Multippeliskleroosi - syyt ja patogeneesi

Multippeliskleroosin syyt

Multippeliskleroosin syy on edelleen tuntematon. Ei ole vakuuttavaa näyttöä siitä, että virus tai mikään muu tartuntataudinaiheuttaja olisi tämän taudin ainoa aiheuttaja. Viruksia on kuitenkin pidetty taudin todennäköisimpänä etiologisena tekijänä, mitä epidemiologiset tiedot ja jotkut niiden tunnetuista ominaisuuksista tukevat. Tietyt virukset voivat vaikuttaa immuunijärjestelmän tilaan, säilyä piilevässä muodossa keskushermostossa ja aiheuttaa myeliinin vaurioitumista keskushermostossa. Lisäksi joidenkin tietojen mukaan multippeliskleroosipotilailla on muuttunut immuunireaktiivisuus joillekin yleisille viruksille, mukaan lukien lisääntynyt reaktio tuhkarokkoviruksiin. Subakuutti sklerosoiva panenkefaliitti, harvinainen tuhkarokkoinfektion komplikaatio, joka ilmenee monta vuotta taudin näennäisen suotuisan paranemisen jälkeen, voi toimia mallina virusten pysyvyydestä keskushermostossa. Jotkut virukset ja jotkut bakteerit voivat liittyä akuutin disseminoituneen enkefalomyeliitin (ADEM) kehittymiseen. Se on yleensä monofaasinen myeliinin vaurioitumissairaus, patologisesti samanlainen, mutta ei identtinen multippeliskleroosin kanssa. Koirien penikkatautivirusta, joka on läheistä sukua tuhkarokkovirukselle, on ehdotettu Kurtzken "multippeliskleroosin ensisijaiseksi vaikutukseksi", johon färsaarelaiset saivat tartunnan brittiläisten joukkojen saarille tuomista koirista. Theilerin hiiren enkefalomyeliittivirus, pikornavirus , on kokeellinen malli keskushermoston myeliinin vaurioitumisesta jyrsijöillä, niiden luonnollisilla isännillä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Ympäristötekijät

Ympäristötekijät, mukaan lukien altistuminen virus- ja bakteeriperäisille aineille, kuten Epstein-Barr-virukselle (EBV), ihmisen herpesvirustyypille 6 ja Mycoplasma pneumoniaelle [ 5 ], sekä tupakointi [ 6 ], vitamiininpuutos [ 7 ], ruokavalio [ 8 ], [ 9 ] ja altistuminen UV-säteilylle [ 10 ], on yhdistetty multippeliskleroosin kehittymiseen.

Vierasaineilla voi olla ydinantigeeni, joka on rakenteellisesti homologinen myeliinitupen osien, kuten proteolipidiproteiinin, myeliinin emäksisen proteiinin ja myeliiniin liittyvän glykoproteiinin, kanssa. Näin ollen, kun nämä patogeenit aktivoivat immuunisoluja, myeliinituppi vaurioituu.

On nyt näyttöä siitä, että tupakoinnilla on tärkeä rooli multippeliskleroosin kehittymisessä typpioksidin (NO) ja hiilimonoksidin (CO) muodostumisen vuoksi. NO on myrkyllinen liukoinen kaasu, joka patologisina pitoisuuksina voi vahingoittaa hermosoluja ja oligodendrosyyttejä [ 11 ], [ 12 ]. NO:n aiheuttama lipidiperoksidaatio ja mitokondrioiden vauriot voivat johtaa oligodendrosyyttien apoptoosiin, aksonien rappeutumiseen ja myeliinin vaurioitumiseen [ 13 ].

Aiempi tutkimus osoitti, että CO-altistus johtaa kudosten hapetuksen estymiseen [ 14 ], myeliinin perusproteiinin (MBP) hajoamiseen ja aksonivaurioon, sekä sitä seuraavaan tulehdusvasteeseen, mukaan lukien aktivoituneiden mikrogliasolujen ja CD4+-lymfosyyttien tunkeutuminen keskushermostoon, mikä johtaa myeliinin vaurioitumiseen [ 15 ].

Vitamiinien (erityisesti D- ja B12-vitamiinien) puutos on multippeliskleroosin riskitekijä. D-vitamiini on rasvaliukoisten sekosteroidien ryhmä, johon kuuluvat D3-vitamiini (kolekalsiferoli) ja D2-vitamiini (ergokalsiferoli). Kolekalsiferolia voi muodostua ihossa ultravioletti B -säteilyn vaikutuksesta 7-dehydrokolesteroliin, joka on kolekalsiferolin esiaste.

Maksassa kolekalsiferoli muuttuu prohormoni kalsidioliksi [25(OH)D3] maksahydroksylaation kautta. Munuaisissa munuaisten hydroksylaatiovaiheessa osa kalsidiolista korvataan kalsitriolilla, joka on D-vitamiinin biologisesti aktiivinen muoto. Verenkierrossa kalsitrioli sitoutuu D-vitamiinia sitovaan proteiiniin ja kuljetetaan eri kohdekudoksiin, joista se sitoutuu spesifisiin solunsisäisiin reseptoreihin ja sillä on tärkeä rooli solujen lisääntymisessä ja erilaistumisessa [ 16 ]. Lisäksi tällä vitamiinilla on rooli geenien ilmentymisessä ja immuunijärjestelmän säätelyssä [ 17 ], samoin kuin B-lymfosyyttien apoptoosin induktiossa [ 18 ], IL-10-synteesissä [ 19 ] ja tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten IFN-γ:n [ 20 ] ja IL-2:n [ 21 ], suppressiossa.

B12-vitamiini on tärkeä tekijä myeliinitupen komponenttien muodostumisessa. Siten tämän vitamiinin puutos voi olla merkittävä neurologisten sairauksien, kuten multippeliskleroosin, aiheuttaja. Aiemman multippeliskleroosipotilailla tehdyn tutkimuksen tulokset osoittivat, että B12-vitamiinilisä paransi multippeliskleroosin kliinistä kulkua [ 22 ].

Vitamiinipuutoksen lisäksi lyhytaikainen altistuminen auringonvalolle on tunnistettu mahdolliseksi riskitekijäksi multippeliskleroosin kehittymiselle. Aiemman tutkimuksen tulokset osoittivat käänteisen yhteyden ultraviolettisäteilyaltistuksen ja multippeliskleroosin ilmaantuvuuden välillä. Tätä yhteyttä tukee se, että auringonvalo on tärkeä D3-vitamiinin lähde ja T-säätelysolujen (Treg) ja tulehdusta estävien sytokiinien, kuten IL-10:n ja TNF-α:n, induktion kautta se voi vaikuttaa immunomodulatorisesti ihmiskehoon. MS [ 23 ].

