Paikallinen eturauhassyöpä (eturauhassyöpä) - Leikkaukset

Paikallisen eturauhassyövän potilaiden aktiiviseen seurantaan kuuluu säännöllinen, perusteellinen tutkimus ja PSA-tason määrittäminen (esimerkiksi kerran kolmessa kuukaudessa) ilman hoitoa, kunnes taudin oireet ilmenevät tai PSA-arvo ylittää tietyn tason.

Eturauhassyövän konservatiivinen hoito on yleensä riittävä vain yli 70-vuotiaille potilaille, joilla on rajoittunut (T1a) taudin vaihe ja odotettu elinajanodote alle 10 vuotta. Tämä taudin muoto havaitaan usein eturauhasadenooman transuretraalisen resektiohoidon jälkeen. Tässä tapauksessa eturauhassyöpä etenee vain 10–25 %:lla potilaista 10 vuoden kuluessa, ja se kehittyy harvoin laajalle levinneeksi 5 vuoden kuluessa. Hyvin erilaistunutta eturauhassyöpää sairastavilla potilailla kasvain yleensä kasvaa ja leviää melko hitaasti, eikä useimmilla iäkkäillä miehillä ole tarvetta hoidolle aktiivisen seurannan alaisena.

Jotkut retrospektiiviset tutkimukset, joiden seurantajakso on 5–10 vuotta, kyseenalaistavat T1-vaiheen potilaiden radikaalin hoidon tarpeen.

Monet argumentit kuitenkin puhuvat odottavan seurannan käyttöä varhaisvaiheen eturauhassyövässä vastaan. Aus ym. havaitsivat, että yli 10 vuotta elossa olleista etäpesäkkeettömistä eturauhassyövistä 63 % kuoli lopulta tautiin. Ei ole epäilystäkään siitä, että konservatiivisesti hoidetuilla kliinisen vaiheen T2-eturauhassyöpää sairastavilla potilailla on suuri riski saada etäpesäkkeitä ja kuolla tautiin.

Esitetyt tiedot vahvistavat monien asiantuntijoiden mielipiteitä potilaiden aktiivisen tarkkailun taktiikan tarkoituksenmukaisuudesta alle 10 vuoden elinajanodotteen omaavilla potilailla. Tällä hetkellä ei ole epäilystäkään siitä, että kliinisen vaiheen T2 eturauhassyöpää sairastavilla potilailla, joita tarkkaillaan tai jotka saavat konservatiivista hoitoa, on suuri riski saada etäpesäkkeitä ja kuolla tähän tautiin.

Siksi aktiivisen valvonnan politiikka on kiistanalainen, ja lääkärit usein hylkäävät sen.

Tällä hetkellä realistisimmat vaihtoehdot aktiiviselle seurannalle eturauhassyövän paikallisissa muodoissa ovat radikaali prostatektomia ja sädehoito.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Radikaali prostatektomia

Radikaali prostatektomia (RP) on tärkein hoitomenetelmä potilaille, joilla on paikallinen eturauhassyöpä. Käyttöaiheet:

• paikalliset syöpämuodot (T1-2);
• elinajanodote yli 10 vuotta;
• ei vasta-aiheita anestesialle.

Radikaalissa prostatektomiassa käytetään kahdenlaisia kirurgisia lähestymistapoja: retropubista ja perineaalista. Molemmat kirurgiset tekniikat ovat samankaltaisia radikaalisuuden, myöhemmän eloonjäämisen ja positiivisten leikkausreunojen esiintymistiheyden suhteen. Jotkut kirjoittajat raportoivat hieman suuremmasta positiivisten apikaalisten leikkausreunojen esiintymistiheydestä retropubisessa lähestymistavassa verrattuna useampaan etummaiseen positiiviseen leikkausreunaan perineaalisessa lähestymistavassa; on kuitenkin epäselvää, mikä kliininen merkitys tällä on.

