Paikallispuudutteet

Paikallispuudutteet ovat selektiivisiä lääkkeitä, jotka spesifisesti keskeyttävät palautuvasti ensisijaisesti kipuimpulsseja perifeerisen hermoston johtimissa.

Mahdollisuuden muuttaa selektiivisesti kipuherkkyyttä ja saavuttaa paikallinen kudospuudutus huomasi ensimmäisenä V. K. Anrep (1878), joka kuvasi kokaiinin paikallispuuduttavaa vaikutusta. Saksalainen kemisti Niemann (1860) eristi kokaiinin lähes 20 vuotta aiemmin Erythroxylum-kokan lehdistä. Pian Karl Koller (K. Roller, 1984) käytti onnistuneesti kokaiiniliuosta silmän sarveiskalvon manipulaatioiden puuduttamiseen. Seuraavat kaksi vuosikymmentä olivat vaikuttava osoitus kokaiinin kliinisen käytön laajoista mahdollisuuksista eri alueiden paikallispuudutuksessa. Tällaisia näkymiä ruokki jatkuvasti lääkäreiden väsymätön kiinnostus löytää vaihtoehto maskianestesian varhaisessa vaiheessa havaituille vaaroille.

Prokaiinin (Einhorn, 1904) ilmestyminen ja myöhemmin muiden, vähemmän myrkyllisten, paikallispuuduttavaa vaikutusta omaavien lääkkeiden (tetrakaiini - 1934, lidokaiini - 1946, bupivakaiini - 1964, ropivakiini - 1994 jne.) synteesi sekä erilaisten teknisten menetelmien kehittäminen ja parantaminen, jotka varmistavat kipujohtimien salpauksen saavuttamisen kehon eri alueilla, tekivät tästä lähestymistavasta paikallispuudutuksen kehitykseen varsin perustellun anestesiologian kehitysvaiheessa.

Tällä hetkellä paikallispuudutus on erillinen anestesiologian alue, joka kattaa sekä paikallispuudutteiden erilaiset antotekniikat että näiden lääkkeiden farmakologisten vaikutusten aiheuttaman operatiivisen patofysiologian, ja sitä käytetään anestesian pää- tai erityiskomponenttina. Paikallispuudutteiden vaikutusten soveltamisen näkökulmasta on tapana erottaa:

• sovellusanestesia;
• infiltraatioanestesia;
• laskimonsisäinen alueellinen injektio kiristyssiteen alle A. Birin mukaan;
• ääreishermojen johtumisesteet;
• hermopunosten johtavuuslohkot;
• epiduraalipuudutus;
• subaraknoidaalinen anestesia.

Erittäin tehokkaiden, mutta päävaikutuksen spektrissä eroavien paikallispuudutteiden saatavuus ja saavutettavuus tekivät paikallispuudutukseen käytettävien lääkkeiden valinnasta todella itsenäisen ongelman. Tämä pääasiallisen farmakologisen vaikutuksen kliinisten ilmentymien monimuotoisuus liittyy oikeutetusti sekä hermorakenteiden histomorfologisiin ja fysiologisiin ominaisuuksiin että itse lääkkeen fysikaalis-kemiallisiin ominaisuuksiin, mikä määrittää kunkin lääkkeen farmakodynamiikan ja farmakokinetiikan ainutlaatuisuuden sekä paikallispuudutuksen erilaiset vaihtoehdot. Siksi paikallispuudutteen valintaa tulisi pitää ensimmäisenä askeleena kohti järkevää ja turvallista paikallispuudutusta.

Paikallispuuduttavaa aktiivisuutta omaavilla kemiallisilla yhdisteillä on tiettyjä yhteisiä rakenteellisia piirteitä. Lufgren huomasi ensimmäisenä, että lähes kaikki paikallispuudutteet koostuvat hydrofiilisestä ja hydrofobisesta (lipofiilisestä) komponentista, joita erottaa väliketju. Hydrofiilinen ryhmä on yleensä sekundäärinen tai tertiäärinen amiini, ja hydrofobinen ryhmä on yleensä aromaattinen tähde. Paikallispuudutteiden luokittelu perustuu aromaattisen ryhmän omaavan yhdisteen rakenteen eroihin. Paikallispuudutteita, joissa aromaattisen tähteen ja väliketjun välillä on esterisidos, kutsutaan aminoestereiksi. Esimerkkejä tämän ryhmän paikallispuudutteista ovat kokaiini, prokaiini ja tetrakaiini. Paikallispuudutteita, joissa aromaattisen ryhmän ja väliketjun välillä on amidisidos, kutsutaan aminoamideiksi, ja niitä edustavat sellaiset puudutteet kuin lidokaiini, trimekaiini, bupivakaiini ja muut tunnetut lääkkeet. Aromaattista ryhmää sisältävän yhdisteen tyyppi määrää paikallispuudutteiden metaboliareitit; esteriyhdisteet hydrolysoituvat helposti plasmassa pseudokoliiniesteraasin avulla, kun taas amidipaikallispuudutteet metaboloituvat hitaammin maksaentsyymien avulla.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Paikallispuudutteet: paikkansa hoidossa

Paikallispuudutteiden kykyä aiheuttaa täydellinen johtumisen esto ja alueellinen puudutus tai selektiivisesti kytkeä pois sympaattinen tai sensorinen hermotus on nykyään laajalti käytössä anestesiologiassa sekä erilaisten kirurgisten toimenpiteiden suorittamiseksi että terapeuttisiin ja diagnostisiin tarkoituksiin. Tässä tapauksessa johtumisen esto toteutetaan joko anestesian pääkomponenttina tai erityiskomponenttina.

