Mitokondriosairaudet

Mitokondriosairaudet ovat suuri heterogeeninen joukko perinnöllisiä sairauksia ja patologisia tiloja, jotka johtuvat mitokondrioiden rakenteen, toiminnan ja kudoshengityksen häiriöistä. Ulkomaisten tutkijoiden mukaan näiden sairauksien esiintyvyys vastasyntyneillä on 1:5000.

ICD-10-koodi

Aineenvaihduntahäiriöt, luokka IV, E70-E90.

Näiden patologisten tilojen luonteen tutkimus alkoi vuonna 1962, kun tutkijaryhmä kuvasi 30-vuotiaan potilaan, jolla oli kilpirauhasen ulkopuolinen hypermetabolia, lihasheikkous ja korkea perusaineenvaihdunta. Esitettiin, että nämä muutokset liittyivät heikentyneisiin oksidatiivisiin fosforylaatioprosesseihin lihaskudoksen mitokondrioissa. Vuonna 1988 muut tutkijat raportoivat ensimmäisenä mutaation löytämisestä mitokondrioiden DNA:ssa (mtDNA) myopatiaa ja optista neuropatiaa sairastavilla potilailla. Kymmenen vuotta myöhemmin pienillä lapsilla havaittiin mutaatioita hengitysketjukomplekseja koodaavissa ydingeeneissä. Näin muodostui uusi suunta lapsuusiän sairauksien rakenteessa - mitokondriaalinen patologia, mitokondriaaliset myopatiat, mitokondriaaliset enkefalomyopatiat.

Mitokondriot ovat solunsisäisiä organelleja, joita esiintyy useiden satojen kopioiden muodossa kaikissa soluissa (paitsi punasoluissa) ja jotka tuottavat ATP:tä. Mitokondrioiden pituus on 1,5 μm, leveys 0,5 μm. Ne uusiutuvat jatkuvasti koko solusyklin ajan. Organellissa on kaksi kalvoa - ulkoinen ja sisäinen. Sisäkalvosta ulottuvat sisäänpäin ryppyjä, joita kutsutaan cristaeiksi. Sisäinen tila on täynnä matriisia - solun tärkeintä homogeenista tai hienorakeista ainesta. Se sisältää DNA-rengasmolekyylin, spesifisen RNA:n sekä kalsium- ja magnesiumsuolojen rakeita. Oksidatiiviseen fosforylaatioon (sytokromi b:n, c:n, a:n ja a3:n kompleksi) ja elektroninsiirtoon osallistuvat entsyymit ovat kiinnittyneet sisäkalvoon. Tämä on energiaa muuntava kalvo, joka muuntaa substraatin hapettumisen kemiallisen energian energiaksi, joka kerääntyy ATP:n, kreatiinifosfaatin jne. muodossa. Ulkokalvo sisältää entsyymejä, jotka osallistuvat rasvahappojen kuljetukseen ja hapettumiseen. Mitokondriot kykenevät lisääntymään itsestään.

Mitokondrioiden päätehtävä on aerobinen biologinen hapetus (kudoshengitys solun hapen avulla) - järjestelmä orgaanisten aineiden energian käyttämiseksi sen asteittaisella vapautumisella solussa. Kudoshengityksen prosessissa vetyioneja (protoneja) ja elektroneja siirtyy peräkkäin eri yhdisteiden (akseptorien ja luovuttajien) kautta happeen.

Aminohappojen katabolian prosessissa muodostuu hiilihydraatteja, rasvoja, glyserolia, hiilidioksidia, vettä, asetyylikoentsyymi A:ta, pyruvaattia, oksaloasetaattia ja ketoglutaraattia, jotka sitten siirtyvät Krebsin sykliin. Tuloksena olevat vetyionit ottavat vastaan adeniininukleotidit - adeniini- (NAD ⁺ ) ja flaviini- (FAD ⁺ ) nukleotidit. Pelkistyneet koentsyymit NADH ja FADH hapettuvat hengitysketjussa, jota edustaa viisi hengityskompleksia.

Elektroninsiirron aikana energiaa kertyy ATP:n, kreatiinifosfaatin ja muiden makroergisten yhdisteiden muodossa.

Hengitysketjua edustaa viisi proteiinikompleksia, jotka suorittavat koko biologisen hapettumisen monimutkaisen prosessin (taulukko 10-1):

• 1. kompleksi - NADH-ubikinonireduktaasi (tämä kompleksi koostuu 25 polypeptidistä, joista 6 synteesiä koodaa mtDNA);
• 2. kompleksi - sukkinaatti-ubikinonioksidoreduktaasi (koostuu 5-6 polypeptidistä, mukaan lukien sukkinaattidehydrogenaasi, jota koodaa vain mtDNA);
• 3. kompleksi - sytokromi C -oksidoreduktaasi (siirtää elektroneja koentsyymistä Q kompleksiin 4, koostuu 9-10 proteiinista, yhden niistä synteesiä koodaa mtDNA);
• 4. kompleksi - sytokromioksidaasi [koostuu kahdesta sytokromista (a ja a3), mtDNA:n koodaama];
• 5. kompleksi - mitokondriaalinen H ⁺ -ATPaasi (koostuu 12-14 alayksiköstä, suorittaa ATP-synteesiä).

Lisäksi neljän beetahapettumisen läpikäyvän rasvahapon elektronit siirtyvät elektroninkuljetusproteiinin avulla.

