Neuroblastooma

Neuroblastooma on synnynnäinen kasvain, joka kehittyy sympaattisen hermoston alkion neuroblasteista.

Termin "neuroblastooma" otti käyttöön James Wright vuonna 1910. Nykyään neuroblastoomalla tarkoitetaan sympaattisen hermoston kantasoluista lähtöisin olevaa alkion kasvainta. Yksi kasvaimen tärkeimmistä erotusdiagnostisista ominaisuuksista on lisääntynyt katekoliamiinien tuotanto ja niiden metaboliittien erittyminen virtsaan.

Neuroblastooman epidemiologia

Neuroblastooma muodostaa 7–11 % kaikista lasten pahanlaatuisista kasvaimista, ja se on neljänneksi yleisin lapsuuden kiinteiden kasvainten joukossa. Ilmaantuvuus on 0,85–1,1 tapausta 100 000 alle 15-vuotiasta lasta kohden. Iästä riippuen tämä luku vaihtelee merkittävästi: ensimmäisenä elinvuotena se on 6:100 000 lasta (yleisin kasvain alle vuoden ikäisillä lapsilla), 1–5-vuotiailla se on 1,7:100 000, 5–10-vuotiailla 0,2:100 000 ja yli 10-vuotiailla lapsilla ilmaantuvuus laskee arvoon 0,1:100 000.

Neuroblastooman ilmaantuvuus on 6–8 henkilöä miljoonaa lasta kohden vuodessa eli 10 tapausta miljoonaa elävänä syntynyttä lasta kohden. Ennen 3 kuukauden ikää muista syistä kuolleiden lasten ruumiinavauksissa neuroblastoomia havaitaan yhdellä tapauksella 259 ruumiinavausta kohden.

Tyypillinen sairauden ilmaantumisikä on noin 2 vuotta, vaikka neuroblastooma voidaan diagnosoida jo vastasyntyneellä. Kahdessa kolmasosassa tapauksista neuroblastooma diagnosoidaan ennen 5 vuoden ikää.

Kuten muutkin synnynnäiset kasvaimet, neuroblastoomalle on ominaista kehityshäiriöiden yhdistelmä. Tässä kasvaimessa kromosomipoikkeavuudet ovat mahdollisia - kasvain-DNA:n aneuploidia ja N-myc-onkogeenin monistuminen kasvainsoluissa. Kasvain-DNA:n aneuploidiaan liittyy suhteellisen suotuisa ennuste, erityisesti nuoremmilla ikäryhmillä, kun taas N-myc:n monistuminen osoittaa huonoa ennustetta kaikissa ikäryhmissä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Miten neuroblastooma ilmenee?

Neuroblastooma on kasvain, joka syntetisoi hormoneja, jotka kykenevät erittämään katekoliamiineja - adrenaliinia, noradrenaliinia ja dopamiinia - sekä niiden metaboliitteja - vanilliini-mantelihappoja (VMA) ja homovanilliinihappoja (HVA). 95 %:ssa tapauksista neuroblastooman hormonaalinen aktiivisuus on sitä suurempi, mitä suurempi sen pahanlaatuisuusaste on. Erittyvien hormonien vaikutukset aiheuttavat neuroblastooman spesifisiä kliinisiä oireita - lisääntyneen valtimoverenpaineen kriisejä.

Neuroblastooma kehittyy sympaattisen hermoston ganglioiden lokalisaatiokohdissa, jotka sijaitsevat selkärangan molemmin puolin kehon akselia pitkin ja lisämunuaisen ytimestä, kun taas neuroblastooman lokalisointi lisämunuaisissa heijastaa sympaattisen hermoston ganglioiden solujen ja lisämunuaisen ytimen kromaffinosyyttien alkionkehityksen yhteistä piirrettä.

Neuroblastoomien lokalisaatioiden esiintymistiheys

• Lisämunuainen – 30 %
• Paravertebraalinen tila - 30%
• Takavälikarsina – 15 %
• Lantion alue – 6 %
• Kaulan alue – 2 %
• Muut lokalisaatiot – 17 %.