On suositeltavaa erottaa toisistaan perifeerisen ja sentraalisen eli segmentaalisen anestesian variantit. Termi "anestesia" viittaa kaikenlaisen herkkyyden estoon, kun taas kivunlievitys kuvaa pääasiassa sensorisen herkkyyden sulkemista. Myös salpauksen käsitteellä on samanlainen terminologinen kuorma, kun taas termiä "salpaus" tulisi käyttää kuvaamaan joidenkin, erityisesti johtumiskohtaisten, paikallispuudutuksen varianttien tekniikkaa. Kotimaisessa kirjallisuudessa termi "alueellinen anestesia" kattaa yksinomaan johtumissalpausten tekniikan. Kuten kaikissa nykyaikaisissa käsikirjoissa korostetaan, se pätee kuitenkin kaikkiin paikallispuudutuksen variantteihin. Termi "pitkittynyt johtumisanestesia" viittaa paraneuraalisten rakenteiden katetroinnin tekniikan käyttöön salpauksen ylläpitämiseksi toistuvilla paikallispuudutusliuosten injektioilla tai infuusioilla sekä leikkauksen aikana että sen jälkeen:

• Applikaatiopuudutus saavutetaan levittämällä (sumuttamalla) erittäin tehokkaita paikallispuudutteita (esim. 2–10 % lidokaiiniliuosta) iholle tai limakalvoille (esim. Bonica-intratrakeaalinen puudutus). Tämän tyyppiseen puudutukseen kuuluu paikallispuudutteen antaminen onteloihin, jotka ovat peitetty reseptorilaitteistoltaan runsasrakenteisella serooskalvolla (esim. interpleuraalinen puudutus);
• Infiltraatioanestesiassa paikallispuuduttavaa liuosta injektoidaan pehmytkudoksiin suunnitellun leikkauksen alueella. Tehokkain vaihtoehto tällaiselle anestesialle on A. V. Vishnevskyn mukainen hiipiväinfiltraatioanestesia.
• Perifeeristen hermojen johtoanestesia sisältää anatomisten rakenteiden tarkan tarkistamisen paikallispuudutteen kompaktin varaston luomiseksi. Raajojen suurten hermorunkojen salpauksilla on suurin käytännön merkitys;
• Birun mukaista laskimonsisäistä alueellista anestesiaa käytetään enintään 100 minuuttia kestävissä leikkauksissa ylä- ja alaraajoissa perifeerisen kiristyssiteen alapuolella. Paikallispuudutteita (0,5 % lidokaiini- tai prilokaiiniliuosta ilman adrenaliinia) ruiskutetaan perifeeriseen laskimoon kaksiluumenisen pneumaattisen kiristyssiteen asettamisen jälkeen. Paikallispuudutteita (0,5 % lidokaiini- tai prilokaiiniliuosta ilman adrenaliinia) ruiskutetaan perifeeriseen laskimoon kaksiluumenisen pneumaattisen kiristyssiteen asettamisen jälkeen. Tilavuudet ovat enintään 50 ml yläraajaan tai enintään 100 ml alaraajaan. Tämä anestesia on suositeltavampi pehmytkudosleikkauksissa. Näissä olosuhteissa luiden ja hermojen leikkaukset voivat olla kivuliaita. Eräs laskimonsisäisen alueellisen anestesian muoto on luuntyhjennyspuudutus 0,5 % lidokaiiniliuoksella annoksella enintään 6 mg/kg, kun paikallispuudutteita ruiskutetaan putkiluihin paikkoihin, joissa on ohut kortikaalinen kerros.
• Hermopunoksen johtumisen esto perustuu paikallispuudutteen kompaktin varaston luomiseen hermorunkoja sisältävän anatomisen kotelon sisään. Ottaen huomioon eri hermopunosten rakenteen anatomiset piirteet, tehokkaan eston saavuttamiseksi erotetaan useita tasoja (esimerkiksi kainalo-, solis-, solis- ja interskaleenilähestymistavat olkahermopunokseen).
• epiduraalipuudutus saavutetaan lisäämällä anestesialiuoksia epiduraalitilaan, mikä aiheuttaa selkärangan juurien tai sen läpi kulkevien selkäydinhermojen tukkeutumisen;
• selkäydinneste (subaraknoidaalinen) anestesia tapahtuu paikallispuudutusliuoksen lisäämisen seurauksena selkäydinnesteeseen selkäydinnesteeseen;
• Yhdistetty spinaali-epiduraalipuudutus on spinaali- ja epiduraalipuudutuksen yhdistelmä, jossa epiduraalitilan punktointiin tarkoitettu neula (Tuohy-tyyppinen neula) toimii ohjaimena ohuen (26G) neulan sisäänviennille paikallispuudutteen subaraknoidista injektiota ja sitä seuraavaa epiduraalitilan katetrointia varten.

