 tunnissa tai 2,5 x 109 ^/ l tunnissa riippumatta siitä, esiintyykö verenvuotoa vai ei.

Verensiirtoja varten käytetään yksi annos verihiutaleiden konsentraattia (0,5–0,7 x 109 ^solua), joka on saatu 500 ml:sta säilöttyä verta, jokaista 10 painokiloa kohden tai 4 annosta lapsen kehon pinta-alan ^{neliömetriä kohden.}

Verihiutaleiden konsentraattien verensiirrossa on tärkeää seurata terapeuttista tehoa: verenvuoto-oireyhtymän lievittäminen, verihiutaleiden määrän määrittäminen ääreisveressä.

Aplastista anemiaa sairastavien potilaiden tuoreen pakastetun plasman verensiirron pääasialliset indikaatiot ovat verenvuotokomplikaatiot, jotka johtuvat veren hyytymistekijöiden puutteesta DIC-oireyhtymän ja maksan toimintahäiriön yhteydessä.

• Antibakteerinen hoito

Sitä määrätään uusien infektiokomplikaatioiden lievittämiseen. Infektioriski kasvaa merkittävästi, kun neutrofiilimäärä on alle 0,5 x 109 ^/ l, ja se riippuu suoraan neutropenian kestosta. Vaikeassa neutropeniassa infektion oireet voivat olla epämääräisiä, joten tällaisille potilaille voidaan määrätä profylaktisia antibiootteja. Ehdottomat indikaatiot antibakteeriselle hoidolle aplastista anemiaa ja 0,5 x 109 ^/ l neutropeniaa sairastavilla potilailla ovat jopa 38 ^° C:een nouseva kuume, jota tulisi pitää infektion ilmentymänä. Lääkärintarkastuksessa on pyrittävä selvittämään infektion lähde kiinnittäen erityistä huomiota laskimokatetrin asetuskohtaan, nenän sivuonteloihin, suuonteloon ja peräsuolen alueelle. Ennen hoidon aloittamista on pakollista ottaa veriviljelyjä ääreislaskimosta (kahdesta eri kohdasta), virtsaa, ulostetta, ysköstä, näytettä kurkusta ja nenästä sekä viljelmiä mahdollisista infektiopesäkkeistä; tehdään rintakehän röntgenkuvaus. Empiirinen antibioottihoito aloitetaan heti viljelymateriaalin keräämisen jälkeen. Jos infektion lähdettä ei voida tunnistaa, määrätään laajakirjoisia antibiootteja, jotka tehoavat gramnegatiivisiin sauvabakteereihin ja grampositiivisiin kokkeihin. Yhdistelmähoitona käytetään kolmannen sukupolven aminoglykosideja: amikasiinia, tobramysiiniä, sisomisiinia, netilmisiiniä ja kolmannen sukupolven kefalosporiineja (kefotaksiimi (klaforaani), keftriaksoni (rosefiini), keftatsidiimia (fortaz, tatsidiimi, tazicef), keftitsoksiimia (kefisoksi, eposilliini) jne. tai ureidopenisilliiniamiinia: atslosilliinia, mezlosilliinia, piperasilliinia. Myös kolmannen sukupolven kefalosporiinien tai karbapeneemien monoterapia on mahdollinen: tienami, imipeneemi, meropineemi. Viljelytulosten jälkeen tai jos hoito on tehoton, antibioottihoito-ohjelmaa voi olla tarpeen muuttaa. Jos kuume kestää yli 72 tuntia, määrätään sienilääkkeitä (amfotresiini B 0,5–1 mg/kg/vrk). Infektion laannuttua antibioottihoitoa jatketaan, kunnes neutrofiilien määrä ylittää 0,5 x ¹⁰⁹ /l.

Aplastista anemiaa ja neutropeniaa sairastavien potilaiden infektioiden ehkäisemiseksi on tarpeen sijoittaa potilas erilliseen huoneeseen, kvartsoida huone, vaihtaa liinavaatteet päivittäin, huuhdella kurkku ja suorittaa suoliston valikoiva puhdistus.