Kunkin kuvatun lähestymistavan etuja ja haittoja on käsitelty useita kertoja. Yksi välilihan lähestymistavan tärkeimmistä eduista on vatsaonteloon kosketuksen puuttuminen, mikä vähentää leikkauksen jälkeisen suolitukoksen riskiä, vähentää leikkauksen jälkeistä kipua ja lyhentää sairaalahoidon kestoa. Tärkeimpiä haittoja ovat peräsuolen vaurioitumisen mahdollisuus, vaikeudet verisuoni-hermokimpujen visualisoinnissa ja joskus vaikeudet siemenrakkulan dissektiossa. Retropubisen lähestymistavan etuja ovat mahdollisuus molemminpuoliseen lantion imusolmukkeiden poistoon sekä kaikkien verisuoni-hermokimpujen ja potenssin säilyttäminen. Tärkein haittapuoli on vatsan viillon tarve, mikä pidentää sairaalahoidon kestoa. Lopullinen valinta on yksilöllinen ja riippuu myös urologin mieltymyksistä (hänen kokemuksensa perusteella).

Yksi yleisimmistä radikaalin prostatektomisen komplikaatioista, jota esiintyy 30–100 %:ssa tapauksista, on erektiohäiriö, joka riippuu potilaan iästä ja kirurgisesta tekniikasta (hermoja säästävä tai ei). Toinen yleinen komplikaatio on virtsankarkailu, jota esiintyy 2–18 %:lla potilaista leikkauksen jälkeen (27,5 %:lla lievässä muodossa). Impotenssin ja virtsankarkailun ongelma ratkaistaan osittain useilla kirurgisilla tekniikoilla: virtsaputken pidemmän distaalisen pään, virtsarakon kaulan ja hermo-verenkimppujen säilyttämisellä. Prostaglandiinien sekä fosfodiesteraasi-5:n estäjien antaminen virtsaputken ja kehon sisäisesti ovat varsin tehokkaita menetelmiä impotenssin hoidossa radikaalin prostatektomisen jälkeen.

Kuten aiemmin mainittiin, on melko yleistä, että patologinen vaihe on korkeampi kuin kliininen vaihe radikaalin prostatektomisen jälkeen, ja sitä esiintyy 30–40 %:lla potilaista. Tällaisilla potilailla kasvain yleensä etenee paljon nopeammin. Lisäksi 7 500 potilaan tutkimuksessa positiivisten leikkausreunojen esiintyvyydeksi havaittiin 14–41 %. Potilailla, joilla on positiiviset leikkausreunat ja havaitsemattomat PSA-tasot, myöhempi adjuvanttihoito on todennäköisesti tarpeen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että radikaali prostatektomia on epäilemättä tehokas hoitomuoto paikallista eturauhassyöpää sairastaville potilaille, vaikka siihen liittyykin jonkin verran elämänlaadun heikkenemistä.

Endoskooppinen radikaali prostatektomia

Laparoskooppisen radikaalin prostatektomisen suoritti ensimmäisenä WW Schuessler vuonna 1990. Ranskalaiset urologit esittelivät parannetun kirurgisen tekniikan. A. Raboe kehitti ekstraperitoneaalisen endoskooppisen radikaalin prostatektomisen vuonna 1997, ja Bollens R. (2001) ja Stolzenburg JU (2002) muokkasivat ja paransivat sitä. Endoskooppisen prostatektomisen etuja ovat alhainen invasiivisuus, tarkkuus, pienempi verenhukka, lyhyt sairaalahoito- ja kuntoutusaika. Tämän tekniikan haittoja ovat erikoislaitteiden ja -instrumenttien tarve sekä urologien pitkä koulutusjakso.

Endoskooppisen radikaalin prostatektomiahoidon indikaatiot ovat samat kuin retropubisen prostatektomiahoidon, eli paikallisesti levinneen eturauhassyövän hoito potilailla, joiden odotettu elinajanodote on vähintään 10 vuotta. Kuten muidenkin laparoskooppisten leikkausten, sen vasta-aiheita ovat veren hyytymisjärjestelmän häiriöt ja voimakkaat muutokset ulkoisen hengityksen ja sydämen toiminnassa, yleiset tartuntataudit sekä märkäiset ja tulehdukselliset prosessit vatsan etuseinämillä. Suhteellisia vasta-aiheita ovat ylipaino, pieni ja suuri eturauhasen tilavuus (alle 20 cm2 ^ja yli 80 cm5 ⁾, neoadjuvanttihoito sekä aiemmat eturauhasleikkaukset (TUR, transvesikaalinen tai retropubinen adenomektomia). Nämä tekijät vaikeuttavat eturauhasen eristämistä ja edistävät leikkauksen aikaisten komplikaatioiden esiintymistä.