Mitokondrioissa tapahtuu toinen tärkeä prosessi - rasvahappojen beetahapetus, joka johtaa asetyyli-CoA:n ja karnitiiniestereiden muodostumiseen. Jokaisessa rasvahappojen hapetussyklissä tapahtuu neljä entsymaattista reaktiota.

Ensimmäisen vaiheen tarjoavat asyyli-CoA-dehydrogenaasit (lyhyt-, keskipitkä- ja pitkäketjuiset) ja kaksi elektroninkuljettajaa.

Vuonna 1963 todettiin, että mitokondrioilla on oma ainutlaatuinen genomi, joka periytyy äidin linjaa pitkin. Sitä edustaa yksi pieni rengaskromosomi, jonka pituus on 16 569 bp ja joka koodaa 2 ribosomaalista RNA:ta, 22 siirto-RNA:ta ja 13 elektroninsiirtoketjun entsymaattisten kompleksien alayksikköä (joista seitsemän kuuluu kompleksiin 1, yksi kompleksiin 3, kolme kompleksiin 4 ja kaksi kompleksiin 5). Suurin osa oksidatiivisiin fosforylaatioprosesseihin osallistuvista mitokondriaalisista proteiineista (noin 70) koodataan ydin-DNA:n avulla, ja vain 2 % (13 polypeptidiä) syntetisoidaan mitokondriomatriisissa rakennegeenien säätelemässä tilassa.

Mitokondrioottisen DNA:n rakenne ja toiminta eroavat tuman genomista. Ensinnäkin se ei sisällä introneja, mikä tarjoaa korkean geenitiheyden verrattuna tuman DNA:han. Toiseksi, useimmat mtDNA:t eivät sisällä 5'-3'-translaatiosekvenssejä. Kolmanneksi, mitokondrioottisessa DNA:ssa on D-silmukka, joka on sen säätelyalue. Replikaatio on kaksivaiheinen prosessi. Mitokondrioottisen DNA:n geneettisessä koodissa on myös havaittu eroja tuman DNA:han verrattuna. Erityisesti on huomattava, että mitokondrioottista on suuri määrä kopioita. Jokainen mitokondrio sisältää 2–10 kopiota tai enemmän. Koska solut voivat sisältää satoja ja jopa tuhansia mitokondrioita, jopa 10 000 mitokondrioottisen DNA:n kopiota voi olla olemassa. Se on erittäin herkkä mutaatioille, ja tällä hetkellä on tunnistettu kolme erilaista muutosta: mitokondrioottisia geenejä koodaavien proteiinien pistemutaatiot (mit-mutaatiot), mitokondrioottisen DNA:n ja tRNA:n geenien pistemutaatiot (sy/7-mutaatiot) ja mitokondrioottisen DNA:n suuret uudelleenjärjestymiset (p-mutaatiot).

Normaalisti mitokondrioiden genomin koko solugenotyyppi on identtinen (homoplasmia), mutta mutaatioiden tapahtuessa osa genomista pysyy identtisenä, kun taas toinen osa muuttuu. Tätä ilmiötä kutsutaan heteroplasmiaksi. Mutanttigeenin ilmeneminen tapahtuu, kun mutaatioiden määrä saavuttaa tietyn kriittisen tason (kynnyksen), minkä jälkeen solujen bioenergeettiset prosessit häiriintyvät. Tämä selittää, että minimaalisilla häiriintymisillä ensin kärsivät eniten energiaa tarvitsevat elimet ja kudokset (hermosto, aivot, silmät, lihakset).

Mitokondriosairauksien oireet

Mitokondriosairauksille on ominaista kliinisten ilmentymien huomattava monimuotoisuus. Koska energiasta riippuvaisimmat järjestelmät ovat lihas- ja hermostojärjestelmät, ne kärsivät ensin, ja siksi niille kehittyvät tyypillisimmät oireet.

Mitokondriosairauksien oireet

Luokitus

Mitokondriosairauksille ei ole yhtenäistä luokitusta, koska tuman genomimutaatioiden osuudesta niiden etiologiaan ja patogeneesiin ei ole varmuutta. Nykyiset luokitukset perustuvat kahteen periaatteeseen: mutanttiproteiinin osallistumiseen oksidatiivisiin fosforylaatioreaktioihin ja siihen, koodaako mutanttiproteiini mitokondrioiden vai tuman DNA.

Mitokondriosairauksien luokittelu

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mitokondriosairauksien diagnosointi

Morfologisilla tutkimuksilla on erityinen merkitys mitokondrioiden patologian diagnosoinnissa. Niiden suuren informatiivisen arvon vuoksi tarvitaan usein lihaskudosbiopsiaa ja saatujen biopsioiden histokemiallista tutkimusta. Tärkeitä tietoja voidaan saada tutkimalla materiaalia samanaikaisesti valo- ja elektronimikroskopialla.

Mitokondriosairauksien diagnosointi

[ 9 ], [ 10 ]

Mitokondriosairauksien hoito

Mitokondriosairauksien tehokas hoito on edelleen ratkaisematon ongelma. Tämä johtuu useista tekijöistä: varhaisen diagnoosin vaikeudesta, sairauksien patogeneesin yksittäisten yhteyksien heikosta tutkimuksesta, joidenkin patologiamuotojen harvinaisuudesta, potilaan tilan vakavuudesta leesion monisysteemisen luonteen vuoksi, mikä vaikeuttaa hoidon arviointia, sekä yhtenäisen näkemyksen puutteesta hoidon tehokkuuden kriteereistä. Lääkekorjausmenetelmät perustuvat saavutettuun tietoon mitokondriosairauksien yksittäisten muotojen patogeneesistä.

Mitokondriosairauksien hoito