Paikallispuudutteen käyttöaiheiden perustavanlaatuiset erot suhteessa sen antotapoihin ovat lääkkeen farmakologisten ominaisuuksien vastaavuus kirurgisen toimenpiteen luonteeseen. Lyhyet leikkaukset, jotka usein suoritetaan polikliinisesti, vaativat lyhytvaikutteisten paikallispuudutteiden, kuten novokaiinin ja lidokaiinin, käyttöä. Tämä lääkevalinta varmistaa potilaan lyhyen toipumisajan ja lyhentää hänen oleskeluaan sairaalassa. Toisaalta yli 2 tuntia kestävissä leikkauksissa on aiheellista käyttää bupivakaiinia ja ropivakaiinia. Kliinisen tilanteen kiireellisyys pakottaa valitsemaan paitsi lyhyen piilevän ajan omaavia paikallispuudutteita, myös tekniikan, jolla on tällainen etu, esimerkiksi lukinkalvonalainen anestesia 0,5 % bupivakaiinilla tai 0,5 % tetrakaiinilla hätäkeisarinleikkauksessa.

Lisäksi synnytyskäytännön erityispiirteet pakottavat anestesialääkärin valitsemaan paikallispuudutteen, jolla on minimaalinen systeeminen toksisuus. Viime aikoina tällaiseksi lääkkeeksi on tullut ropivakaiini sekä emätinsynnytysten että keisarinleikkausten kivunlievitykseen.

Alueellisten salpausten erityisvaikutusten (alueellinen sympaattinen salpaus, leikkauksen jälkeinen kivunlievitys, kroonisen kivun hoito) saavuttaminen varmistetaan käyttämällä pieniä paikallispuudutusliuosten pitoisuuksia. Näihin tarkoituksiin suosituimpia lääkkeitä ovat 0,125–0,25 % bupivakaiiniliuos ja 0,2 % ropivakaiiniliuos.

Vaikutusmekanismi ja farmakologiset vaikutukset

Paikallispuudutteiden kiinnostuksen kohteena on ääreishermosto. Se sisältää sekä aivo- että selkäydinhermojen juuret, haarat ja rungot sekä autonomisen hermoston osia. Perifeerinen ja keskushermosto voidaan jakaa karkeisiin anatomisiin ja histologisiin osiin paikallispuudutuksen kehitysvaiheiden mukaisesti. Hermomuodostelman karkea anatominen rakenne määrää tiettyyn kohtaan kohdistetun lääkkeen salpauksen piilevän ajan. Sitä vastoin histologinen rakenne, yhdessä lääkkeen vaikutukseen vaikuttavien neurofysiologisten tekijöiden (kipu, tulehdus) kanssa, määrää lääkkeen tunkeutumiskyvyn hermokuidun tuppien läpi ennen sen toiminnan keskeytymistä.

Hermosäie on ääreishermon toiminnallinen yksikkö. Termi viittaa yksinomaan keskeisesti sijaitsevasta hermosolusta lähtevään aksoniin, mutta sitä käytetään usein laajempana määritelmänä, joka viittaa lisäksi hermosoluun ja sitä ympäröivään Schwannin solutuppeen. Tämä tuppi tarjoaa rakenteellisia ja tukitoimintoja, mutta sen merkittävin tehtävä on osallistua impulssien siirtoon.

Hermosäikeiden järjestystä on kahdenlaisia. Ensimmäisessä tyypissä yhden Schwannin solun uloke ympäröi useita aksoneita, joita kuvataan myeliinittömiksi. Liitoskohdissa Schwannin solut, joiden enimmäispituus on 500 mikronia, menevät osittain päällekkäin kunkin seuraavan solun kanssa. Toisessa järjestelytyypissä jokainen Schwannin solu ulokkee kiertää toistuvasti yhden aksonin ympäri. Tällaista aksonia ympäröi "putki", joka muodostuu useista fosfolipidisolukalvon kaksoiskerroksista - myeliinitupesta. Jokainen Schwannin solu ulottuu 1 mm tai enemmän, ja liitoskohdissa (Ranvierin solmukohdissa) myeliiniä ei ole. Samalla yksittäisten solujen haarakkeiden väliset merkittävät raot ovat päällekkäin ulokkeiden kanssa, joten aksonikalvoilla on ylimääräinen tuppi. Aksoplasma sisältää tavanomaisia organelleja, kuten mitokondrioita ja vesikkeleitä, jotka ovat välttämättömiä normaalille soluaineenvaihdunnalle. On mahdollista, että jotkut kemialliset "välittäjäaineet" pääsevät aksoplasmaan.

