Multippeliskleroosin pahenemisvaiheiden hoito

Glukokortikoidit ja kortikotropiini multippeliskleroosin hoidossa

Vuonna 1949 Philipp Hench raportoi 14 nivelreumapotilaan tilan paranemisesta yhdisteellä E (kortisoni) ja kortikotropiinilla. Tri Hench ja kaksi biokemistiä, EC Kendall ja T. Reichstein, saivat Nobelin lääketieteen tai fysiologian palkinnon steroidien kliinisesti merkittävän tulehdusta estävän vaikutuksen löytämisestä. Tämä johti näiden lääkkeiden laajaan käyttöön autoimmuunisairauksien ja tulehdustilojen hoidossa. Ensimmäinen raportti niiden käytöstä multippeliskleroosissa oli vuonna 1950, kun adrenokortikotrooppista hormonia (ACTH) annettiin pienelle potilasryhmälle avoimella menetelmällä. Vaikka nämä tutkimukset eivät osoittaneet ACTH:n tehokkuutta, potilaiden tila parani hoidon myötä. Muut ACTH:n kontrolloimattomat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, ettei sillä ole merkittävää vaikutusta taudin krooniseen kulkuun, vaikka se tarjoaakin jonkin verran hyötyä vähentämällä pahenemisvaiheiden vaikeusastetta. Vastaavasti ACTH:n tutkimuksissa näköhermontulehduksessa havaittiin merkittävää parannusta näön toipumisen nopeudessa ja laajuudessa ensimmäisen hoitokuukauden aikana, mutta ryhmien välillä ei ollut eroa vuoden kuluttua. Vaikka useissa oraalista prednisolonia käyttäneissä tutkimuksissa on raportoitu samanlaista toiminnan paranemista pahenemisvaiheen jälkeen, kroonisella oraalisen steroidin käytöllä jopa kahden vuoden ajan ei ollut vaikutusta neurologisen puutoksen etenemiseen.

1980-luvun alussa julkaistiin sekä avoimia että sokkoutettuja tutkimuksia, jotka osoittivat, että laskimonsisäinen prednisoloni paransi aaltoilevaa-remittoivaa multippeliskleroosia sairastavien potilaiden lyhytaikaista ennustetta. Satunnaistetuissa tutkimuksissa, joissa verrattiin ACTH:ta laskimonsisäiseen metyyliprednisoloniin, osoitettiin, että jälkimmäinen oli yhtä tehokas kuin ACTH, mutta sillä oli vähemmän sivuvaikutuksia. Laskimonsisäisen metyyliprednisolonin alkuannos vaihteli 20 mg/kg/vrk 3 päivän ajan 1 grammaan 7 päivän ajan. Näiden raporttien seurauksena kiinnostus glukokortikoidihoitoon heräsi uudelleen, koska lyhytaikainen laskimonsisäinen metyyliprednisoloni oli potilaalle kätevämpi ja sillä oli vähemmän sivuvaikutuksia kuin ACTH:lla.

Metyyliprednisolonin suositeltu annos laskimoon on 500–1500 mg vuorokaudessa. Se annetaan päivittäin kerta-annoksena tai jaettuina annoksina 3–10 päivän ajan. Hoidon kestoa voidaan lyhentää, jos vaste on nopea, tai pidentää, jos paranemista ei tapahdu.