Useimmiten neurogeeniset kasvaimet ovat peräisin lisämunuaisista, paravertebraalisesta retroperitoneaalisesta tilasta ja takaosan välikarsinasta. Kun kasvain sijaitsee kaulan alueella, ensimmäinen merkki kasvaimesta voi olla Bernard-Hornerin oireyhtymä ja opsoklonus-multiklonus eli "tanssivat silmät" -oireyhtymä. Jälkimmäinen on silmämunien hyperkineesi, joka ilmenee samanaikaisina nopeina, epäsäännöllisinä ja epätasaisina liikkeinä, jotka yleensä tapahtuvat vaakatasossa ja ovat voimakkaimpia katseen kiinnittymisen alussa. Uskotaan, että olsoklonus-myoklonus perustuu immunologiseen mekanismiin. Opsoklonus-myoklonuspotilailla diagnosoidaan yleensä matala-asteisia kasvaimia ja suhteellisen suotuisa ennuste. Opsoklonus-myoklonukseen liittyy usein neurologisia häiriöitä, mukaan lukien psykomotorinen jälkeenjääneisyys.

Neuroblastoomalle on ominaista hematogeeninen (keuhkoihin, luuytimeen, luihin, maksaan, muihin elimiin ja kudoksiin) ja lymfogeeninen etäpesäkkeiden leviäminen. Jos kasvain lokalisoituu takamedianumiin ja retroperitoneaalitilaan, se joissakin tapauksissa kasvaa nikamaväliaukkojen läpi selkäydinkanavaan, mikä johtaa selkäytimen puristumiseen ja raajojen halvaantumiseen sekä lantion elinten toimintahäiriöihin. Joskus halvaus on taudin ensimmäinen merkki. Joissakin tapauksissa kehittyy torakoabdominaalisia kasvaimia – neuroblastooman paravertebraalisella kasvulla retroperitoneaalitilasta mediastinumiin tai päinvastoin.

Neuroblastooman kliininen kuva riippuu sen lokalisoinnista ja esiintyvyydestä, sen pahanlaatuisuuden asteesta ja kasvaimen myrkytyksen määrästä. Neuroblastooman oikea-aikaisen diagnoosin vaikeus johtuu suuresta määrästä maskeja tässä taudissa.

Neuroblastooman kliiniset maskit

• "Rikkitauti" - vatsan suureneminen, rintakehän muodonmuutos, päihtymys, ruokahaluttomuus, painonpudotus, letargia.
• Suolistoinfektio - gastroenterokoliitti, haimatulehdus, ripuli ja oksentelu, myrkytys, hypertermia, painonpudotus
• Sympaattisen tyypin vegetatiivinen-vaskulaarinen dystonia - hypertermia, kohonneen verenpaineen kriisit, takykardia, kuiva iho, emotionaalinen labiilisuus
• Keuhkoastma, keuhkoputkentulehdus, akuutit hengitystieinfektiot, keuhkokuume - hengenahdistuskohtaukset, hengityksen vinkuminen keuhkoissa
• Aivokalvontulehdus, CP-vamma - raajojen halvaus, lantion elinten toimintahäiriö

[ 6 ]

Kliininen vaihe

Tällä hetkellä yleisimmin käytetty neuroblastooman luokitusjärjestelmä on INSS-järjestelmä.