Hermon muodostavien kuitujen histomorfologisen rakenteen erot mahdollistavat tietyn toiminnallisen kuorman kantavien kuitujen erilaistuneen salpauksen. Tämä on mahdollista, kun hermo altistetaan erilaisille paikallispuudutteille eri pitoisuuksina, mikä on usein välttämätöntä alueellisten salpausten kliinisessä käytännössä.

Hermoimpulssien välittymisen kannalta tärkein rakenne on aksonikalvo. Sen perusrakenne on kaksinkertainen fosfolipidilevy, joka on suuntautunut siten, että polaariset hydrofiiliset fosfaattiryhmät ovat kosketuksissa solunesteen ja solunsisäisen nesteen kanssa. Hydrofobiset lipidiryhmät puolestaan suuntautuvat kalvon keskelle. Kalvo sisältää suuria proteiinimolekyylejä. Joillakin niistä on rakenteellinen tehtävä, toiset ovat aktiivisia ja toimivat entsyymeinä, hormonien ja lääkkeiden reseptoreina tai ionien liikkumisen kanavina soluun ja solusta ulos.

Paikallispuudutteiden vaikutusten kannalta tärkeimpiä ovat nämä proteiini-ionikanavat. Jokaisessa on huokos, jonka läpi ionit liikkuvat. On olemassa useita erityyppisiä suodattimia, jotka tekevät kanavasta spesifisen tietylle ionille. Tämä spesifisyys voi perustua huokosen halkaisijaan tai kanavan sähköstaattisiin ominaisuuksiin tai molempiin. Monissa kanavissa on myös portteja, jotka säätelevät ionien liikettä niiden läpi. Tämä johtuu sensorisesta mekanismista, joka aiheuttaa proteiinin rakenteellisia muutoksia portin avaamiseksi tai sulkemiseksi. Paikallispuudutteet aiheuttavat solukalvon läpäisevyyden heikkenemistä natriumioneille, joten vaikka lepo- ja kynnyspotentiaalit säilyvät, kalvon depolarisaationopeus hidastuu merkittävästi, jolloin kynnyspotentiaalin saavuttaminen ei ole riittävää. Siksi aktiopotentiaalin etenemistä ei tapahdu ja johtumiskatkos kehittyy.

On todettu, että natriumin läpäisevyyden lisääntyminen liittyy solukalvon depolarisaatioon ja sen varmistaa siinä olevien porttien tai huokosten (natriumkanavan) avautuminen. Liialliset kalsiumionit estävät natriumin poistumisen solusta huokosten kautta. Natriumkanavan avautuminen selittyy kalsiumin siirtymisellä solunulkoiseen nesteeseen depolarisaation aikana. Lepotilassa kalsiumionit edistävät kanavan pysymistä suljettuna. Nämä ajatukset ovat perustana hypoteesille, jonka mukaan paikallispuudutteet kilpailevat kalsiumionien kanssa natriumkanavaan sijoittumisesta eli ne kilpailevat kalsiumin kanssa reseptorista, joka säätelee natriumionien kalvon läpäisevyyttä.

Paikallispuudutteiden tarkka vaikutusmekanismi on edelleen keskustelunaihe. Tässä artikkelissa käsitellään näiden lääkkeiden aiheuttaman hermojohtumisen salpauksen kolmea päämekanismia:

• reseptoriteoria, jonka mukaan paikallispuudutteet ovat vuorovaikutuksessa hermokalvon natriumkanavien reseptorien kanssa estäen johtumisen hermoa pitkin;
• Kalvon laajenemisteorian mukaan paikallispuudutteet aiheuttavat hermokalvon laajenemista, puristavat natriumkanavia ja estävät siten hermon johtumista;
• Pintavarausteoria perustuu siihen, että paikallispuudutteen lipofiilinen osa sitoutuu hermokalvon pään hydrofiiliseen sidokseen. Tämä varmistaa positiivisen varauksen ylittymisen, jolloin transmembraanipotentiaali kasvaa. Lähestyvä impulssi pystyy alentamaan potentiaalin kynnystasoille, ja johtuminen estyy.

Monet biotoksiinit (esim. tetrodotoksiini, saksitoksiini), fenotiatsiinit, beetasalpaajat ja jotkut opioidit kykenevät salpaamaan natriumkanavia in vitro -olosuhteissa. Kliinisessä käytännössä hermojohtumisen salpaukseen käytetään kuitenkin vain paikallispuudutteita, koska ne kykenevät tunkeutumaan hermovaippaan ja ovat suhteellisen vapaita paikallisesta ja systeemisestä toksisuudesta. Näiden lääkkeiden vaikutusmekanismin perusta on niiden kemiallinen käyttäytyminen liuoksessa. Kaikilla kliinisesti käytetyillä paikallispuudutteilla on yhteisiä rakenneosia: aromaattinen rengas ja amiiniryhmä, jotka on yhdistetty väliketjulla. Kipuimpulssien johtumisen estämisen lisäksi paikallispuudutteilla on kliinisesti merkittäviä samanaikaisia vaikutuksia keskushermostoon, sydän- ja verisuonijärjestelmään sekä hermo-lihasvälitteiseen signaalinsiirtoon.