Lyhyiden laskimonsisäisten metyyliprednisolonin hoitojaksojen komplikaatioiden riski on minimaalinen. Sydämen rytmihäiriöitä, anafylaktisia reaktioita ja epileptisiä kohtauksia esiintyy harvoin. Näiden sivuvaikutusten riskiä voidaan minimoida antamalla lääke 2–3 tunnin infuusiona. Ensimmäinen hoitojakso on suositeltavaa suorittaa sairaalassa kokeneiden terveydenhuollon työntekijöiden valvonnassa. Muita lääkkeen käyttöönottoon liittyviä komplikaatioita ovat lievät infektiot (virtsatieinfektiot, suun tai emättimen kandidiaasi), hyperglykemia, ruoansulatuskanavan häiriöt (dyspepsia, gastriitti, peptisen haavataudin paheneminen, akuutti haimatulehdus), mielenterveyshäiriöt (masennus, euforia, emotionaalinen labiilisuus), kasvojen punoitus, makuaistin häiriöt, unettomuus, lievä painonnousu, parestesia ja akne. Steroidien vieroitusoireyhtymä on myös hyvin tunnettu, joka ilmenee, kun suuret hormoniannokset lopetetaan äkillisesti, ja sille on ominaista lihaskipu, nivelkipu, väsymys ja kuume. Sitä voidaan minimoida lopettamalla glukokortikoidihoito vähitellen käyttämällä suun kautta otettavaa prednisonia, joka alkaa annoksella 1 mg/kg/vrk. Prednisonin sijasta voidaan käyttää myös tulehduskipulääkkeitä, kuten ibuprofeenia.

Suurten glukokortikoidiannosten anto vähentää gadoliniumia tehostavien leesioiden määrää magneettikuvauksessa, luultavasti veri-aivoesteen eheyden palautumisen vuoksi. Useat glukokortikoidien farmakologiset ominaisuudet voivat vaikuttaa näihin vaikutuksiin. Siten glukokortikoidit torjuvat vasodilataatiota estämällä sen välittäjäaineiden, mukaan lukien typpioksidin, tuotantoa. Glukokortikoidien immunosuppressiivinen vaikutus voi vähentää tulehdussolujen tunkeutumista aivojen perivenulaarisiin tiloihin. Lisäksi glukokortikoidit estävät tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa, vähentävät aktivaatiomerkkien ilmentymistä immunologisissa ja endoteelisoluissa ja vähentävät vasta-aineiden tuotantoa. Ne estävät myös T-lymfosyyttien ja makrofagien aktiivisuutta ja vähentävät IL-1:n, -2:n, -3:n, -4:n, -6:n, -10:n, TNFa:n ja INFy:n ilmentymistä. Glukokortikoidit estävät myös IL-2-reseptorien ilmentymistä ja vastaavasti signaalinvälitystä sekä luokan II MHC-molekyylien ilmentymistä makrofagien pinnalla. Lisäksi näiden aineiden käyttö heikentää CD4-lymfosyyttien toimintaa enemmän kuin CD8-lymfosyyttien. Samaan aikaan glukokortikoideilla ei ole pysyvää vaikutusta multippeliskleroosin immuuniparametreihin. Useimmilla potilailla oligoklonaalisten vasta-aineiden indeksi ei muutu hoidon aikana, eikä aivo-selkäydinnesteen IgG-synteesin tilapäinen väheneminen korreloi kliinisen tilan paranemisen kanssa.

Glukokortikoidien immunosuppressiivista vaikutusta on vaikea erottaa suorasta tulehdusta estävästä vaikutuksesta multippeliskleroosissa. Glukokortikoidien tehoa näköhermontulehduksessa koskevan tutkimuksen tulokset ovat kuitenkin huomionarvoisia, sillä ne osoittavat, että suuriannoksinen metyyliprednisoloni (toisin kuin lumelääke tai suun kautta otettava prednisoni) vähensi toisen demyelinaatiojakson riskiä kahden vuoden aikana.