Aiempien raporttien mukaan ruokavalio saattaa olla ympäristötekijä, joka vaikuttaa multippeliskleroosin kehittymiseen [ 24 ]. Tutkimukset ovat osoittaneet merkittävän negatiivisen yhteyden multippeliskleroosin riskin ja runsaan kalan saannin välillä [ 25 ], positiivisen merkitsevän yhteyden runsaan eläinrasvapohjaisen kalorien saannin ja multippeliskleroosin riskin välillä [ 26 ], ei-merkitsevän riskin pienenemisen multippeliskleroosin ilmaantuvuuden ja runsaan linolihapon saannin välillä sekä positiivisen merkitsevän yhteyden nuorten tyttöjen lihavuuden ja multippeliskleroosin riskin välillä [ 27 ].

Viruksen aiheuttaman demyelinaation mahdolliset mekanismit

• Suora virusaltistus
• Viruksen tunkeutuminen oligodendrosyytteihin tai Schwannin soluihin aiheuttaa demyelinaatiota solulyysin tai solujen aineenvaihdunnan muutosten kautta
• Myeliinikalvon tuhoutuminen viruksen tai sen tuotteiden aiheuttamana
• Viruksen aiheuttama immuunivaste
• Vasta-aineiden tuotanto ja/tai soluvälitteinen vaste virusantigeeneille solukalvolla
• Isäntäorganismin herkistyminen myeliiniantigeeneille
• Myeliinin hajoaminen infektion vuoksi, ja sen fragmentit pääsevät yleiseen verenkiertoon
• Myeliiniantigeenien liittyminen virusvaippaan
• Myeliinin kalvoantigeenien modifikaatio
• Viruksen ja myeliiniproteiinien ristireagoivat antigeenit
• Demyelinaatio sivuprosessina
• Immuunijärjestelmän säätelymekanismien toimintahäiriöt virusten vaikutuksen alaisena

Spinaalimultiple skleroosia muistuttava sairaus johtuu retroviruksesta, ihmisen T-solulymfotrooppisesta viruksesta tyyppi 1. Tauti tunnetaan eri maantieteellisillä alueilla trooppisena spastisena parapareesina tai HIV:hen liittyvänä myelopatiana. Sekä trooppinen spastinen parapareesi että HIV:hen liittyvä myelopatia ovat hitaasti eteneviä myelopatioita, joille on ominaista vaskulopatia ja myeliinin vaurioituminen. Todisteet siitä, että multippeliskleroosin aiheuttaa retrovirus, ovat edelleen epäselviä, vaikka joillakin multippeliskleroosipotilailla on tunnistettu ihmisen T-solulymfotrooppisen viruksen tyypin 1 DNA-sekvenssejä. Myös massiivista myeliinin vaurioitumista, joka liittyy subakuuttiin herpes simplex -virus tyypin 6 aiheuttamaan infektioon, on kuvattu. On jonkin verran näyttöä siitä, että tietyt bakteerit, erityisesti klamydia, voivat olla osallisina multippeliskleroosin kehittymisessä, mutta tämäkin vaatii vahvistusta.

Geneettisten tekijöiden rooli multippeliskleroosin kehittymisessä

Rotu- ja etnisten tekijöiden roolia multippeliskleroosin alttiuden muodostumisessa on vaikea erottaa ulkoisten tekijöiden vaikutuksesta. Niinpä Skandinaviasta ja Länsi-Euroopasta tulleiden maahanmuuttajien jälkeläiset, joille on ominaista korkea multippeliskleroosiriski, asettuivat Kanadaan sekä Yhdysvaltojen pohjois- ja länsiosiin, joissa myös multippeliskleroosin esiintyvyys on suhteellisen korkea. Vaikka Japani sijaitsee samalla etäisyydellä päiväntasaajasta, multippeliskleroosin esiintyvyys tässä maassa on alhainen. Lisäksi useat tutkimukset ovat osoittaneet, että taudin kehittymisriski vaihtelee samalla alueella asuvien eri etnisten ryhmien välillä. Esimerkiksi tauti on harvinainen mustilla afrikkalaisilla, eikä sitä esiinny joissakin etnisesti puhtaissa aboriginaalipopulaatioissa, kuten eskimoilla, inuiteilla, intiaaneilla, Australian aboriginaaleilla, Uuden-Seelannin maoriheimolla tai saamelaisheimolla.

Kaksosten ja perinnöllisten tapausten tutkimuksissa on tunnistettu multippeliskleroosiin liittyvän alttiuden geneettisiä markkereita. Länsimaissa taudin kehittymisen riski potilaan ensimmäisen asteen sukulaisilla on 20–50 kertaa suurempi kuin väestön keskiarvo. Useiden tutkimusten mukaan identtisten kaksosten konkordanssiaste on noin 30 %, kun taas erimielisten kaksosten ja muiden sisarusten se on alle 5 %. Lisäksi on osoitettu, että identtisten kaksosten konkordanssiaste voi olla korkeampi, kun otetaan huomioon tapaukset, joissa magneettikuvaus (MRI) paljastaa oireettomia aivovaurioita. Näissä tutkimuksissa ei havaittu kliinisten piirteiden tai taudin vaikeusasteen riippuvuutta sen perinnöllisestä luonteesta. Multippeliskleroosiin liittyviä spesifisiä geenejä ei ole tunnistettu, ja taudin tarttumistapa vastaa polygeenistä periytymistä.

Genomin seulonta

Koko genomia seulovia monikeskustutkimuksia tehdään parhaillaan mahdollisten multippeliskleroosigeenien tunnistamiseksi. Näissä tutkimuksissa on jo testattu yli 90 % ihmisen genomista, mutta taudin geneettisiä markkereita ei ole havaittu. Samalla on tunnistettu geneettinen yhteys kromosomin 6 lyhyen haaran HLA-alueeseen (6p21), mikä on yhdenmukainen tietojen kanssa lisääntyneestä alttiudesta multippeliskleroosille tiettyjen HLA-alleelien kantajilla. Vaikka amerikkalaiset ja brittiläiset tutkijat ovat osoittaneet kohtalaisen yhteyden HLA-alueeseen, kanadalaiset tiedemiehet eivät ole löytäneet tällaista yhteyttä, mutta suomalaisten tutkijoiden tavoin he ovat löytäneet vahvan yhteyden kromosomin 5 lyhyen haaran geeniin. Joidenkin HLA-alleelien tiedetään liittyvän suurempaan multippeliskleroosiriskiin, erityisesti HLA-DR2-haplotyyppiin (Drw15-alatyyppi). Multippeliskleroosin kehittymisen riski valkoisilla eurooppalaisilla ja pohjoisamerikkalaisilla, joilla on DR2-alleeli, on neljä kertaa suurempi kuin väestön keskiarvo. Tämän ominaisuuden ennustearvo on kuitenkin rajallinen, koska 30–50 % multippeliskleroosipotilaista on DR2-negatiivisia, kun taas DR2:ta esiintyy 20 %:lla väestöstä yleensä.