Tällä hetkellä laparoskooppisesta ja endoskooppisesta prostatektomiasta ei ole pitkäaikaisia onkologisia tuloksia. Alustavat tulokset kuitenkin osoittavat avoimen ja laparoskooppisen prostatektomialeikkauksen olevan yhtä tehokkaita onkologisesti. Positiivisia leikkausreunoja havaitaan taudin vaiheesta riippuen 11–50 %:ssa. Kokonais- ja vakioitu 5 vuoden eloonjäämisaste on 98,6 % ja 99,1 %, 3 vuoden uusiutumisvapaa aika 90,5 %.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Vaihtoehtoinen hoito eturauhassyöpään

Tehokkaiden ja turvallisten eturauhassyövän hoitomenetelmien etsintä on ollut yksi urologian polttavimmista kysymyksistä viimeisen vuosikymmenen aikana. Yleisimmät nykyaikaiset minimaalisesti invasiiviset menetelmät paikallisen eturauhassyövän hoidossa ovat brachyterapia, kryoablaatio ja korkeataajuinen fokusoitu ultraääni.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Kryoablaatio

Kryoablaatio on eturauhaskudoksen tuhoamista jäädyttämällä. Tämä saavutetaan tuhoamalla solukalvoja jääkiteiden avulla, kuivattamalla kudoksia ja häiritsemällä mikrokiertoa hypotermian vuoksi. Nykyisissä järjestelmissä tämä varmistetaan argonin kiertämisellä rauhaskudokseen työnnettyjen neulojen kautta. Samanaikaisesti on tarpeen lämmittää virtsaputkea sen nekroosin estämiseksi erityisen katetrin avulla. Prosessia ohjataan useilla antureilla. Rauhaskudoksen lämpötila laskee -40 °C:seen. Kryoablaatio soveltuu potilaille, joilla on paikallinen eturauhassyöpä, eturauhasen tilavuuden raja on 40 cm3 ^, ja suuremmalla rauhasen tilavuudella se voidaan peittää lantion luilla, kuten välilihan brachyterapiassa. Alustava hormonihoito on mahdollista eturauhasen tilavuuden vähentämiseksi. Eturauhassyövän kryoterapiajärjestelmien ensimmäisen sukupolven alussa innostusta herättivät menetelmän yksinkertaisuus, kudossäteilytyksen tarpeen puuttuminen, vähäinen trauma ja hyvä siedettävyys. Kokemuksen karttuessa menetelmässä kuitenkin havaittiin myös haitallisia puolia – suuri peräsuolen seinämän vaurioitumisriski ja fisteleiden muodostuminen, impotenssi, vaikeus hallita "jääpallo"-vyöhykkeen rajaa anturin ympärillä ja virtsankarkailu. Suuria toiveita asetetaan niin sanottuihin kolmannen sukupolven kryokirurgisiin laitteisiin, jotka käyttävät argonia kudosten jäähdyttämiseen ja heliumia niiden lämmittämiseen. Niissä on monimutkainen kudoslämpötilan säätöjärjestelmä, jossa on useita lämpötila-antureita virtsarakon kaulan ja ulomman sulkijalihaksen alueella sekä visualisointi peräsuolen ultraäänellä reaaliajassa.

Kryoablaation indikaatio on paikallinen eturauhassyöpä, erityisesti potilailla, jotka eivät ole kiinnostuneita ylläpitämään potenssia tai joilla sitä ei ole hoidon aloitushetkellä. Kryoablaatio voidaan suorittaa potilaille, joilla on pieniä kasvaimia, jotka tunkeutuvat kapseliin, jos on mahdollista, että kasvaimen ekstraprostataalinen osa pääsee jäädytysalueelle. Yli 50 cm3:n rauhasen tilavuus ^voi monimutkaistaa toimenpidettä suuren kudosmäärän yhden vaiheen riittävän jäädytyksen ongelman ja häpyluun häiritsevän vaikutuksen vuoksi. Tällaisissa tapauksissa eturauhasen tilavuuden vähentämiseksi voidaan aloittaa alustava hormonihoito.
Tehokkuuden arviointi riippuu käytetyistä onnistumiskriteereistä ja potilaan riskiryhmästä. PSA-kynnysarvoilla 0,5 ng/ml ja 1 ng/ml viiden vuoden uusiutumisvapaa jakso matalan riskin ryhmässä (PSA alle 10, Gleason-summa alle 6, vaihe alle T2a) on vastaavasti 60 ja 76 %.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Erittäin fokusoitu ultraääni