Vaikutus keskushermostoon

Paikallispuudutteet tunkeutuvat helposti aivo-aortan estokammioon aiheuttaen keskushermoston stimulaatiota ja suurina annoksina sen lamautumista. Keskushermostoon kohdistuvien vastevaikutusten vakavuus korreloi lääkkeen pitoisuuden kanssa veressä. Niin sanotuilla puudutusaineen terapeuttisilla pitoisuuksilla plasmassa havaitaan minimaalisia vaikutuksia. Lieviä toksisuusoireita ilmenee kielen ja suun ympärillä olevan ihon tunnottomuudena, johon voi liittyä korvien soimista, nystagmusta ja huimausta. Puudutusaineen pitoisuuden jatkuva kasvu plasmassa aiheuttaa keskushermoston virittymistä ahdistuksen ja vapinan muodossa. Nämä oireet viittaavat siihen, että lääkkeen pitoisuus on lähellä toksista tasoa, mikä ilmenee kouristuksina, koomana sekä verenkierron ja hengityksen pysähtymisenä.

Vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään

Paikallispuudutteet aiheuttavat perifeeristä valtimoiden laajenemista ja sydänlihaksen lamautumista. Plasman lidokaiinipitoisuudet 2–5 μg/ml aiheuttavat vain vähän tai ei lainkaan perifeeristä vasodilataatiota ja vain vähän tai ei lainkaan muutoksia supistuvuuteen, diastoliseen tilavuuteen tai hiilimonoksidiin. Lidokaiinipitoisuudet 5–10 μg/ml pahentavat asteittain sydänlihaksen supistuvuutta, lisäävät diastolista tilavuutta ja vähentävät hiilimonoksidia. Yli 10 μg/ml pitoisuudet aiheuttavat perifeerisen verisuonten kokonaisvastuksen laskua ja sydänlihaksen supistuvuuden merkittävää heikkenemistä, mikä johtaa syvään hypotensioon. Paikallispuudutteiden sydän- ja verisuonivaikutukset eivät yleensä ole ilmeisiä useimpien alueellisten anesteettien yhteydessä, ellei tapahdu tahatonta suonensisäistä injektiota, joka luo korkeita pitoisuuksia veressä. Tämä tilanne on yleinen epiduraalipuudutteiden yhteydessä absoluuttisen tai suhteellisen yliannostuksen seurauksena.

Joillakin paikallispuudutteilla on rytmihäiriöitä estävä vaikutus sydämeen. Prokaiini pidentää refraktioaikaa, nostaa herkkyyskynnystä ja pidentää johtumisaikaa. Vaikka prokaiinia ei käytetä rytmihäiriöitä estävänä lääkkeenä, prokaiiniamidi on edelleen suosittu sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.

Vaikutus hermo-lihasjohtuvuuteen

Paikallispuudutteet voivat vaikuttaa hermo-lihasjohtuvuuteen ja tietyissä tilanteissa voimistaa depolarisoivien ja ei-depolarisoivien lihasrelaksanttien vaikutuksia. Lisäksi on olemassa yksittäisiä raportteja, joissa bupivakaiinin käyttö on yhdistänyt pahanlaatuisen hypertermian kehittymisen.

Farmakokinetiikka

Fysikaalis-kemialliset ominaisuudet

Molekyylin rakenteelliset muutokset vaikuttavat merkittävästi lääkkeen fysikaalis-kemiallisiin ominaisuuksiin, jotka puolestaan säätelevät paikallispuudutteen tehoa ja myrkyllisyyttä. Rasvan liukoisuus on tärkeä puudutteen tehon määräävä tekijä. Muutokset joko paikallispuudutteen aromaattisessa tai amiiniosassa voivat muuttaa lipidiliukoisuutta ja siten puudutteen tehoa. Lisäksi väliliitoksen pidentäminen lisää puudutteen tehoa, kunnes se saavuttaa kriittisen pituuden, minkä jälkeen teho yleensä laskee. Proteiiniin sitoutumisasteen lisääminen pidentää paikallispuudutteen vaikutuksen kestoa. Siten butyyliryhmän lisääminen eetteripaikallispuudutteen prokaiinin aromaattiseen tähteeseen lisää lipidiliukoisuutta ja proteiinin sitoutumiskykyä. Tällä tavoin saatiin tetrakaiinia, joka on erittäin aktiivista ja jolla on pitkä vaikutusaika.

