Mitokondriosairauksien luokittelu

Mitokondriosairauksille ei ole yhtenäistä luokitusta, koska tuman genomimutaatioiden osuudesta niiden etiologiaan ja patogeneesiin ei ole varmuutta. Nykyiset luokitukset perustuvat kahteen periaatteeseen: mutanttiproteiinin osallistumiseen oksidatiivisiin fosforylaatioreaktioihin ja siihen, koodaako mutanttiproteiini mitokondrioiden vai tuman DNA.

Kudoshengitysprosessien mitokondriaalisten proteiinien koodauksen ja oksidatiivisen fosforylaation (ydin- ja puhtaasti mitokondriaalinen) kaksinaisuuden perusteella etiologisen periaatteen mukaan erotetaan 3 perinnöllisten sairauksien ryhmää.

• Ydin-DNA:n geenimutaatioiden aiheuttamat mitokondriosairaudet:
  • kuljetusalustojen viat;
  • käyttöalustojen viat;
  • Krebsin syklin entsyymien viat;
  • oksidatiivinen fosforylaatiohäiriö;
  • hengitysketjun häiriöt; o proteiinin tuonnin puutteet.
• Mitokondrioiden DNA:n mutaatioihin perustuvat mitokondriosairaudet:
  • satunnaiset mutaatiot;
  • rakennegeenien pistemutaatiot;
  • synteettisten geenien pistemutaatiot.
• Mitokondriosairaudet, jotka liittyvät intergenomisten signalointivaikutusten häiriintymiseen:
  • mitokondriaalisen DNA:n useita deleetioita, mutta periytyy autosomaalisesti dominanttisti;
  • mitokondriaalisen DNA:n deleetioita (määrän vähenemistä), jotka periytyvät autosomaalisesti peittyvästi.

On myös hankittuja mitokondriosairauksia, jotka liittyvät altistumiseen toksiinille, lääkkeille ja ikääntymiselle.

Mitokondriosairauksien patogeneesiä on tähän mennessä tutkittu melko hyvin. Kaavion muodossa se voidaan esittää vaiheittain seuraavasti: substraattien kuljetus, niiden hapettuminen, Krebsin sykli, hengitysketjun toiminta, kudoshengityksen ja oksidatiivisen fosforylaation kytkentä. Substraattien kuljetus tapahtuu erityisten kuljetusproteiinien - translokaasien - avulla, jotka siirtävät dikarboksyylihappoja, ATP:tä, ADP:tä, kalsiumioneja, glutamaattia jne. Mitokondrioiden tärkeimmät substraatit ovat pyruvaatti ja rasvahapot, joiden kuljetuksesta vastaavat karnitiinipalmitoyylitransferaasi ja karnitiini.

Substraattien hapettuminen tapahtuu pyruvaattidehydrogenaasikompleksin entsyymien osallistuessa, joka koostuu kolmesta entsyymistä: pyruvaattidehydrogenaasista, lipoaattiasetyylitransferaasista ja lipoamididehydrogenaasista, jolloin muodostuu asetyyli-CoA:ta, joka kuuluu Krebsin sykliin. Rasvahappojen käyttö tapahtuu vaiheittain beetahapetuksen prosessissa. Näiden reaktioiden aikana muodostuneet elektronit siirtyvät mitokondrioiden hengitysketjuun. Pyruvaatin täydellinen hajoaminen tapahtuu Krebsin syklissä, jolloin muodostuu NAD- ja FAD-molekyylejä, jotka siirtävät elektroninsa hengitysketjuun. Jälkimmäinen muodostuu viidestä monientsyymikompleksista, joista neljä kuljettaa elektroneja ja viides katalysoi ATP:n synteesiä. Hengitysketjukompleksia säätelevät sekä ydin- että mitokondriogenomit.

Patogeenisyyden näkökulmasta voidaan erottaa kolme pääryhmää mitokondriosairauksia.

• Oksidatiivisten fosforylaatioprosessien sairaudet.
• Rasvahappojen beetahapettumisen sairaudet.
• Pyruvaatin aineenvaihdunnan ja Krebsin syklin häiriöt.

Johtavan biokemiallisen vian näkökulmasta mitokondriosairaudet jaetaan seuraaviin ryhmiin.

• Substraatin kuljetuksen viat.
  • Monokarboksitranslokaasin puutos.
  • Karnitiinin ja asyylikarnitiinin kuljetuksen häiriöt (primaarinen lihaskarnitiinin puutos, systeeminen karnitiinin puutos, sekamuotoiset karnitiinin puutokset, sekundaarinen karnitiinin puutos, karnitiinipalmitoyylitransferaasi 1:n ja 2:n puutos, yhdistetty karnitiinin ja karnitiinipalmitoyylitransferaasin puutos).
• Substraatin hyödyntämishäiriöt.
  • Pyruvaatin hapetusvirheet:
    • pyruvaattidekarboksylaasin puutos;
    • dihydrolipoyylitransasetylaasin puutos;
    • dihydrolipoyylidehydrogenaasin puutos;
    • pyruvaattidehydrogenaasin puutos;
    • pyruvaattikarboksylaasin puutos;
    • karnitiiniasetyylitransferaasin puutos.
• Vapaiden rasvahappojen aineenvaihdunnan häiriöt: rasvahappojen beetahapetuksen häiriöt.
• Hengitysketjun viat.
  • NADH:KoQ-reduktaasikompleksin viat (normaaleilla karnitiinitasoilla ja karnitiinin puutteella).
  • KoQ-sytokromi b:n, cl-reduktaasikompleksin viat (KoQ-10-puutos, Fe-S-proteiinin puutos, sytokromi b:n puutos, sytokromi b:n ja cl:n yhdistetty puutos).
  • Sytokromi A:n ja A3:n puutos.
  • Sytokromi a:n, a3:n ja b:n puutos.
• Energian varastoinnin ja siirron viat.
  • Oksidatiivisen fosforylaation häiriöt hypermetabolismin kanssa (Luftin tauti).
  • Oksidatiivisen fosforylaation häiriöt ilman hypermetabolismia.
  • Mitokondrioiden ATPaasin puutos.
  • Adeniininukleotiditranslokaasin puutos.

Tällä hetkellä käytetty luokittelu perustuu etiologiseen periaatteeseen, jossa kussakin ryhmässä tunnistetaan useita sairauksien alaryhmiä. Se on perustelluin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]