Muita multippeliskleroosin kehittymisen riskitekijöitä

Nuorilla naisilla on kaksinkertainen riski sairastua multippeliskleroosiin miehiin verrattuna. 40 vuoden iän jälkeen multippeliskleroosipotilaiden sukupuolijakauma kuitenkin tasaantuu. Suurin sairastumisriski on 2.–6. elinvuosikymmenellä, vaikka multippeliskleroositapauksia on raportoitu sekä pienillä lapsilla että vanhuksilla. Useiden tutkimusten mukaan lapsuusiän multippeliskleroosi ei eroa merkittävästi aikuisten sairaudesta kliinisten oireiden tai kulun suhteen. 60 vuoden iän jälkeen multippeliskleroosi kehittyy harvoin, ja joissakin kliinisissä sarjoissa nämä tapaukset muodostavat alle 1 % tautitapausten kokonaismäärästä.

Korkeampi sosioekonominen asema liittyy suurempaan taudin riskiin, ja aiempi virusinfektio liittyy taudin pahenemisvaiheisiin. On ehdotettu, että fyysinen trauma voi olla multippeliskleroosin syy, mutta tämä näkemys on kiistanalainen, koska tällaista yhteyttä ei ole vakuuttavasti vahvistettu retrospektiivisilla tai prospektiivisilla tutkimuksilla. Raskauden aikaista taudin kulkua koskevat tutkimukset osoittavat, että taudin aktiivisuus vähenee tänä aikana, mutta ensimmäisten 6 kuukauden aikana synnytyksen jälkeen taudin pahenemisvaiheiden riski kasvaa.

Myelino-oligodendosyyttinen kompleksi

Myeliini on monimutkainen, metabolisesti aktiivinen, kerroksellinen tuppi, joka ympäröi suuriläpimittaisia aksoneja. Se muodostuu oligodendrosyyttien (keskushermostossa) ja Schwannin solujen (ääreishermostossa - PNS) kaksikerroksisista kalvokasvuista. Tupen sisäkerros on täynnä vastaavien myeliiniä muodostavien solujen sytoplasmaa. Vaikka myeliinituppi on herkkä suorille vaurioille, se voi myös kärsiä, kun sitä muodostavat solut vaurioituvat. Keskushermoston ja perifeerisen hermoston myeliinitupella on erilainen herkkyys tulehdusvaurioille. Samalla perifeerisen hermoston myeliini vaurioituu harvemmin keskushermoston myeliinin vaurioitumisen seurauksena ja päinvastoin. Keskushermoston ja perifeerisen hermoston myeliinin eroja havaitaan myös rakenneproteiinien koostumuksessa, antigeenirakenteessa ja toiminnallisissa suhteissa vastaaviin soluihin. Keskushermoston myeliinissä tärkein rakenneproteiini on proteolipidiproteiini (50 %), joka on kosketuksissa solunulkoisen tilan kanssa. Seuraavaksi yleisin on myeliinin emäksinen proteiini (30 %), joka sijaitsee kaksikerroksisen kalvon sisäpinnalla. Myös muut proteiinit, vaikkakin pieniä määriä, voivat olla antigeenisesti mukana multippeliskleroosin immunopatogeneesissä. Näitä ovat myeliiniin liittyvä glykoproteiini (1 %) ja myeliinin oligodendrosyyttiglykoproteiini (alle 1 %).

Koska keskushermoston myeliini-oligodendrosyyttikompleksi peittää useampia aksoneja kuin perifeerisen hermoston myeliini-lemmosyyttikompleksi, se on herkempi vaurioille. Näin ollen keskushermostossa yksi oligodendrosyytti voi myelinoida jopa 35 aksonia, kun taas perifeerisessä hermostossa on yksi Schwannin solu aksonia kohden.

Myeliini on aine, jolla on suuri resistanssi ja alhainen johtavuus, joka yhdessä natriumkanavien epätasaisen jakautumisen kanssa varmistaa aktiopotentiaalien syntymisen aksonin tietyillä erikoistuneilla alueilla - Ranvierin solmukkeissa. Nämä solmut muodostuvat kahden myeliinillä peitetyn alueen rajalle. Aksonikalvon depolarisaatio tapahtuu vain Ranvierin solmukkeen alueella, minkä seurauksena hermoimpulssi liikkuu hermokuitua pitkin erillisinä hyppyinä - solmusta toiseen - tätä nopeaa ja energiatehokasta johtumismenetelmää kutsutaan suolajohtumiseksi.

Koska myeliini-oligodendrosyyttikompleksi on herkkä useille vaurioittaville tekijöille - aineenvaihduntaan, infektioon, iskeemis-hypoksiseen ja tulehdukselliseen - demyelinaatio on mahdollista useissa sairauksissa. Demyelinoivien sairauksien yhteinen piirre on myeliinitupen tuhoutuminen aksonien ja muiden tukirakenteiden suhteellisen säilymisen myötä. Multippeliskleroosin diagnosoinnissa on suljettava pois useita muita vaikutuksia, kuten myrkytys hiilimonoksidilla tai muilla myrkyllisillä aineilla, maksan toimintahäiriö, B12-vitamiinin puutos, virusinfektiot tai virusten jälkeiset reaktiot. Primaariselle tulehdukselliselle demyelinaatiolle multippeliskleroosissa eli ADEM:ssä on ominaista tulehdussolujen perivaskulaarinen infiltraatio ja leesioiden monipesäkkeinen jakautuminen subkortikaalisessa valkeassa aineessa, ja pesäkkeet voivat olla symmetrisiä tai yhtyneitä.

Multippeliskleroosin patomorfologia

Tärkeää tietoa multippeliskleroosista on saatu vertailemalla histologisesti saman potilaan eri-ikäisiä demyelinaatioleesioita (plakkeja) sekä vertailemalla potilaita, joilla oli erilaiset kliiniset ominaisuudet ja kulku. Jotkut potilaista kuolivat äskettäin sairastetun multippeliskleroosin äskettäisen fulminantin etenemisen seurauksena, toiset samanaikaisiin sairauksiin tai komplikaatioihin taudin myöhäisessä vaiheessa.