• Vaihe 1 - paikallinen, makroskooppisesti kokonaan poistettu, kasvainsolujen havaitseminen resektiolinjalla tai ilman sitä. Tunnistetut ipsilateraaliset imusolmukkeet eivät ole mikroskooppisesti vaurioituneita. Kasvaimen välittömässä läheisyydessä olevat imusolmukkeet, jotka poistetaan yhdessä primaarikasvaimen kanssa, voivat olla pahanlaatuisten solujen vaikutusalueella.
• Vaihe 2A - paikallinen, makroskooppisesti ei kokonaan poistettu. Ipsilateraaliset imusolmukkeet, jotka eivät ole suoraan kasvaimen vieressä, eivät ole mikroskooppisesti pahanlaatuisten solujen vaikutuksen alaisia.
• Vaihe 2B - paikallinen, makroskooppinen täydellinen resektio tai ei. Kasvaimen suoranaisesti ulkopuolella olevat samanpuoleiset imusolmukkeet ovat mikroskooppisesti pahanlaatuisten solujen peitossa. Suurentuneet kontralateraaliset imusolmukkeet ovat mikroskooppisesti kasvaimettomat.
• Vaihe 3:
  • irrotettava primaari, joka ylittää keskiviivan
  • paikallinen primaarituumori, joka ei ulotu keskiviivan yli,
  • jos kasvain vaikuttaa vastakkaisiin imusolmukkeisiin;
  • keskiviivalla sijaitseva ja molemminpuolisesti kasvava kasvain
  • kudoksessa (ei-irrotettava) tai kasvainvaurioissa imusolmukkeissa.
• Vaihe 4 - mikä tahansa primaarituumori, joka on levinnyt kaukaisiin imusolmukkeisiin, luuhun, luuytimeen, maksaan, ihoon ja/tai muihin elimiin, lukuun ottamatta tapauksia, jotka kuuluvat vaiheen 4S määritelmän piiriin.
• Vaihe 4S – paikallinen primaarinen neuroblastooma (kuten vaiheissa 1, 2A ja 2B on määritelty), jonka leviäminen rajoittuu ihoon, maksaan ja/tai luuytimeen. Tämä vaihe on osoitettu vain alle 1-vuotiaille lapsille, eikä pahanlaatuisten solujen osuus luuydinaspiraatissa saisi ylittää 10 % kaikista soluelementeistä. Massiivisemmat leesiot arvioidaan vaiheeksi 4. MIBG-skintigrafiatulosten tulee olla negatiivisia potilailla, joilla on havaittu luuytimen etäpesäkkeitä.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Luokitus

Histologinen rakenne ja histologinen luokittelu

Kasvaimen histologinen markkeri - pahanlaatuisten solujen muodostamien tyypillisten "ruusukkeiden" havaitseminen.

Hermostosta peräisin olevilla kasvaimilla on viisi pahanlaatuisuusastetta: neljä pahanlaatuista ja yksi hyvänlaatuinen.

Neurogeenisten kasvainten pahanlaatuiset muodot (solutyyppisyyden laskevassa järjestyksessä):

• erilaistumaton neuroblastooma:
• huonosti erilaistunut neuroblastooma;
• erilaistunut neuroblastooma;
• ganglioneuroblastooma.

Hyvänlaatuinen variantti on ganglioneuroma.

Kotimaisessa käytännössä neurogeenisten kasvainten perinteinen nelivaiheinen luokittelu niiden pahanlaatuisuuden mukaan säilyttää edelleen merkityksensä. Tässä tapauksessa pahanlaatuisia muotoja edustavat (pahanlaatuisuuden laskevassa järjestyksessä) seuraavat neuroblastoomatyypit:

• sympatogonioma:
• sympatoblastooma;
• ganglioneuroblastooma.

Hyvänlaatuinen variantti on ganglioneuroma.

Neuroblastooman ainutlaatuinen piirre on sen kyky "kypsyä" harvinaisissa tapauksissa spontaanisti ja useammin kemoterapian vaikutuksesta muuttuen pahanlaatuisemmasta ganglioneuroomasta vähemmän pahanlaatuiseksi ja jopa hyvänlaatuiseksi ganglioneuroomaksi. Joskus kirurgisen materiaalin histologisessa tutkimuksessa ganglioneuroblastoomakudoksesta löytyy vain 15–20 % pahanlaatuisista soluista, loput edustaa ganglioneurooma. Kuitenkin jopa tällainen "kypsä" ganglioneuroblastooma on edelleen pahanlaatuinen kasvain, joka kykenee etäpesäkkeisiin ja vaatii kasvainten vastaista hoitoa.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Miten neuroblastooma tunnistetaan?

Neuroblastooman diagnostiikka perustuu diagnoosin morfologiseen varmentamiseen. Sitä edeltävä konservatiivinen tutkimus koostuu seuraavista vaiheista.