Siten paikallispuudutteiden pääasiallisen farmakologisen vaikutuksen vakavuus riippuu niiden lipidiliukoisuudesta, kyvystä sitoutua plasman proteiineihin ja pKa-arvosta.

Rasvaliukoisuus

Hyvin lipidiliukoiset lääkeaineet tunkeutuvat helposti solukalvon läpi. Yleisesti ottaen lipidiliukoisimmat paikallispuudutteet ovat tehokkaampia ja niiden vaikutusaika on pidempi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Proteiiniin sitoutuminen

Anesteettisen vaikutuksen pidentynyt kesto korreloi lääkkeen korkean kyvyn kanssa pysyä plasmassa. Vaikka proteiineihin sitoutuminen vähentää diffundoituvan vapaan lääkeaineen määrää, se mahdollistaa lääkeaineen kertymisen paikallispuudutuksen ylläpitämiseksi. Lisäksi suuremman massan aktiivisen lääkeaineen sitoutuminen plasman proteiineihin vähentää paikallispuudutteen systeemisen toksisuuden todennäköisyyttä.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dissosiaatiovakio

Ionisaatioasteella on merkittävä rooli lääkkeen jakautumisessa ja se määrää pitkälti sen pääasiallisen farmakologisen vaikutuksen vakavuuden, koska vain sen ionisoitumattomat muodot läpäisevät helposti solukalvoja. Aineen ionisaatioaste riippuu aineen luonteesta (happo vai emäs), pKa-arvosta ja sen sijaintiympäristön pH-arvosta. Lääkeaineen pKa on pH-arvo, jossa 50 % lääkkeestä on ionisoituneessa muodossa. Heikko emäs ionisoituu enemmän happamassa liuoksessa, joten pH:n lasku lisää emäksen ionisaatiota. Paikallispuudutteet ovat heikkoja emäksiä, joiden pKa-arvot ovat 7,6–8,9. Paikallispuudutteet, joiden pKa-arvo on lähellä fysiologista pH-arvoa (7,4), esiintyvät liuoksessa molekyylien ionisoitumattoman muodon suurempana pitoisuutena (joka diffundoituu helpommin hermotuppien ja -kalvojen läpi vaikutuskohtaan) kuin paikallispuudutteet, joilla on korkeampi pKa. Korkean pKa-arvon omaavat lääkkeet dissosioituvat enemmän fysiologisessa pH:ssa, ja siksi hermon tupen ja kalvon läpi pääsee vähemmän ionisoitumatonta lääkeainetta. Tästä syystä paikallispuudutteet, joiden pKa-arvot ovat lähellä fysiologista pH:ta, alkavat yleensä vaikuttaa nopeammin (lidokaiini - 7,8; mepivakaiini - 7,7).

Edellä esitetyn valossa aminoestereiden - prokaiinin ja tetrakaiinin - alhaisen tehokkuuden syyt selventyvät. Kuten taulukosta 6.2 voidaan nähdä, prokaiinille on ominaista alhainen lipidiliukoisuus, heikko kyky sitoutua proteiineihin ja erittäin korkea pKa-arvo. Toisaalta tetrakaiini ensi silmäyksellä ainakin kahdessa suhteessa lähestyy ihanteellista paikallispuudutetta. Tämän vahvistaa lääkäreille hyvin tunnettu tosiasia - sen korkea teho. Voisi tyytyä tetrakaiinin pitkään piilevään aikaan, joka määräytyy korkean pKa:n perusteella, mutta lääkkeen riittämätön sitoutuminen proteiineihin on vastuussa vaikuttavan aineen korkeasta pitoisuudesta veressä. Jos prokaiinille on ominaista yksinkertaisesti heikko paikallispuuduttava vaikutus, tetrakaiinia tulisi pitää erittäin myrkyllisenä paikallispuudutteena. Tämän seurauksena tetrakaiinin käyttö on nykyään sallittua vain applikaatiossa ja lukinkalvonalaisen anestesian yhteydessä.

Päinvastoin, nykyaikaiset paikallispuudutteet, nykyään saatavilla olevat aminoamidit (lidokaiini, ultrakaiini ja bupivakaiini), eroavat fysikaalis-kemiallisissa ominaisuuksissaan suotuisasti prokaiinista ja tetrakaiinista, mikä määrää niiden korkean tehokkuuden ja riittävän turvallisuuden. Jokaiselle näistä lääkkeistä ominaisten fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien rationaalinen yhdistelmä määrää laajan valikoiman kliinisiä mahdollisuuksia niitä käytettäessä.

Erittäin tehokkaiden paikallispuudutteiden (artikaiinin ja ropivakaiinin) ilmaantuminen laajentaa paikallispuudutteen valintamahdollisuuksia erilaisiin johtumisesteisiin. Artikaiini on uusi paikallispuudute, jolla on epätavalliset fysikaalis-kemialliset ominaisuudet: pKa = 8,1; lipidiliukoisuus - 17; proteiineihin sitoutuminen - 94%. Tämä selittää sen minimaalisen myrkyllisyyden ja kliinisen farmakologian ominaisuudet - lyhyen piilevän ajan ja suhteellisen pitkän vaikutuksen keston.