Aivojen ja selkäytimen makroskooppiset muutokset multippeliskleroosissa eivät yleensä ole jyrkästi ilmaistuja. Havaitaan vain lievää aivokuoren surkastumista, johon liittyy kammioiden laajentumista, sekä aivorungon ja selkäytimen surkastumista. Tiheitä vaaleanpunaisen harmaita painaumia, jotka viittaavat alla olevien plakkien läsnäoloon, voidaan havaita aivosillan vatsapinnalla, medulla oblongatassa, corpus callosumissa, näköhermoissa ja selkäytimessä. Plakkeja löytyy aivojen valkeasta aineesta, joskus myös harmaasta aineesta. Plakit sijaitsevat useimmiten tietyillä valkean aineen alueilla – esimerkiksi pienten laskimoiden tai postkapillaaristen venulien lähellä. Niitä havaitaan usein sivukammioiden lähellä – niillä alueilla, joilla subependymaaliset laskimot kulkevat sisäseiniä pitkin, sekä aivorungossa ja selkäytimessä – missä piaalilaskimot ovat valkean aineen vieressä. Yksittäiset plakit periventrikulaarisella alueella pyrkivät usein yhdistymään suurentuessaan, erityisesti sivukammioiden takasarvien alueella. Aivopuoliskojen valkeassa aineessa olevia erillisiä, ovoidimaisia plakkeja, jotka ovat kohtisuorassa kammioihin nähden, kutsutaan Dawsonin sormiksi. Histologisesti ne ovat rajoittuneita tulehdusalueita, joissa voi olla demyelinaatiota, jotka ympäröivät parenkyymisuonia ja vastaavat niiden säteittäistä kulkua syvällä valkeassa aineessa.

Kliiniset ja patologiset tiedot osoittavat, että näköhermot ja kaulan selkäydin ovat usein vaurioituneet demyelinoivassa sairaudessa. Oletetaan, että plakkien tiheä muodostuminen näihin rakenteisiin selittyy mekaanisella venymisellä, jota ne kokevat silmänliikkeiden tai kaulan fleksion aikana, mutta tämän hypoteesin paikkansapitävyyttä ei ole todistettu. Myös jotkin muut aivojen alueet ovat usein vaurioituneet - neljännen kammion pohja, periakeduktaalinen alue, aivokurkiainen, aivorunko ja pikkuaivoradat. Myös aivopuoliskojen harmaan ja valkean aineen liitoskohta (kortikomedullaarinen liitoskohta) voi olla vaurioitunut, mutta subkortikaaliset U-muotoiset liitokset pysyvät yleensä ehjinä.

Multifokaalinen demyelinaatio on sääntö multippeliskleroosissa. 70 multippeliskleroosipotilaan ruumiinavauksessa vain 7 %:lla potilaista oli aivovaurio (näköhermon patologiaa lukuun ottamatta) ilman selkäytimen osallisuutta, ja vain 13 %:lla potilaista oli selkäydinvaurio ilman aivojen osallisuutta.

Histologiset muutokset multippeliskleroosissa

Varhaisimmat demyelinaatiota edeltävät muutokset ovat edelleen kiistanalaisia. Multippeliskleroosipotilaiden aivoissa esiintyy sekä demyelinoituneessa että normaalisti myeliinittyneessä valkeassa aineessa perivaskulaarisia infiltraatteja, jotka koostuvat lymfosyyteistä, plasmasoluista ja makrofageista. Nämä solut voivat kerääntyä verisuonten ja aivojen parenkyymin väliin sijaitseviin perivenulaarisiin Virchow-Robin-tiloihin, jotka ovat yhteydessä aivo-selkäydinnesteen kiertojärjestelmään. Näitä tietoja voidaan pitää todisteena immuunijärjestelmän ratkaisevasta patogeneettisestä roolista multippeliskleroosissa. Epäsuorien oireiden mukaan tulehdusreaktio ei tapahdu pelkästään myeliinin muutosten seurauksena. Tästä on osoituksena samanlaisten perivaskulaaristen lymfosyyttien kertymien esiintyminen verkkokalvossa, jossa ei ole myelinoituneita kuituja, multippeliskleroosipotilailla. Multippeliskleroosissa havaitaan perivaskulaarisia infiltraatteja ja veri-verkkokalvoesteen fokaalisia häiriöitä.

Myeliinin tuhoutumismekanismille multippeliskleroosipesäkkeissä on esitetty useita tulkintoja. Jotkut uskovat, että monosyytit imevät itseensä vain niitä myeliinitupen palasia, jotka muut tekijät ovat jo tuhonneet. Toiset uskovat, että monosyytit osallistuvat suoraan myeliinin tuhoutumiseen. Makrofagien kalvoissa on klatriinilla päällystettyjä painaumia, jotka ovat myeliinitupen vieressä. Oletetaan, että tässä tapahtuu Fc-riippuvainen vuorovaikutus vasta-aineen ja reseptorin välillä, mikä johtaa myeliinin opsonisaatioon monosyyttien vaikutuksesta. Makrofagien on myös osoitettu tunkeutuvan suoraan myeliinitupeen, mikä aiheuttaa vesikkelien muodostumista myeliinin sisään.

Makrofagien sytoplasmassa olevat myeliinin hajoamistuotteet ovat akuutin demyelinaation merkkejä. Näiden makrofagien sisällä sijaitsevien fragmenttien koostumus ja ultrastruktuuri vastaavat normaalia myeliiniä. Hajoamisen edetessä ultrastruktuuri tuhoutuu, muodostuu neutraalin rasvan pisaroita ja makrofagit saavat vaahtomaisen ulkonäön. Tällaiset makrofagit katoavat pesäkkeistä paljon hitaammin ja niitä havaitaan siellä 6–12 kuukautta akuutin demyelinaation jälkeen.

"Tuoreille" demyelinaatiopesäkkeille on ominaista suuri määrä soluja, pääasiassa B-soluja, plasmasoluja, CD4 ^+- ja CD8 ⁺ -T-lymfosyyttejä sekä varhaisia reaktiivisia makrofageja, joita löytyy plakin sisältä ja sen reunoilta. Morfologisesti voidaan havaita akuutteja aksonaalisia muutoksia pallojen muodossa. Täydellinen tai epäonnistunut remyelinaatio havaitaan usein leesioiden reuna-alueilla. Joskus toistuvan demyelinaation merkkejä havaitaan näillä tai viereisillä alueilla. Joskus koko plakki on remyelinoitunut. Tällaisia plakkeja kutsutaan "varjostuneiksi", koska ne sulautuvat ympäröivään normaaliin valkeaan aineeseen sekä makroskooppisessa tutkimuksessa että neurokuvantamisessa.