Erittäin kohdennetulla ultraäänellä on myös paikkansa paikallisen eturauhassyövän hoidossa.

Primaarisen syövän hoidon lisäksi erittäin kohdennettua ultraääntä käytetään pelastushoitona paikallisissa uusiutumisissa ulkoisen sädehoidon jälkeen. Menetelmässä ultraääniaaltoja kohdistetaan kudoksiin, joiden lämpötilan nousu johtaa niiden tappavaan vaurioon ja nekroottisen pesäkkeen syntymiseen. Lopullinen vaikutus saavutetaan lipidikalvojen hajoamisen ja proteiinien denaturoitumisen sekä normaalin kudosrakenteen mekaanisen hajoamisen seurauksena kaasukuplien muodostumisen ja kavitaation aikana. Kaksi viimeistä kohtaa aiheuttavat teknisen ongelman erittäin tarkan energian annostelun suhteen, koska ne vaikeuttavat nekroottisen pesäkkeen rajojen selkeää ennustamista. Sen tilavuus on pieni, joten toimenpide on toistettava useita kertoja suurten kudosalueiden hoitamiseksi. Nykyisissä laitteissa ultraääntä käytetään sekä kudosten tuhoamiseen että visualisointiin; peräsuolen pää yhdistää kaksi eri taajuista kidettä tai yhden muuttuvan taajuuden omaavan kiteen. Toimenpiteen aikana on tärkeää seurata jatkuvasti peräsuolen seinämän asentoa vaurioiden välttämiseksi. Neoadjuvanttia hormonihoitoa tai eturauhasen transuretraalista resektiota ennen toimenpidettä on mahdollista käyttää sen tilavuuden pienentämiseksi. Koko on rajoitettu 60 cm2:iin ^. On myös mahdollista suorittaa kaksi peräkkäistä istuntoa, koska ensimmäisen jälkeen eturauhasen koko pienenee. Tehokkaasti kohdennettu ultraääni on minimaalisesti invasiivinen ja turvallinen toimenpide, joka ei vaadi pitkäaikaista sairaalahoitoa. Yleensä virtsaputken katetri jätetään paikalleen useiksi päiviksi toimenpiteen jälkeen.

Mahdollisia, vaikkakin harvinaisia, komplikaatioita ovat virtsaputken ja peräsuolen fistula (1 %), leikkauksen jälkeinen virtsaumpi on yleistä potilailla, joille ei ole aiemmin tehty eturauhasen transuretraalista resektsioonia, ja katetrisointi tai epikystostomia voi olla tarpeen. Impotenssi esiintyy joka toisella potilaalla. Virtsankarkailu voi johtua ulkoisen sulkijalihaksen lämpövauriosta ja sitä esiintyy vaihtelevassa määrin 12 %:lla potilaista.

Onnistumiskriteerejä ovat negatiivinen kontrollibiopsia, PSA-tason lasku kynnysarvoon 0,6 ng/ml (saavutetaan 3 kuukautta toimenpiteen jälkeen) ja sen kasvun dynamiikan puuttuminen myöhemmissä seurannoissa. Tällä hetkellä ei ole riittävästi tietoa kaukonäköisten tulosten arvioimiseksi. Kuitenkin potilailla, joilla on alhainen riski kontrollibiopsian tietojen perusteella 6 kuukautta hoidon jälkeen, negatiivinen tulos on 87 %:ssa havainnoista. Yleisesti ottaen tekniikkaa käytetään jo laajalti monissa Euroopan maissa, ja kokemuksen karttuessa se löytää paikkansa eturauhassyövän hoidossa.