Paikallispuudutteiden farmakokineettisten lakien tuntemus elimistössä on erittäin tärkeää paikallispuudutusta annettaessa (taulukko 6.3), koska näiden lääkkeiden systeeminen toksisuus ja terapeuttisen vaikutuksen vakavuus riippuvat niiden imeytymis- ja systeemisen jakautumisprosessien välisestä tasapainosta. Injektiokohdasta paikallispuudute tunkeutuu vereen verisuonten seinämien läpi ja pääsee systeemiseen verenkiertoon. Aktiivinen verenkierto keskushermostoon ja sydän- ja verisuonijärjestelmään sekä paikallispuudutteiden korkea lipidiliukoisuus altistavat nopealle jakautumiselle ja pitoisuuksien kasvulle potentiaalisesti myrkyllisille tasoille näissä järjestelmissä. Tätä vastustavat ionisaatioprosessit (kationit eivät läpäise kalvoa), proteiineihin sitoutuminen (sitoutuneet lääkkeet eivät myöskään pysty läpäisemään kalvoa), biotransformaatio ja munuaisten kautta erittyminen. Lääkkeiden edelleen jakautuminen muihin elimiin ja kudoksiin tapahtuu alueellisten verenkiertojen, pitoisuusgradientien ja liukoisuuskertoimien mukaan.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Imeytyminen

Paikallispuudutteiden farmakokinetiikka voidaan jakaa kahteen pääprosessiin: imeytymiskinetiikkaan ja systeemisen jakautumisen ja eliminaation kinetiikkaan.

Useimmissa ihmisillä tehdyissä paikallispuudutteiden farmakokineettisissä tutkimuksissa on mitattu niiden pitoisuuksia veressä eri ajankohtina lääkkeen annon jälkeen. Plasman lääkepitoisuudet riippuvat imeytymisestä pistoskohdasta, interstitiaalisesta jakautumisesta ja eliminaatiosta (aineenvaihdunta ja erittyminen). Systeemisen imeytymisen laajuuteen vaikuttavia tekijöitä ovat paikallispuudutteen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, annos, antotapa, vasokonstriktorin lisääminen liuokseen, paikallispuudutteen vasoaktiiviset ominaisuudet ja taustalla olevien sairauksien aiheuttamat patofysiologiset muutokset.

Siten systeeminen imeytyminen epiduraaliruiskeen jälkeen voidaan esittää kaksivaiheisena prosessina - paikallispuudutteen varaston muodostumisena ja itse imeytymisenä. Esimerkiksi pitkävaikutteisen, hyvin rasvaliukoisen ja proteiineihin sitoutumiskykyisen anesteetin imeytyminen epiduraalitilasta tapahtuu hitaammin. Tämä selittyy todennäköisesti lääkkeen suuremmalla viiveellä epiduraalitilan rasvassa ja muissa kudoksissa. On selvää, että adrenaliinin vasokonstriktiivisella vaikutuksella on merkityksetön vaikutus pitkävaikutteisen lääkkeen imeytymiseen ja vaikutuksen kestoon. Samaan aikaan pitkävaikutteisen lääkkeen hidas imeytyminen aiheuttaa vähemmän systeemistä toksisuutta.

Pistoskohta vaikuttaa myös lääkkeen systeemiseen imeytymiseen, koska verenvirtaus ja paikallispuudutteisiin sitoutuvien kudosproteiinien läsnäolo ovat tärkeitä tekijöitä, jotka määräävät lääkkeen imeytymisen aktiivisuuden pistoskohdasta. Korkeimmat veren pitoisuudet havaittiin kylkiluuvälipuudutuksen jälkeen, ja ne laskivat seuraavassa järjestyksessä: kaudaalinen puudutus, epiduraalipuudutus, olkahermopunoksen puudutus, reisi- ja iskiashermopuudutus sekä paikallispuudutusliuoksen ihonalainen infiltraatio.

[ 17 ], [ 18 ]

Jakautuminen ja erittyminen

Kun paikallispuudutteet ovat imeytyneet injektiokohdasta ja päässeet systeemiseen verenkiertoon, ne siirtyvät pääasiassa verestä kudosnesteisiin ja solunsisäisiin nesteisiin ja poistuvat sitten pääasiassa metaboloitumalla ja pieninä määrinä munuaisten kautta.