Remyelinaatioon liittyvien solupopulaatioiden alkuperä on edelleen tuntematon. Remyelinaatioon perustuvien oligodendrosyyttien lähde voi olla kypsät solut, jotka ovat välttyneet tuhoutumiselta vauriokohdassa, viereiseltä alueelta siirtyneet solut tai esiasteista muodostuneet nuoret oligodendrosyytit. Uskotaan, että kypsien oligodendrosyyttien tuhoutumisaste määrää remyelinaatiopotentiaalin tietyssä kohdassa, ja se voi vaihdella suuresti. Schwannin solujen on raportoitu siirtyvän selkäytimeen ja remyelinoivan aksoneita.

Verrattuna normaaleihin aksoneihin, remyelinoituneilla aksoneilla on ohuempi myeliinituppi, lyhyemmät myeliinisegmentit ja levenevät Ranvierin solmukkeet. Kokeelliset tiedot osoittavat, että demyelinoituneet aksonit voivat palauttaa elektrofysiologiset toiminnot, mutta onko tällä yhteyttä oireiden regressioon multippeliskleroosissa, on edelleen tuntematonta. Kun kokeellisesti demyelinoituja aksoneita remyelinoitiin siirretyillä gliasoluilla, havaittiin lähes täydellinen normaalin johtavuuden palautuminen, mikä viittaa siihen, että solusiirto voi olla tehokas multippeliskleroosissa.

Vanhoissa leesioissa, joissa on inaktiivisia keskialueita, on yleensä vähän makrofageja ja muita tulehdussoluja, vaikka aktiivista demyelinaatiota ja tulehdusinfiltraatiota voi esiintyä reunoilla. Kroonisesti demyelinoituneet aksonit ovat kiinnittyneet fibroosisten astrogliaaliprosessien matriisiin, mistä johtuu termi skleroosi. Verisuonten seinämät voivat paksuuntua hyalinisaation johdosta. Remyelinaatiopotentiaali näyttää olevan pienempi vanhoissa leesioissa kuin tuoreissa leesioissa, koska niissä on vähemmän elinkelpoisia oligodendrosyyttejä.

Magneettikuvaus (MRI) on erittäin herkkä tekniikka plakkien kuvantamiseen. Vaikka tavallinen MRI ei luotettavasti erota turvotusta demyelinaatiosta, glioosista tai aksonaalisen vaurion hoidosta, näitä leesioita kutsutaan usein demyelinaatioleesioiksi. Aivojen ja selkäytimen sagittaaliset, koronaaliset ja aksiaaliset MRI-kuvat mahdollistavat leesioiden topografian tutkimisen tietyllä potilaalla. Aivojen sagittaaliset kuvat näyttävät parhaiten leesiot aivokurkiaisessa ja niiden ulottumisen optisen säteilyn kautta aivokuoreen. Koronaalikuvat mahdollistavat leesioiden sijainnin tutkimisen suhteessa kammioseiniin. Aksiaalikuvat ovat hyödyllisimpiä leesioiden paikantamisessa ja kvantifioinnissa. Multippeliskleroosi-leesiot näkyvät T2-painotetuissa kuvissa hyperintenseinä (valkoisina) alueina, jotka erottuvat hyvin normaalin valkean aineen tummemmasta taustasta, mutta eroavat huonosti kammioiden aivo-selkäydinnesteestä (CSF). Protonitiheyskuvissa leesioilla on suurempi intensiteetti kuin aivo-selkäydinnesteessä ja näennäisesti ehjässä valkeassa aineessa, jotka ovat väriltään tummempia. FLAIR-kuvissa leesion ja ympäröivän valkean aineen välinen kontrasti on korostunut.

MPT, MPC ja patologisten muutosten kehittyminen multippeliskleroosissa

Dynaaminen magneettikuvaus mahdollistaa tiedon saamisen aivojen patologisten muutosten kehittymisestä ajan kuluessa. Veri-aivoesteen eheyttä voidaan arvioida käyttämällä varjoainetta - gadolinium-dietientriamiinipenta-asetaattia (Gd-DPTA) - paramagneettista ainetta, joka pidentää ympäröivien liikkuvien vesiprotonien T1-relaksaatioaikaa, minkä vuoksi T1-painotetuissa kuvissa fokukset näyttävät kirkkaammilta. Veri-aivoesteen läpäisevyys liittyy Gd:tä sisältävien vesikkelien läsnäoloon endoteelisolujen sisällä. Laboratorioeläimillä ja ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että Gd-DPTA:n kontrastin aste heijastaa perivaskulaarisen tulehduksen vakavuutta. Sarja magneettikuvia, joissa Gd-DPTA:ta on lisätty, osoittaa kontrastia leesioiden kehittymisen varhaisessa vaiheessa, joka kestää 2 viikosta 3 kuukauteen. Kun leesiot vähenevät, ne katoavat kokonaan tai näkyvät hyperintensiivisinä alueina T2-painotetuissa kuvissa.

Magneettikuvauksessa leesioiden lokalisaatio ei usein vastaa kliinisiä oireita, vaikka leesioiden aktiivisuudella on jonkinlainen yhteys multippeliskleroosin kulkuun. Esimerkiksi uudet leesiot todennäköisemmin lisäävät signaalia sekundaarisesti etenevässä kuin primaarisesti etenevässä multippeliskleroosissa. Nämä muutokset näkyvät sekä T2-painotetuissa kuvissa että T1-painotetuissa kuvissa varjoaineen kanssa ja viittaavat vasogeeniseen turvotukseen ja lisääntyneeseen solunulkoiseen nestepitoisuuteen. Aktiivisten leesioiden havaitsemista voidaan parantaa antamalla suurempi annos Gd-DPTA:ta.

Magneettiresonanssispektroskopia (MRS), joka kvantifioi aivojen aineenvaihduntaa in vivo, voi määrittää aksonien eheyden käyttämällä hermosoluissa olevan N-asetyyliaspartaatin (NAA) protoniresonanssia. Suuremmissa leesioissa (tavanomaisella MRI:llä määritettynä) ja vakavammissa sairauksissa NAA:n pitoisuus leesioissa on alhaisempi.