• Primaarisen kasvaimen sijainnin diagnostiikka (ultraääni, röntgenkuvaus, CT ja MRI vaurioituneelta alueelta, erittyvä urografia).
• Biologisen aktiivisuuden arviointi: katekoliamiinien erittymisen määrittäminen virtsaan, kun taas on pidettävä mielessä, että vaikka homovanilliini- ja vanillyylimantelihappojen pitoisuudella on merkittävä diagnostinen arvo, kotimaisessa käytännössä on helpompi mitata adrenaliinin, noradrenaliinin ja dopamiinin pitoisuutta sekä hermosoluspesifisen enolaasin (NSE) pitoisuutta veriseerumissa.
• Mahdollisten etäpesäkkeiden diagnostiikka: rintakehän elinten TT, myelografiatutkimus, luuston radioisotooppitutkimus, metyylijodbentsyyliguanidiinilla (MIBG) tehty gammakuvaus, vatsaontelon, retroperitoneaalisen tilan ja muiden mahdollisten etäpesäkkeiden lokalisaatioalueiden ultraäänitutkimus.

Pakolliset ja lisätutkimukset potilailla, joilla epäillään neurogeenistä kasvainta

Pakolliset diagnostiset testit

• Täydellinen fyysinen tutkimus ja paikallisen tilan arviointi
• Kliininen virtsaanalyysi
• Bioottinen verikoe (elektrolyytit, kokonaisproteiini, maksan toimintakokeet, kreatiniini, urea, laktaattidehydrogenaasi, alkalinen fosfaatti, fosfori-kalsiumaineenvaihdunta) Koagulogrammi
• Vaurioituneen alueen ultraäänitutkimus
• Vatsan elinten ja vatsakalvon ultraäänitutkimus
• Vaurioituneen alueen PICT (MPT)
• Rintakehän röntgenkuva viidessä projektiossa (suora, kaksi sivusuunnassa, kaksi vinoa)
• Virtsaanalyysi homovanilliini-, vamilimiinihappojen, adrenaliinin, noradrenaliinin ja dopamiinin erittymisen selvittämiseksi
• Neuronispesifisen enolaasipitoisuuden määrittäminen
• Luuytimen punktio kahdesta kohdasta
• Luurangon radioisotooppitutkimus
• MIBG-skintigrafia
• EKG
• EchoCG
• Audiogrammi
• Viimeinen vaihe on koepala (tai täydellinen poisto) histologisen diagnoosin varmistamiseksi. On suositeltavaa ottaa koepalanäytteitä sytologista tutkimusta varten.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Lisätutkimus

• Jos epäillään keuhkoihin levinneitä etäpesäkkeitä - rintakehän elinten TT-kuvaus
• Jos epäillään aivojen etäpesäkkeitä - aivojen kaikukuvaus ja tietokonetomografia. Kohdennettu luuröntgenkuvaus, jos epäillään luustometastaaseja.
• Vaurioituneen alueen ultraäänivärinen dupleksiskannaus
• Angiografia
• Neurokirurgin ja neuropatologin konsultaatio, jos kasvaimen kasvua selkäydinkanavaan ja/tai neurologisia häiriöitä esiintyy

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Differentiaalidiagnostiikka

Retroperitoneaalisen neuroblastooman erotusdiagnoosissa on kiinnitettävä huomiota sellaisiin merkkeihin, jotka erottavat sen nefroblastoomasta ja jotka havaitaan erittyvän urografian aikana, kuten kontrastisen munuaisaltaan säilyminen, munuaisen siirtyminen tilavuusmuodostelman läpi, virtsanjohtimen siirtyminen kasvainmuodostelman läpi, munuaisen ja sen välisen yhteyden puuttuminen ja joissakin tapauksissa näkyvä raja munuaisen ja kasvainmuodostelman välillä.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Miten neuroblastoomaa hoidetaan?