Beckin ym. (1992) tutkimuksessa 457 potilasta jaettiin satunnaisesti kolmeen ryhmään: yksi sai laskimonsisäistä metyyliprednisolonia annoksella 1 g/vrk kolmen päivän ajan, minkä jälkeen hän siirtyi suun kautta otettavaan prednisoniin annoksella 1 mg/kg/vrk 11 päivän ajan. Toiselle ryhmälle annettiin suun kautta otettavaa prednisonia annoksella 1 mg/kg/vrk 14 päivän ajan, ja kolmannelle annettiin lumelääkettä saman ajan. Viidentenätoista päivänä arvioitiin näkötoimintojen palautumisastetta; näkökenttien tila ja kontrastiherkkyys (mutta ei näöntarkkuus) olivat parempia laskimonsisäistä metyyliprednisolonia saaneilla potilailla kuin kahdessa muussa ryhmässä. Kuudennen kuukauden kuluttua hoidosta tutkituissa parametreissä oli säilynyt lievä, mutta kliinisesti merkitsevä paraneminen. Kahden vuoden seurannan jälkeen näköhermon tulehduksen uusiutumisaste oli merkittävästi korkeampi prednisonia saaneilla potilailla (27 %) kuin metyyliprednisolonia (13 %) tai lumelääkettä (15 %) saaneilla. Potilaista, jotka eivät täyttäneet varman tai todennäköisen multippeliskleroosin kriteerejä tutkimukseen alkaessa, 13 %:lla (50/389) oli toinen relapsi kahden vuoden kuluessa, joka mahdollistaisi taudin diagnosoinnin. Riski oli suurempi tapauksissa, joissa magneettikuvauksessa tutkimukseen alkaessa havaittiin vähintään kaksi multippeliskleroosille tyypillistä leesiota. Tässä ryhmässä relapsin riski oli merkittävästi pienempi laskimonsisäisen metyyliprednisolonin ryhmässä (16 %) kuin prednisonilla (32 %) tai lumelääkkeellä (36 %). Laskimonsisäisen metyyliprednisolonin vaikutus kliinisesti merkittävän multippeliskleroosin etenemisen hidastamisessa ei kuitenkaan säilynyt 3 ja 4 vuotta hoidon jälkeen.

Näiden tulosten perusteella suuria annoksia laskimonsisäistä metyyliprednisolonia voidaan suositella näköhermon tulehduksen pahenemisvaiheiden hoitoon, jos magneettikuvauksessa on poikkeavuuksia, ellei toipumisen nopeuttamiseksi niin kliinisesti ilmeisen multippeliskleroosin kehittymisen hidastamiseksi.

Myöhemmissä tutkimuksissa, joissa verrattiin suun kautta otettavia glukokortikoideja (prednisonia ja metyyliprednisolonia) laskimonsisäisen metyyliprednisolonin standardiannoksiin pahenemisvaiheiden hoidossa, ei kuitenkaan havaittu hyötyä suurista laskimonsisäisen metyyliprednisolonin annoksista. Tämän tutkimuksen tuloksiin tulee kuitenkin suhtautua varoen, koska käytettiin erilaisia annoksia, kontrolliryhmää ei ollut, eikä laskimonsisäisen hoidon muissa tutkimuksissa osoitettua paranemista osoitettu. Lisäksi magneettikuvausta ei käytetty vaikutuksen arvioimiseen. Siksi tarvitaan vakuuttavampia kliinisiä tutkimuksia, joihin sisältyy veri-aivoesteen arviointi (mukaan lukien magneettikuvaus), laskimonsisäisten glukokortikoidien hyödyllisyyden arvioimiseksi.

Krooninen immunosuppressio multippeliskleroosin hoidossa

[ 1 ], [ 2 ]