Multippeliskleroosin immunopatogeneesi

Asiantuntijoiden vallitseva käsitys on, että multippeliskleroosi perustuu soluvälitteiseen immuunireaktioon, joka kohdistuu yhteen tai useampaan keskushermoston myeliiniantigeeniin. Histopatologiset muutokset demyelinaatiovaurion kehittymisen varhaisessa vaiheessa osoittavat vakuuttavasti T-lymfosyyttien keskeisen roolin. T-auttajasoluja (CD4-lymfosyyttejä) havaitaan leesiossa varhaisessa vaiheessa, ja niiden uskotaan käynnistävän tulehdusketjureaktion. Suppressori-/sytotoksisia T-soluja (CD8-lymfosyyttejä) löytyy leesion reunoista ja perivaskulaarisista tiloissa, ja niillä voi olla säätelyä estävä vaikutus tulehdusta edistäviin prosesseihin. Lisäksi havaitaan paikallista immuunireaktiivisuuden lisääntymistä, kun suuren histosyhteensopivuuskompleksin (MHC) luokan I ja II molekyylejä ilmentyy sekä immuuni- että ei-immuunisoluissa, mukaan lukien astrosyytit ja verisuonten endoteelisolut. Siten nämä solut voivat mahdollisesti osallistua immuunivasteeseen esittelemällä myeliinin autoantigeenejä CD8- ja CD4-soluille. Tärkeää on, että oligodendrosyytit eivät näytä ilmentävän MHC luokan I tai II molekyylejä, mikä viittaa siihen, että niillä ei ole merkittävää roolia immunopatogeneesissä. Leesiossa olevat makrofagit rekrytoituvat keskushermostoon perifeerisesti ja/tai ne ovat peräisin paikallisista mikrogliasoluista.

Vaikka spesifistä autoantigeenia multippeliskleroosissa ei ole tunnistettu, työhypoteesina on, että tauti perustuu T-solujen proliferatiiviseen vasteeseen yhdelle tai useammalle myeliiniantigeenille. T-solureseptorien spesifisyys myeliiniantigeeneille varhaisessa vaiheessa ei välttämättä vastaa T-solureseptorien repertuaaria taudin edenneessä vaiheessa, mahdollisesti johtuen "epitooppilaajenemisen" ilmiöstä, jonka seurauksena T-solut in situ saavat affiniteetin laajemmalle valikoimalle autoantigeenejä. Multippeliskleroosipotilailta saadut perifeeriset T-solut pystyvät reagoimaan useiden keskushermoston myeliiniantigeenien kanssa, mukaan lukien myeliinin emäksinen proteiini (MBP), proteolyyttinen proteiini (PLP), myeliiniin liittyvä glykoproteiini (MAG) ja myeliinioligodendrosyyttiglykoproteiini (MOG). T-soluja, jotka kykenevät reagoimaan MBP:n ja PLB:n kanssa, havaitaan kuitenkin myös terveillä yksilöillä.

Jos MS-taudin aiheuttavat aktivoituneet myeliiniherkistetyt T-solut, tämä viittaa immuunitoleranssimekanismien pettämiseen. Keskushermoston immuunitoleranssi muodostuu varhain kateenkorvassa, ja siihen liittyy sekä positiivinen että negatiivinen T-solujen valinta, jotka tunnistavat MHC-antigeenejä, eliminoiden ne, joilla on affiniteettia autoantigeeneihin. Perifeeristä immuunitoleranssia ylläpidetään potentiaalisesti autoreaktiivisten solujen aktiivisen suppression avulla. On edelleen tuntematonta, miten toleranssi keskushermoston antigeeneille kehittyy, koska keskushermosto on normaalisti immuunijärjestelmän "etuoikeutettu alue". Todisteet siitä, että T-solut ovat yhteydessä MHC:hen keskushermoston ulkopuolella, tulevat Golli-MBP-geenin löytämisestä (ilmenee oligodendrosyyttilinjoissa). Tämä geeni, jota ilmentyy sikiön kateenkorvassa, pernassa ja leukosyyteissä, saattaa olla osallisena MBP-reaktiivisten T-solujen positiivisen tai negatiivisen valinnan mekanismeissa kateenkorvassa.

On tehty erityisiä tutkimuksia sen määrittämiseksi, onko patogeenisten T-solukloonien määrä rajoittunut multippeliskleroosipotilailla. Useimmissa näistä tutkimuksista on tutkittu T-solureseptorin alfa-beeta-ketjun spesifisyyttä käyttämällä geenien uudelleenjärjestely- ja antigeenin indusoimaa proliferaatiota koskevia määrityksiä. Näissä tutkimuksissa T-solujen lähteinä ovat olleet aivokudos, aivo-selkäydinneste ja ääreisveri. Joissakin jyrsijöiden multippeliskleroosi- ja EAE-tapauksissa on tunnistettu rajoitettu määrä aktivoituneiden T-solujen reseptorin alfa-beeta-ketjun vaihtelevaa aluetta, mikä voi heijastaa spesifistä reaktiivisuutta tiettyihin MBP:n fragmentteihin. MBP-reaktiivisten T-solujen vertailu eri potilailla ja laboratorioeläinlajeilla paljastaa suurta vaihtelua reseptorigeenien ilmentymisessä ja MBP:n spesifisyydessä. Se, että HLA DR2+ -positiivisilla henkilöillä on suurempi riski sairastua multippeliskleroosiin, viittaa vuorovaikutuksen tärkeyteen spesifisten T-solureseptorien kanssa. Steinman ym. (1995) osoittivat, että HLA DR2+ -positiivisilla henkilöillä B-solujen ja T-solujen vasteet kohdistuvat pääasiassa tiettyihin MBP-peptidiketjun fragmentteihin (84 - 103 aminohappoa).

Tällaisilla tutkimuksilla on käytännön sovelluksia, sillä ne mahdollistavat sellaisten peptidien kehittämisen, jotka voivat estää tai stimuloida suojaavia reaktioita vaikuttamalla T-solureseptorin, antigeenin ja MHC:n vuorovaikutukseen, joka laukaisee patologisen prosessin. Tätä lähestymistapaa, jossa käytetään useita erilaisia peptidejä, on testattu EAE:ssä ja kliinisissä tutkimuksissa multippeliskleroosipotilailla. Myös muut T-solualatyypit voivat olla patogeneettisessä roolissa MS-taudissa. Siten multippeliskleroosissa olevissa vaurioissa on löydetty T-soluja, jotka kantavat gamma-delta-ketjuja sisältäviä reseptoreita (CD4- ja CD8-soluille tyypillisten alfa-beeta-ketjujen sijaan).

Voidaan olettaa, että multippeliskleroosin autoimmuunireaktioon liittyy useita patofysiologisia mekanismeja, mukaan lukien virus- tai bakteeriantigeenien sitoutuminen T-solureseptoreihin, jotka voivat mahdollisesti olla vuorovaikutuksessa myeliinin autoantigeenien kanssa (molekyylimimikria), tai T-solujen polyklonaalinen aktivaatio, joka johtuu sitoutumisesta mikrobien toksiineihin (superantigeeneihin) yhteisten beeta-reseptoriketjujen kanssa.