• Oireinen hemostaattinen hoito

Sisältää adroksonin, dikinnonin ja epsilon-aminokapronihapon antamisen ikäryhmittäin; paikallisten hemostaattisten aineiden (hemostaasisienen, trombiinin) käytön.

• Kelaatiohoito

Sitä määrätään vähentämään aplastista anemiaa sairastavien potilaiden hemosideroosin ilmenemismuotoja. Desferal (deferoksamiini) sitoo ja poistaa kolmiarvoista rautaa kudoksista virtsan mukana. Lääke pilkkoo raudan ferritiinistä, hemosideriinistä ja transferriinistä eikä uutta sitä hemiyhdisteistä. Desferalin määräyksen indikaatioita ovat kohonneet ferritiinipitoisuudet > 1000 ng/ml ja positiiviset desferal-testin tulokset (lisääntynyt raudan erittyminen virtsaan). Desferalia määrätään annoksella 20 mg/kg/vrk laskimoon tiputuksena päivittäin 30 päivän ajan. Neljän viikon tauon jälkeen hoitojaksot toistetaan.

• Splenectomia

Aiemmin sitä käytettiin usein "epätoivohoitona", mutta tällä hetkellä sillä ei ole itsenäistä arvoa, vaan se on apuhoitomuoto. Sitä ei käytännössä käytetä perinnöllisessä aplastisessa anemiassa. Splenektomiaa hankinnaista aplastista anemiaa sairastavilla potilailla voidaan suositella syvälle hoitoon reagoimaton trombosytopenia, vaikea verenvuoto-oireyhtymä ja tarve tiheille verihiutaleiden siirtoille sekä hypersplenismi.

Aplastista anemiaa sairastavien potilaiden hoitotulosten arvioimiseksi käytetään seuraavia kriteerejä remission läsnäolon karakterisoimiseksi.

1. Täydellinen kliininen ja hematologinen remissio.
   • Taudin kliinisten oireiden puuttuminen ja hemorragisen oireyhtymän ilmenemismuodot.
   • Veren hemoglobiinipitoisuus on yli 110 g/l.
   • Granulosyyttipitoisuus on yli 2 x 109 ^/ l.
   • Verihiutaleiden määrä on yli 100 x 109 ^/ l.
   • Hematokriitti on yli 0,35.
   • Ei tartuntakomplikaatioiden riskiä.
2. Osittainen kliininen ja hematologinen remissio.
   • Taudin kliinisten oireiden puuttuminen ja hemorragisen oireyhtymän ilmenemismuodot.
   • Veren hemoglobiinipitoisuus on yli 80 g/l.
   • Granulosyyttipitoisuus on yli 0,5 x 109 ^/ l.
   • Verihiutaleiden määrä on yli 20 x 109 ^/ l.
   • Tarttuvien komplikaatioiden puuttuminen.
   • Potilaat eivät ole riippuvaisia veren komponenttien siirroista.
3. Kliininen ja hematologinen paraneminen.
   • Perifeerisen veren parametrit mahdollistavat potilaiden avohoidon.
   • Merkittävien verenvuototapausten puuttuminen.
   • Granulosyyttipitoisuus on yli 0,5 x 109 ^/ l.
   • Verihiutaleiden määrä on yli 20 x 109 ^/ l.
   • Hemokomponenttihoidon tarve on edelleen olemassa.
4. Ei vaikutusta.

Kliinisten ja hematologisten oireiden eteneminen, verenvuototapausten lisääntyminen, infektiokomplikaatioiden esiintyminen.

Avohoidon tarkkailu

Aplastista anemiaa sairastavien potilaiden avohoidon seurantaa remissiovaiheessa suorittaa hematologi.

• Kliininen verikoe kerran 10 päivässä.
• Pysyvä lääketieteellisestä syystä vapautettu rokotuksista.
• Vapautus liikuntatunneista.
• Koulutunnit ovat sallittuja, mutta tilanteesta riippuen myös yksityistunnit ja etäopetus ovat mahdollisia.
• Seuraavat lääkkeet ovat vasta-aiheisia: kloramfenikoli, salisylaatit ja muut ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, verihiutaleiden vastaiset aineet (kurantiili jne.); FTL on vasta-aiheinen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]