Immunosuppressio syklofosfamidilla

Sytotoksisia lääkkeitä käytetään pitkäaikaisen remission aikaansaamiseen nopeasti etenevää multippeliskleroosia sairastavilla potilailla. Parhaiten tutkittu lääke tehokkuutensa suhteen multippeliskleroosissa on syklofosfamidi, yli 40 vuotta sitten syövän hoitoon kehitetty alkyloiva aine. Syklofosfamidilla on annoksesta riippuva sytotoksinen vaikutus leukosyytteihin ja muihin nopeasti jakautuviin soluihin. Aluksi lymfosyyttien määrä vähenee enemmän kuin granulosyyttien määrä, kun taas suuremmat annokset vaikuttavat molempiin solutyyppeihin. Alle 600 mg/m²:n annoksella ^B -solujen määrä vähenee enemmän kuin T-solujen määrä, ja lääke vaikuttaa CD8-lymfosyytteihin enemmän kuin CD-soluihin. Suuremmat annokset vaikuttavat yhtä paljon molempiin T-solutyyppeihin. Nopeasti etenevää tautia sairastavien potilaiden tilapäinen vakautuminen jopa vuodeksi saavutetaan suurella annoksella laskimonsisäistä syklofosfamidia (400–500 mg päivässä 10–14 päivän ajan), mikä vähentää valkosolujen määrää 900–2000 solulla/mm³ ^. Näissä tutkimuksissa ei onnistuttu ylläpitämään sokkoutusta, koska syklofosfamidia saaneilla potilailla kehittyi odottamatta alopesiaa. Taudin etenemisen jatkumista vuoden kuluttua havaittiin kahdella kolmasosalla intensiivisesti hoidetuista potilaista, mikä vaati toistuvaa remission induktiota suurella syklofosfamidiannoksella tai kuukausittaisella 1 mg:n kerta-annoksella ("tehosteannos"). Tämä hoito-ohjelma oli tehokkaampi nuoremmilla henkilöillä, joilla oli lyhyempi sairauden kesto. Toinen satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus ei onnistunut vahvistamaan syklofosfamidin tehoa remission induktiossa.

Muut tutkimukset ovat vahvistaneet syklofosfamidi-ylläpitohoitojen tehokkuuden ensisijaisesti tai induktiohoidon jälkeen annettuina potilailla, joilla on sekundaarisesti etenevä tai remissiovaiheessa oleva sairaus. Kuukausittainen syklofosfamidin "tehosteannos" induktiohoidon jälkeen voi merkittävästi (jopa 2,5 vuotta) viivästyttää hoitoresistenssin kehittymistä alle 40-vuotiailla sekundaarisesti etenevää multippeliskleroosia sairastavilla potilailla. Lääkkeen käyttöä rajoittavat kuitenkin merkittävästi sen sivuvaikutukset, kuten pahoinvointi, oksentelu, hiustenlähtö ja hemorraginen kystiitti. Tällä hetkellä syklofosfamidia käytetään pienellä osalla nuorista potilaista, jotka kykenevät liikkumaan itsenäisesti ja joiden sairaus on resistentti muille hoitomenetelmille ja etenee edelleen.

Kladribiinilla tapahtuva immunosuppressio

Kladribiini (2-kloorideoksiadenosiini) on puriinianalogi, joka on resistentti adenosiinideaminaasin aiheuttamalle deaminoinnille. Kladribiinilla on selektiivinen toksinen vaikutus jakautuviin ja lepotilassa oleviin lymfosyytteihin vaikuttamalla näiden solujen ensisijaisesti käyttämään ohitusreittiin. Yksi hoitojakso voi aiheuttaa lymfopeniaa, joka kestää jopa vuoden. Vaikka yksi kaksoissokkoutettu vaihtovuoroinen tutkimus osoitti, että hoito johti nopeasti etenevän sairauden omaavien potilaiden tilan vakautumiseen, näitä tuloksia ei ole toistettu potilailla, joilla on primaarinen tai sekundaarinen etenevä multippeliskleroosi. Kladribiini voi heikentää luuytimen toimintaa, mikä vaikuttaa kaikkien veren alkuaineiden muodostumiseen. CD3-, CD4-, CD8- ja CD25-markkereita sisältävien lymfosyyttien määrän merkittävä väheneminen säilyy vuoden ajan hoidon jälkeen. Kladribiini on tällä hetkellä kokeellinen hoitomuoto.