Demyelinaation kehityksen varhainen vaihe voi olla aktivoituneiden lymfosyyttien diapedeesi aivojen endoteelisolujen tiiviiden liitosten kautta ja niiden tunkeutuminen perivaskulaarisiin tiloihin. Kuten jo mainittiin, endoteelisolut voivat osallistua immuunivasteeseen esittelemällä antigeeniä kompleksissa MHC-luokan I ja II reseptorien kanssa T-soluille. Aivojen endoteelisolut pystyvät helpottamaan T-solujen tunkeutumista veri-aivoesteen läpi ilmentämällä lisääntyneitä määriä adheesiomolekyylejä, mukaan lukien ICAM-1 (solunsisäinen adheesiomolekyyli) ja VCAM (verisuonten solujen adheesiomolekyylit), jotka kiinnittyvät vastaaviin ligandeihin, nimittäin LFA-1 (lymfosyyttien toiminnan antigeeni) ja VLA-4 (erittäin myöhäinen aktivaatioantigeeni). Aktivoituneet lymfosyytit ilmentävät myös erityistä entsyymiluokkaa, jota kutsutaan matriksin metalloproteinaaseiksi, jotka katalysoivat tyypin IV kollageenin hajoamista solunulkoisessa matriisissa ja helpottavat sen migraatiota.

Useat koreseptorit ja sytokiinit osallistuvat paikallisen immuunivasteen käynnistymiseen, ylläpitoon ja säätelyyn. T-solureseptorin, antigeenin ja MHC:n kolmimolekyylinen kompleksi antaa immuunivasteelle spesifisyyden. T-solujen aktivoitumiseen tarvitaan kuitenkin muita reseptorivälitteisiä signaaleja. Yksi tällainen signaali on antigeeniä esittelevien solujen pinnalla olevan B7.1-koreseptorin vuorovaikutus lymfosyyttien pinnalla olevan ligandinsa (CTIA-4) kanssa. Ilman tätä koreseptorivuorovaikutusta T-solu ei reagoi sille esitettyyn antigeeniin. Tämän vuorovaikutuksen estäminen CTIA-4Ig:llä voi estää EAE:n ja siirteen hylkimisen. Siten tämä voi olla yksi lupaavista lähestymistavoista MS-taudin hoitoon.

Muut sytokiinien välittämät signaalit paikallisessa keskushermoston mikroympäristössä voivat määrittää tiettyjen efektorisolujen alatyyppien osallistumisen reaktioon ja niiden välisiin vuorovaikutuksiin. Siten T-auttajasolut (CD4 ⁺ -solut) erilaistuvat Th1-fenotyypiksi gamma-interferonin (IFN) ja interleukiini 12:n (IL-12) läsnä ollessa ja voivat puolestaan tuottaa IL-2:ta ja gamma-interferonia. Th1-solujen päätehtävänä on toteuttaa viivästynyt yliherkkyysreaktio, joka johtaa makrofagien aktivoitumiseen. Th1-solujen uskotaan olevan avainasemassa multippeliskleroosin patologisessa prosessissa. Th2-fenotyypin omaavat T-auttajasolut (CD4 ⁺ -solut) osallistuvat B-solujen vasta-aineiden tuotantoon, ja tämä T-solujen alatyyppi tuottaa IL-4:ää, -5:tä, -6:ta ja -10:tä. Myös Th3-fenotyyppi on tunnistettu, joka tuottaa transformoivaa kasvutekijä beetaa (TGFP).

Tiedetään, että INF stimuloi makrofageja vapauttamaan tuumorinekroositekijä beetaa (TNFP eli lymfotoksiini), joka aiheuttaa apoptoosia oligodendrosyyttiviljelmässä. Lisäksi gammainterferoni aktivoi ja tehostaa makrofagien mikrobisidista toimintaa ja indusoi luokan II MHC-molekyylien ilmentymistä useissa keskushermoston soluissa, mukaan lukien endoteelisolut, astrosyytit ja mikrogliasolut. Lisäksi aktivoidut makrofagit ilmentävät luokan II MHC-molekyylejä ja Fc-reseptoreita ja tuottavat IL-1:tä ja TNFa:aa, jotka voivat myös osallistua multippeliskleroosin patogeneesiin.

Interferoni gamma (tyypin II interferoni) multippeliskleroosiin

INFu:n immunostimuloivaa vaikutusta pidetään keskeisenä multippeliskleroosin patogeneesissä. Multippeliskleroosin pahenemisvaiheessa INFu:ta erittävien solujen aktiivisuuden lisääntymistä havaitaan sekä stimuloimattomissa että MBP:llä stimuloiduissa perifeeristen mononukleaaristen solujen viljelmissä. On raportoitu INFu:n ilmentymisen lisääntymisestä ennen pahenemisvaiheen oireiden ilmaantumista, samoin kuin INFu-tason noususta multippeliskleroosin aktiivisissa pesäkkeissä. Lisäksi INFu edistää adheesiomolekyylien ilmentymistä endoteelisoluissa ja tehostaa CD4+-solujen proliferatiivista vastetta mitogeeniseen stimulaatioon transmembraanisen ionikanavan kautta. Tällä ilmiöllä voi olla jonkin verran korrelaatiota taudin kulun kanssa, mikä on arvioitu oireiden dynamiikan ja magneettikuvaustietojen perusteella.

Kokeelliset tiedot osoittavat, että kroonisessa etenevässä multippeliskleroosissa IL-12-tuotanto lisääntyy, mikä puolestaan voi edistää stimuloitujen CD4 ⁺ -solujen INF-tuotannon lisääntymistä. Kliinisessä tutkimuksessa relapsoivaa multippeliskleroosia sairastavilla potilailla INF:n käyttöönotto ensimmäisen kuukauden aikana aiheutti pahenemisvaiheita, jotka pakottivat lopettamaan jatkotutkimukset. Potilailla havaittiin INF-riippuvainen aktivoituneiden monosyyttien (HLA-DR2+) määrän lisääntyminen ääreisveressä.