Eturauhassyövän adjuvanttihoito (eturauhassyöpä)

Eturauhassyövän adjuvanttihoidolla oli merkittävä vaikutus uusiutumisasteeseen ja kuolleisuuteen paikallista rintasyöpää sairastavilla potilailla. Tällaisten tulosten ekstrapolointi eturauhassyöpäpotilaisiin on tärkeää, jos potilailla on positiiviset leikkausreunat tai PSA-tasot alle pohjan. Adjuvanttihoidon on myös ehdotettu olevan tehokasta potilailla, joilla on rajallinen sairaus, positiiviset leikkausreunat, leikkausta edeltävä PSA-taso yli 10 ng/ml ja Gleason-pisteet 7 tai enemmän. Mahdollisia vaihtoehtoja ovat antiandrogeenimonoterapia, luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin (LHRH) analogit ja mahdollisesti finasteridi. Adjuvanttihoito orkiektomialla ja sädehoidolla T3N0M0-vaiheen tautia sairastavilla potilailla, joille tehtiin radikaali prostatektomia, johti prosessin paikalliseen ja systeemiseen etenemiseen ilman merkittävää muutosta eloonjäämisessä. Suuri, lumekontrolloitu 8 000 potilaan tutkimus on parhaillaan päättymässä, ja siinä arvioidaan bikalutamidin (150 mg/vrk) käyttöä monoterapiana radikaalin prostatektomisen tai sädehoidon jälkeen rajattua eturauhassyöpää sairastavilla potilailla. Tutkimuksen ensisijaiset päätetapahtumat ovat eloonjääminen, aika taudin etenemiseen ja kustannukset elinvuotta kohden.

Tällä hetkellä on saatavilla tuloksia tutkimuksista, joissa on selvitetty paikallisesti edennyttä tautia sairastavien potilaiden adjuvanttihoitoa sädehoidon jälkeen. Euroopan virtsarakon syövän tutkimus- ja hoitojärjestön (RTOG) äskettäin tekemä tutkimus, johon osallistui 415 paikallisesti edennyttä syöpää sairastavaa potilasta, osoitti, että depot-gosereliinin käyttö välittömästi ennen sädehoitoa ja 3 vuoden ajan sen jälkeen parantaa merkittävästi paikallista hallintaa ja eloonjäämistä 45 kuukauden seurannan jälkeen. Kaplan Meierin arvioimat viiden vuoden eloonjäämisasteet ovat 79 % ja 62 % tutkimuksen adjuvanttiryhmässä ja potilaiden ryhmässä, jotka saivat pelkkää sädehoitoa (seuranta-aika 5 vuotta). Adjuvanttihoito on tehokasta myös suurille kasvaimille sädehoidon jälkeen (RTOG:n tekemä tutkimus, jossa käytettiin depot-gosereliinia).

Siten adjuvantti hormonihoito on lupaava hoitomuoto, jota parhaillaan testataan yksityiskohtaisesti. Eloonjäämisasteet ovat objektiivisesti parempia sädehoidon jälkeen, käyttö radikaalin prostatektomisen jälkeen vaatii lisätutkimuksia. Hormonaalisen adjuvanttihoidon tärkeimmät kriteerit ovat tehokkuus, hyvä siedettävyys, elämänlaadun ylläpitäminen riittävällä tasolla (erityisesti seksuaalinen toimintakyky), helppo antotapa ja annostusohjelma.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Johtopäätökset

Kasvainprosessin vaihe, potilaan ikä ja somaattinen tila ovat erittäin tärkeitä paikallisen eturauhassyövän hoitotaktiikan määrittämisessä. Paikallista eturauhassyöpää sairastavien potilaiden elinajanodote hoidon jälkeen ei eroa väestön elinajanodotteesta. Tällaiset positiiviset tulokset ovat seurausta useista tekijöistä:

• suotuisa piilevä syövän kulku (erityisesti diagnosoitu
• taudin aggressiivisten muotojen tunnistaminen ja tehokas hoito;
• hormonihoidon järkevä käyttö uusiutumisen estämiseksi.