Immunosuppressio migoxantronilla

Mitoksantroni on antraseenedioniryhmään kuuluva kasvainten vastainen lääke, joka estää DNA- ja RNA-synteesiä. Lääkkeen tehoa on tutkittu sekä aaltoilevassa että sekundaarisesti etenevässä multippeliskleroosissa, ja testattuja annoksia ovat olleet 12 mg/m2 ^ja 5 mg/ ^m2 laskimoon annettuna 3 kuukauden välein 2 vuoden ajan. Tulokset osoittavat, että lumelääkkeeseen verrattuna suurempi mitoksantroniannos johtaa merkittävään pahenemisvaiheiden esiintymistiheyden ja uusien aktiivisten leesioiden määrän vähenemiseen magneettikuvauksessa sekä neurologisten vikojen kertymisnopeuden vähenemiseen. Yleisesti ottaen mitoksantroni on hyvin siedetty. Sen kyky aiheuttaa kardiotoksisuutta on kuitenkin erityisen huolestuttavaa, minkä vuoksi suositellaan mitoksantroniannoksen rajoittamista elämän aikana. Tässä suhteessa lääkkeen jatkuva neljännesvuosittainen anto 12 mg/m2 annoksella ^voi jatkua enintään 2-3 vuotta. Tällä hetkellä lääke on hyväksytty käytettäväksi potilailla, joilla on sekä aaltoileva-remittoiva multippeliskleroosi (jolla on taipumus etenemiseen ja muiden lääkkeiden tehottomuus) että sekundaarisesti etenevässä multippeliskleroosissa.

Muut immunosuppressiiviset aineet

Multippeliskleroosin pitkäaikaishoidon tarve on pakottanut tutkimaan ja käyttämään muita immunosuppressiivisia aineita, jotka olisivat turvallisempia pitkäaikaiseen käyttöön. Koska tutkimukset ovat osoittaneet, että joillakin näistä aineista on osittainen vaikutus ja ne hidastavat jonkin verran taudin etenemistä, niitä käytetään edelleen tietyllä osalla potilaista.

Atsatiopriini

Atsatiopriini on puriiniantagonisti, joka muuttuu aktiiviseksi metaboliitikseen 6-merkaptopuriiniksi suoliston seinämässä, maksassa ja punasoluissa. Lääkettä käytetään ensisijaisesti siirteen hyljinnän estämiseen, siirretyn kudoksen reaktion vaimentamiseen isäntää vastaan ja nivelreuman hoitoon, joka on resistentti muille hoidoille. 6-merkaptopuriini estää puriinituotantoa varmistavien entsyymien toimintaa, mikä johtaa solujen puriinivarastojen ehtymiseen ja DNA- ja RNA-synteesin vaimentumiseen. Tämän seurauksena lääkkeellä on viivästynyt toksinen vaikutus leukosyytteihin, jotka ovat suhteellisen selektiivisiä antigeeneihin reagoiville replikoituville soluille. Neurologisissa sairauksissa atsatiopriinia käytetään erityisen laajalti myasthenia gravisissa ja multippeliskleroosissa annoksina 2,0–3,0 mg/kg/vrk. Lääkkeen terapeuttinen vaikutus on kuitenkin osoitettu vain rajallista multippeliskleroosia sairastavilla potilailla. Brittiläisen ja hollantilaisen multippeliskleroosia tutkivan atsatiopriinitutkimusryhmän (1988) vuonna 2018 tekemä kolmivuotinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus, johon osallistui 354 potilasta, osoitti, että keskimääräinen EEDS-pistemäärä laski hoidon aikana 0,62 pistettä ja lumelääkettä saaneen potilaan aikana 0,8 pistettä. Pahenemisvaiheiden keskimääräisen esiintymistiheyden lievä lasku 2,5:stä 2,2:een ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Toisessa tutkimuksessa havaittiin pahenemisvaiheiden esiintymistiheyden kohtalainen lasku, joka oli selvempää hoitovuoden toisena ja kolmantena vuonna. Laaja atsatiopriinin sokkoutettujen tutkimusten meta-analyysi vahvisti pieniä eroja atsatiopriinilla hoidettujen potilaiden eduksi, jotka tulivat ilmeisiksi vasta hoitovuoden toisena ja kolmantena vuonna.