Neuroblastooman nykyaikainen monimutkainen hoito sisältää kemoterapian, primaarisen kasvaimen ja etäpesäkkeiden alueelle annettavan sädehoidon sekä primaarisen neuroblastooman ja etäpesäkkeiden kirurgisen poiston, jos ne ovat resektoitavissa.

Kun ilmenee neuroblastooman kliininen kuva neurologisine häiriöineen (alempi löysä parapareesi, lantion elinten toimintahäiriö), selkäytimen välitön dekompressio on tarpeen, koska selkäytimessä tapahtuu peruuttamattomia muutoksia useita viikkoja neurologisten oireiden alkamisen jälkeen, eikä menetettyjen hermotoimintojen palautuminen ole mahdollista. Selkäytimen dekompressioon on kaksi erilaista strategiaa. Toinen niistä sisältää välittömän laminektomiaa, jossa kasvainkomponentti poistetaan nikamakanavasta, kun taas neuroblastooman diagnoosi vahvistetaan kirurgisen materiaalin histologisen tutkimuksen perusteella. Kirurgisen dekompressiomenetelmän haittana on selkäydinvamman, selkärangan epävakauden ja kyfoskolioosin kehittymisen riski. Vaihtoehtoinen strategia koostuu biopsiasta/kasvaimen pääkomponentin poistamisesta ja, jos neuroblastooman diagnoosi vahvistetaan morfologisesti, kemoterapiasta kasvaimen nikamakomponentin regressiota ja alaraajojen ja lantion elinten toiminnan palautumista varten. Kemoterapialla dekompressio voi kuitenkin olla tehotonta, jos kasvain on yksilöllisesti resistentti sytostaateille.

Jos neuroblastooma paikantuu takaosan ylävälikarsinan alueeseen, tehdään anteriorinen tai posterolateraalinen torakotomia; jos se paikantuu retroperitoneaalitilaan, tehdään mediaanilaparoskopia mahdollisine lisäviilloineen. Jos kasvain paikantuu lisämunuaiseen, joissakin tapauksissa kätevämpi lähestymistapa on poikittainen laparotomia. Presakraalisen alueen neuroblastooma poistetaan välilihan tai abdominoperineaalisen menetelmän kautta.

Neuroblastoomaa poistettaessa on kiinnitettävä huomiota kasvaimen "jalkoihin" - siitä nikamaväliaukkojen suuntaan ulottuviin säikeisiin. "Jalat" on eristettävä ja poistettava mahdollisimman distaalisesti kasvaimesta. Neuroblastooman keuhkometastaasit, jos ne ovat resektoitavissa, poistetaan torakotomialla tai sternotomialla.

Ei-irrotettavien kasvainten tapauksissa oikeat taktiikat, jotka takaavat suotuisan lopputuloksen, ovat radikaali kemoterapiahoito ja leikkaus subtotal-resektion tai laajennetun biopsian määrässä.

Neuroblastoomassa polykemoterapia suoritetaan käyttämällä sellaisia solunsalpaajia kuin vinkristiini, syklofosfamidi, ifosfamidi, sisplatiini, karboplatiini, etopozandi, doksorubisiini, dakarbatsiini. Neuroblastooman uusiutuessa, kasvaimen etäpesäkkeissä luissa ja luuytimessä sekä NMYC-geenin monistumisen yhteydessä potilaille määrätään suuriannoksinen kemoterapia luuytimensiirron yhteydessä.

Ennuste

Neuroblastooman ennuste riippuu useista tekijöistä. Ennuste on parempi kypsemmissä morfologisissa varianteissa alle 2-vuotiailla lapsilla, jos NMYC-geenin monistumista ei tapahdu. Vaiheesta riippuen parhaat tulokset havaitaan neuroblastooman paikallisissa muodoissa: vaiheessa I 90 % potilaista selviää, vaiheessa II 70 %, vaiheessa III 50 %. Vaiheessa IV vain harvat potilaat selviävät. Taudin vaiheissa III ja IV paras ennuste on alle 1-vuotiailla lapsilla. Vaiheessa 4S eloonjäämisaste ylittää 90 %.

[ 36 ], [ 37 ]