Immunokorrektio multippeliskleroosissa

Yksi multippeliskleroosin immunokorrektiomenetelmistä voi olla T-suppressoreiden (CD8 ⁺ -solujen) käyttö. Lisäksi on osoitettu, että useat sytokiinit kykenevät vähentämään tulehduksellista demyelinaatiota. Tärkeimpiä niistä ovat INF ja INFa (tyypin I interferonit). Aktiivisissa demyelinaatiopesäkkeissä INFa ja INFa havaitaan erityisellä värjäyksellä makrofageissa, lymfosyyteissä, astrosyyteissä ja endoteelisoluissa, ja INFa on dominoiva sytokiini terveen valkean aineen endoteelisoluissa. INFa estää joitakin INFa:n tulehdusta edistäviä vaikutuksia, mukaan lukien MHC-luokan II antigeenien ilmentymistä ihmisen astrosyyttiviljelmässä, ja muissa kokeellisissa malleissa se indusoi HLA-DR:n ilmentymistä soluissa. Lisäksi INFa estää EAE:n kehittymistä laboratorioeläimillä vastaavien antigeenien systeemisen tai intratekaalisen annon jälkeen ja lisää solujen suppressorifunktiota in vitro.

Demyelinaation elektrofysiologia multippeliskleroosissa

Useat patofysiologiset muutokset estävät aktiopotentiaalien johtumista demyelinoituneita, mutta rakenteellisesti ehjiä aksoneita pitkin. Ilman korkean resistanssin ja matalan johtavuuden myeliinituppea aksoni ei pysty tuottamaan riittävää sähköpurkausta aiheuttaakseen kalvon depolarisaation Ranvierin imusolmukkeessa. Heikentynyt nopea suolajohtuminen imusolmukkeesta toiseen johtaa nopeuden pienenemiseen ja johtumisen estymiseen. Kliinisesti tämä osoitetaan parhaiten tutkimalla näköhermoja ja kiasmaa. Näköhermohermotulehduksen (VEP) testauksessa mitataan takaraivon signaalia (P100) pinnallisilla EEG-elektrodeilla vasteena muuttuvaan näköärsykkeeseen. Lisääntynyt P100-latenssi johtuu näköhermon reittien demyelinaation ja tulehduksen seurauksena akuutissa näköhermontulehduksessa. P100-latenssi pysyy usein patologisesti pitkittyneenä, vaikka näkö olisi palautunut normaaliksi. Se voi pidentyä, vaikka aiemmin ei olisi ollut näköhäiriöitä, mikä heijastaa näköhermon subkliinistä myelinaatiota. Muut herätepotentiaalit arvioivat samalla tavalla johtumista kuulo- ja somatosensoristen myeliinitupeisten afferenttien reittien pitkin. Demyelinaatio aiheuttaa myös muita kliinisesti merkittäviä neurofysiologisia muutoksia. Demyelinaation vaihtelevista asteista johtuva aktiopotentiaalien ajallinen hajaantuminen johtaa eroihin vierekkäisten aksonien johtumisnopeuksissa. Tämän uskotaan olevan syy siihen, miksi värähtelyherkkyys menetetään aikaisemmin kuin muilla modaliteeteilla perifeerisen ja keskushermoston myeliinin vaurioissa.

Demyelinoituneen aksonikalvon epävakaus voi aiheuttaa autonomisia paikallisia aktiopotentiaalien muodostumista ja mahdollisesti epänormaalia efaptista siirtymistä aksonista toiseen. Tämä ilmiö voi olla "positiivisten" oireiden, kuten parestesian, kivun ja paroksysmaalisten dyskinesioiden, kehittymisen taustalla. Nämä muutokset reagoivat usein hyvin hoitoon natriumkanavan salpaajilla, kuten karbamatsepiinilla tai fenytoiinilla. Demyelinoituneiden aksonien toiminnan palautuvat lämpötilariippuvaiset muutokset voivat selittää multippeliskleroosin oireiden pahenemisen ruumiinlämmön noustessa.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Myeliinisten aksonien molekyyliorganisaatio

Solmukohdan aksonikalvo soveltuu hyvin aktiopotentiaalien tuottamiseen, kun taas solmujen välinen kalvo on suhteellisen vastustuskykyinen depolarisaatiolle. Solmukohdan kalvon pääominaisuus on, että natriumkanavien tiheys on täällä 100 kertaa suurempi kuin aksonin muissa osissa. Solmukohta sisältää myös hitaita kaliumkanavia, jotka moduloivat korkeataajuisen purkauksen aikana tapahtuvaa pitkittynyttä depolarisaatiota. Solmukohdan viereisen alueen aksonikalvolle on ominaista suhteellisen suuri nopeiden kaliumkanavien tiheys, joiden aktivoituminen johtaa aksonikalvon nopeaan hyperpolarisaatioon. Tämä mekanismi estää solmukohdan toistuvan poikkeavan virityksen. Koska natriumkanavien tiheys aksonin myeliinialueilla on alhainen, demyelinaatio johtaa siihen, että impulssi menetetään tässä kohdassa aiheuttamatta impulssien depolarisaatiota aksoneissa, jotka ovat äskettäin läpikäyneet demyelinaation.

Kroonisesti myeliinin vaurioituneissa aksoneissa havaitut muutokset voivat osaltaan palauttaa johtumisen osittain, mikä johtaa oireiden lievitykseen pahenemisvaiheen jälkeen. Jatkuva (mutta ei suolapitoinen) johtuminen voidaan palauttaa lisäämällä natriumkanavien tiheyttä aksonin myeliinin vaurioituneilla alueilla. Vaikka näiden lisäkanavien lähde on tuntematon, niitä voi muodostua solurungossa tai astrosyyteissä demyeliinin vaurioituneen segmentin vieressä.

On osoitettu, että 4-aminopyridiini (4-AP), joka estää nopeita kaliumkanavia, pystyy parantamaan johtumista demyelinoituneita kuituja pitkin. Samalla 4-AP:llä on minimaalinen vaikutus ehjiin aksoneihin, koska nopeita kaliumkanavia peittävä myeliini tekee niistä lääkkeen ulottumattomissa. 4-AP:n kliininen vaikutus on vahvistettu tutkimuksissa multippeliskleroosia ja Lambert-Eatonin myasteenista oireyhtymää sairastavilla potilailla. Multippeliskleroosipotilailla lääke paransi näkötoiminnan objektiivisia indikaattoreita, mukaan lukien VEP:n piilevä vaihe, kontrastiherkkyys ja muut neurologiset toiminnot. Lääkkeelle havaittiin suotuisa vaste useammin potilailla, joilla oli lämpötilasta riippuvia oireita, pidempi sairauden kesto ja vakavampi neurologinen vika. 4-AP:n kyky alentaa johtumiskynnystä ilmenee myös joidenkin sivuvaikutusten, kuten parestesian, huimauksen, ahdistuksen ja sekavuuden, esiintymisenä sekä korkeilla seerumipitoisuuksilla yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten esiintymisenä. Tällä hetkellä lääkkeen kliiniset tutkimukset multippeliskleroosissa ovat käynnissä.