Atsatiopriinihoitoon liittyy minimaalinen pitkäaikainen riski, johon liittyy lievä syöpään sairastumisen todennäköisyyden nousu, mutta tämä havaitaan vasta, kun hoidon kesto ylittää 5 vuotta. Ruoansulatuskanavan sivuvaikutukset voivat johtaa limakalvotulehdukseen, jonka oireita (jos ne ovat lieviä) voidaan vähentää pienentämällä annosta tai ottamalla lääke ruoan kanssa.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Syklosporiini

Syklosporiini A on eristetty maaperäsienestä Tolypocladium inflatum. Se estää autoreaktiivisten T-lymfosyyttien lisääntymistä estämällä signaalitransduktioreittejä, tehokkaasti ehkäisee siirteen hylkimistä elinsiirroissa ja parantaa allogeenisen luuydinsiirron tuloksia. Syklosporiini sitoutuu solunsisäisiin immunofiliinireseptoreihin ja vaikuttaa kalneuriiniin ja seriini-treoniinifosfataasiin. Syklosporiinin anto nopeasti etenevää multippeliskleroosia sairastaville potilaille annoksina, jotka riittivät pitämään sen veren pitoisuuden 310–430 ng/ml:ssa kahden vuoden ajan, johti tilastollisesti merkitsevään, mutta kohtalaiseen toimintahäiriön vaikeusasteen vähenemiseen ja viivästytti aikaa, jolloin potilas joutui pyörätuoliin. Tutkimuksen aikana merkittävä määrä potilaita kuitenkin keskeytti sekä siklosporiiniryhmän (44 %) että lumelääkeryhmän (33 %). Alkuannos oli 6 mg/kg/vrk, ja sitä säädettiin myöhemmin siten, että seerumin kreatiniinitaso ei noussut yli 1,5-kertaiseksi lähtötasosta. Munuaistoksisuus ja valtimoverenpainetauti olivat kaksi yleisintä komplikaatiota, jotka vaativat lääkkeen lopettamisen. Toinen kaksi vuotta kestänyt satunnaistettu kaksoissokkoutettu tutkimus osoitti lääkkeen suotuisan vaikutuksen multippeliskleroosin etenemisnopeuteen, pahenemisvaiheiden esiintymistiheyteen ja toimintahäiriöiden vakavuuteen. Yleisesti ottaen siklosporiinin käyttö multippeliskleroosissa on rajoitettua alhaisen tehon, munuaistoksisuuden ja muiden lääkkeen pitkäaikaiseen käyttöön liittyvien sivuvaikutusten mahdollisuuden vuoksi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Metotreksaatti

Pienten metotreksaattiannosten suun kautta antaminen on osoittautunut tehokkaaksi ja suhteellisen myrkyttömäksi menetelmäksi erilaisten tulehdussairauksien, pääasiassa nivelreuman ja psoriaasin, hoidossa. Metotreksaatti, foolihappoantagonisti, estää useita biokemiallisia reaktioita vaikuttaen proteiinien, DNA:n ja RNA:n synteesiin. Metotreksaatin vaikutusmekanismi multippeliskleroosissa on edelleen tuntematon, mutta on todettu, että lääke estää IL-6-aktiivisuutta, vähentää IL-2- ja TNFa-reseptorien tasoja ja sillä on mononukleaaristen solujen lisääntymistä estävä vaikutus. Aaltomaisesti etenevässä multippeliskleroosissa metotreksaatin käyttö vähentää merkittävästi pahenemisvaiheiden esiintymistiheyttä. 18 kuukautta kestäneessä tutkimuksessa ei kuitenkaan onnistuttu osoittamaan lääkkeen tehoa sekundaarisesti etenevässä taudinkulussa. Laajassa, satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa, johon osallistui 60 sekundaarisesti etenevää tautia sairastavaa potilasta, pieni annos metotreksaattia (7,5 mg viikossa) ei estänyt liikuntakyvyn heikkenemistä, mutta säilytti yläraajojen toiminnan. Siten metotreksaatti on suhteellisen turvallinen hoito etenevää multippeliskleroosia sairastaville potilaille, jotka säilyttävät itsenäisen liikuntakyvyn.