PSA-testillä tehtävän väestöseulonnan myötä on herännyt kysymys siitä, diagnosoidaanko niissä todella kliinisesti merkittävää eturauhassyöpää ja pitäisikö kaikille tällaisille potilaille tehdä radikaali prostatektomia – saatavilla olevien tietojen perusteella suurin osa diagnosoiduista pahanlaatuisista kasvaimista on kliinisesti merkittäviä. Seulonta on kuitenkin kiistanalaista; American Cancer Societyn ohjeet suosittelevat PSA-seulontaa yli 50-vuotiaille miehille ja samalla tiedottavat sen mahdollisista riskeistä ja hyödyistä. Yhdysvalloissa eturauhassyövän ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden väheneminen voidaan yhdistää seulontaan (PSA + digitaalinen peräsuolen tutkimus). Siksi aiheesta tarvitaan kiireellisesti lisää satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia.

Tällä hetkellä on tehty lukuisia tutkimuksia vaihtoehtoisten hoitojen tehokkuudesta eturauhassyöpäpotilailla (radikaali prostatektomia, ulkoinen sädehoito, aktiivinen seuranta viivästetyllä hormonihoidolla).

Joillekin potilaille hoidon mahdollinen hyöty on pieni. Siksi hoitovaihtoehdot riippuvat pitkälti potilaan omasta valinnasta. Lisäanalyysit osoittavat, että tietylle potilasryhmälle (nuoremmat potilaat ja pitkälle erilaistunutta eturauhassyöpää sairastavat) radikaali prostatektomia tai sädehoito ovat ensisijainen hoitomuoto. Aktiivinen seuranta on sopiva vaihtoehto useimmille ihmisille, erityisesti niille, joilla on huono somaattinen tila. Hoitovalinnan tarkkuus riippuu kuitenkin myös sen vaikutuksesta potilaan elämänlaatuun, ja tällä alueella tarvitaan lisätutkimusta.

Kustannustehokkuuslaskelma on myös tärkeä, ja se on tehtävä "voitettuina" elinvuosina. Radikaali prostatektomia, joka on niin suosittu monissa maissa, on suhteellisen kallis hoitovaihtoehto. Yhdysvalloissa sen kustannukset ovat kaksi kertaa korkeammat kuin sädehoidon (18 140 dollaria vs. 9 800 dollaria). Vakuutusyhtiöiden mukaan radikaalia prostatektomiaa tehdään vuosittain noin 60 000–70 000, ja niiden kustannukset ovat korkeat. Myös komplikaatioiden hoito otetaan huomioon.

Yleisesti ottaen kukaan ei voi ennustaa kasvaimen etenemistaipumusta, joten useimmat lääkärit suorittavat yleensä aktiivista kirurgista hoitoa, erityisesti alle 75-vuotiailla potilailla, joiden odotettu elinajanodote on yli 10 vuotta. Aika näyttää, onko tämä perusteltua vai ei.

Toisaalta potilailla, joiden elinajanodote on alle 10 vuotta, hormonikorvaushoitoa ja seurantahoitoa tulisi harkita vaihtoehtona. Antiandrogeeneillä on yhä tärkeämpi rooli taudin varhaisvaiheiden hoidossa, ja meneillään olevat tutkimukset vahvistavat tai kumoavat tämän näkemyksen. Antiandrogeeneillä hoidettaessa urologin tulisi kiinnittää huomiota sellaisiin olosuhteisiin kuin siedettävyys ja annostusohjelma hoitomyöntyvyyden saavuttamiseksi. Neoadjuvanttihoito ennen sädehoitoa on myös perusteltua, mutta ennen leikkausta sen rutiinikäyttöä rajoittaa riittävien tietojen puute. Myös menetelmät, kuten kasvaimen korkeataajuinen interstitiaalinen radioablaatio ja korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni, ovat alustavien tutkimusten kohteena. Kryoterapia, fotodynaamisesti tehostettu laserhoito ja brachyterapia ovat kiinnostavia. Näiden vaihtoehtojen lisätutkimuksia kuitenkin tarvitaan.

Tämän alan jatkotutkimukset käsittelevät kasvutekijöiden, onkogeenien, kasvaimia suppressoivien geenien ja apoptoosin indusoijien roolia.

[ 32 ], [ 33 ]