Muut epäspesifiset immunoterapiamenetelmät

Imusolmukkeiden kokonaissäteilytys

Imusolmukkeiden kokonaissäteilytystä käytetään sekä pahanlaatuisten kasvainten että autoimmuunisairauksien, kuten Hodgkinin taudin ja nivelreuman, hoitoon, jotka ovat resistenttejä muille hoidoille. Lisäksi tämä menetelmä pidentää siirteen eloonjäämisaikaa elinsiirtojen yhteydessä ja aiheuttaa pitkäaikaista immunosuppressiota, johon liittyy lymfosyyttien määrän absoluuttinen lasku. Kahdessa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa (verrokkiryhmä sai lumehoitoa) imusolmukkeiden kokonaissäteilytys annoksella 1980 c1p kahden viikon ajan hidasti taudin etenemistä. Vaikutus korreloi lymfopenian asteen kanssa ja pidentyi glukokortikoidien pienten annosten antamisen myötä.

Plasmafereesi

On raportteja plasmafereesin kyvystä vakauttaa potilaiden tilaa, joilla on fulminantteja keskushermoston demyelinaatiomuotoja, mukaan lukien akuutti disseminoitunut enkefalomyeliitti. Multippeliskleroosipotilailla plasmafereesi yhdessä ACTH:n ja syklofosfamidin kanssa nopeutti aaltoilevaa-remittoivaa multippeliskleroosia sairastavien potilaiden toipumista, mutta vuoden kuluttua ei havaittu merkittävää kliinistä vaikutusta. Pienessä satunnaistetussa, yksisokkoutetussa vaihtovuoroisessa tutkimuksessa, jossa vertailtiin plasmafereesiä ja atsatiopriinia, ei havaittu merkittäviä eroja aktiivisten leesioiden lukumäärässä magneettikuvaustietojen perusteella.

Suonensisäinen immunoglobuliini

Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu tutkimus osoitti, että laskimonsisäinen immunoglobuliini, jota annetaan kuukausittain annoksella 0,2 g/kg kahden vuoden ajan, voi vähentää pahenemisvaiheiden esiintymistiheyttä ja neurologisen heikentymisen vaikeusastetta aaltoilevaa-remittoivaa multippeliskleroosia sairastavilla potilailla. Nämä tulokset vaativat kuitenkin vahvistusta. Kuten plasmafereesiä, immunoglobuliinia käytetään ADEM-potilaiden ja fulminanttien multippeliskleroosimuotojen vakauttamiseen. Lääkettä testataan parhaillaan resistenttien näköhermontulehduksen ja sekundaarisen etenevän multippeliskleroosin muotojen hoidossa. Yleisesti ottaen laskimonsisäisen immunoglobuliinin paikka multippeliskleroosin hoidossa sekä sen optimaalinen käyttöohje ovat edelleen epäselviä.

Glatirameeriasetaatti

Glatirameeriasetaatti, aiemmin kopolymeerinä tunnettu, hyväksyttiin käytettäväksi aaltoilevaa-remittoivaa multippeliskleroosia sairastaville potilaille vuonna 1996. Lääke pistetään ihon alle päivittäin 20 mg:n annoksella. Lääkkeen pitoisuudet veressä ovat mittaamattomia. Lääke on synteettisten polypeptidien seos, joka koostuu neljän L-aminohapon - glutamiinin, alaniinin, tyrosiinin ja lysiinin - asetaattisuoloista. Injektion jälkeen glatirameeriasetaatti hajoaa nopeasti pienemmiksi fragmenteiksi. Lääkettä käytetään vähentämään pahenemisvaiheiden esiintymistiheyttä aaltoilevaa-remittoivaa multippeliskleroosia sairastavilla potilailla. Kliinisessä vaiheen III päätutkimuksessa glatirameeriasetaatti vähensi pahenemisvaiheiden esiintymistiheyttä kolmanneksella. Pahenemisvaiheiden esiintymistiheyden selvempi väheneminen havaittiin potilailla, joilla oli lievä tai lievä toimintahäiriö. Pistoskohdassa voi esiintyä lieviä ihoreaktioita, kuten eryteemaa tai turvotusta. Vaikka lääke aiheuttaa harvoin systeemisiä sivuvaikutuksia, sen käyttö voi olla rajoitettua potilailla, joilla ilmenee "vasogeenisia" reaktioita heti annon jälkeen. Raskaudenaikaisen turvallisuuden kannalta lääke luokitellaan luokkaan C, mikä osoittaa komplikaatioiden puuttumisen tiineille eläimille annettaessa, kun taas interferonit luokitellaan luokkaan B. Siksi raskauden sattuessa glatirameeriasetaattia tulisi suosia immunomoduloivien aineiden joukossa.

Glatirameeriasetaatti on yksi Weizmann-instituutissa 1970-luvun alussa kehitetyistä lääkkeistä kokeellisen allergisen enkefalomyeliitin tutkimiseksi. Se sisältää aminohappoja, joita on runsaasti myeliinin emäksisessä proteiinissa. Lääke ei kuitenkaan aiheuttanut allergista enkefalomyeliittiä, vaan se esti sen kehittymisen useilla laboratorioeläimillä, joille injektoitiin valkean aineen uutetta tai myeliinin emäksistä proteiinia ja täydellistä Freundin adjuvanttia. Vaikka vaikutusmekanismia ei tunneta, sen uskotaan sitoutuvan suoraan MHC-luokan II molekyyleihin muodostaen kompleksin tai estävän niiden sitoutumisen myeliinin emäksiseen proteiiniin. Myös MBP-spesifisten suppressorisolujen induktio on mahdollista.

Päätutkimuksen tulokset toistivat aiemman lumekontrolloidun tutkimuksen tuloksia, joissa havaittiin merkittävä vähennys relapsien määrässä ja lisääntynyt niiden potilaiden osuus, joilla ei ollut relapseja. Kahden keskuksen tutkimuksessa ei kuitenkaan havaittu merkittävää hidastumista toimintakyvyn heikkenemisen etenemisessä sekundaarisesti etenevässä multippeliskleroosissa, vaikka yksi keskus osoittikin pienen mutta tilastollisesti merkitsevän vaikutuksen.

Pääasiallinen vaiheen III tutkimus tehtiin 251 potilaalle 11 keskuksessa, ja se osoitti, että glatirameeriasetaatin käyttöönotto vähensi merkittävästi pahenemisvaiheiden esiintymistiheyttä, lisäsi niiden potilaiden osuutta, joilla ei ollut pahenemisvaiheita, ja pidensi aikaa ensimmäiseen pahenemisvaiheeseen potilailla. Lääkkeen kyky hidastaa neurologisen vian etenemistä osoitettiin epäsuorasti sillä, että suuremmalla osalla lumelääkettä saaneista potilaista EDSS-pistemäärä heikkeni vähintään yhdellä pisteellä ja että suuremmalla osalla vaikuttavaa lääkettä saaneista potilaista EDSS-pistemäärä parani vähintään yhdellä pisteellä. Niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden tila ei pahentunut, oli kuitenkin molemmissa ryhmissä suunnilleen sama. Glatirameeriasetaattihoidon aikana havaitut sivuvaikutukset olivat yleensä vähäisiä verrattuna interferonihoidon aikana havaittuihin sivuvaikutuksiin. Kuitenkin 15 %:lla potilaista koettiin ohimenevä reaktio, jolle oli ominaista punoitus, rintakehän kireys, sydämentykytys, ahdistuneisuus ja hengenahdistus. Samanlaisia tuntemuksia esiintyi vain 3,2 %:lla lumelääkettä saaneista potilaista. Tämä reaktio, jonka syytä ei tiedetä, kestää 30 sekunnista 30 minuuttiin eikä siihen liity muutoksia EKG:ssä.