Lääkeaineen jakautumiseen vaikuttavat sen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet, kuten lipidiliukoisuus, plasman proteiineihin sitoutuminen ja ionisaatioaste, sekä fysiologiset olosuhteet (alueellinen verenkierto). Pitkävaikutteiset amidipaikallispuudutteet sitoutuvat plasman proteiineihin enemmän kuin lyhytvaikutteiset amidi- ja esteripaikallispuudutteet. Lisäksi nämä paikallispuudutteet sitoutuvat myös punasoluihin, ja veri/plasma-pitoisuussuhde on kääntäen verrannollinen plasman sitoutumiseen. Useimpien tärkeimpien amidipaikallispuudutteiden tärkein sitoutumisproteiini on α-glykoproteiinihappo, ja mepivakaiinin sitoutumisen väheneminen vastasyntyneillä selittyy erityisesti niissä olevan α1-glykoproteiinihapon pienellä määrällä.

Amidityyppiset anesteetit metaboloituvat pääasiassa maksassa, joten niiden puhdistuma vähenee sairaustiloissa, kuten sydämen vajaatoiminnassa, maksakirroosissa ja maksan verenkierron vähenemisessä.

Esteripuudutteet hajoavat sekä plasmassa että maksassa, ja plasman koliiniesteraasi hydrolyysii ne nopeasti. Metabolian nopeus vaihtelee huomattavasti eri lääkeaineilla. Klooriprokaiinilla on korkein hydrolyysinopeus (4,7 μmol/ml x h), prokaiinilla - 1,1 μmol/ml x h ja tetrakaiinilla - 0,3 μmol/ml x h. Tämä selittää niiden myrkyllisyyden eron; klooriprokaiini on esteriryhmän vähiten myrkyllinen lääke ja tetrakaiini on myrkyllisin puudute. Paikallispuudutteiden erittyminen tapahtuu munuaisten ja maksan kautta pääasiassa metaboliitteina ja vähäisemmässä määrin muuttumattomana.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Vasta-aiheet

Paikallispuudutteiden käytön vasta-aiheet ovat:

• merkkejä allergisista reaktioista paikallispuudutteille;
• infektion esiintyminen aiotulla antopaikalla.

Suhteellisia vasta-aiheita ovat kaikki hypoproteinemiaan, anemiaan, metaboliseen asidoosiin ja hyperkapniaan liittyvät tilat.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Siedettävyys ja sivuvaikutukset

Allergiset reaktiot

Allergia paikallispuudutteille on melko harvinaista ja voi ilmetä paikallisena turvotuksena, urtikariana, bronkospasmina ja anafylaksiana. Dermatiittia voi esiintyä iholle annostelun jälkeen tai kosketusihottumana hammaslääketieteessä. Esteripuuduteiden johdannaiset - para-aminobentsoehapon johdannaiset - aiheuttavat suurimman osan yliherkkyysreaktioista, ja yliherkkyys amidipaikallispuudutteille on erittäin harvinaista, vaikka yksittäisiä havaintoja lidokaiinille yliherkkyydestä on kuvattu.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Paikallinen myrkyllisyys

Esimerkki paikallisesta toksisuudesta on "hevosenhäntäoireyhtymän" kehittyminen lukinkalvonalaisen anestesian käytössä lidokaiinin käytön yhteydessä. Tämän laajalti käytetyn lääkkeen vahingollisen vaikutuksen pääasiallinen syy on heikko diffuusioeste anestesia-aineen ja lukinkalvonalaisten hermorakenteiden välillä. Suositeltua väkevämpien liuosten käyttö kullekin tekniikalle voi johtaa neurologisen vajavuuden kehittymiseen, joka on paikallispuudutteiden paikallisen toksisuuden ilmentymä suhteessa vastaaviin paikallispuudutusvaihtoehtoihin.

Systeeminen toksisuus

Paikallispuudutteiden liiallinen imeytyminen vereen aiheuttaa systeemisiä toksisia reaktioita. Useimmiten kyseessä on vahingossa tapahtunut suonensisäinen injektio ja/tai absoluuttinen tai suhteellinen lääkkeen yliannostus, joka johtuu samanaikaisista patologisista muutoksista. Paikallispuudutteen toksisuuden vakavuus korreloi läheisesti lääkepitoisuuden kanssa valtimoveriplasmassa. Tekijöitä, jotka määräävät lääkepitoisuuden veriplasmassa ja siten anesteetin toksisuuden, ovat injektiokohta ja injektionopeus, annetun liuoksen pitoisuus ja lääkkeen kokonaisannos, vasokonstriktorin käyttö, uudelleenjakautumisen nopeus eri kudoksissa, ionisaatioaste, sitoutumisaste plasman ja kudosproteiineihin sekä aineenvaihdunnan ja erittymisen nopeus.

Toksisten reaktioiden kliininen kuva

Paikallispuudutteiden myrkylliset vaikutukset ilmenevät muutoksina sydän- ja verisuonijärjestelmässä (CVS) ja keskushermostossa (CNS). Paikallispuudutteen aiheuttama myrkyllinen reaktio ilmenee neljässä eri vaiheessa sekä keskushermostossa että keskushermostossa.

Raskaana olevat naiset ovat erityisen herkkiä bupivakaiinin myrkyllisille vaikutuksille sydän- ja verisuonijärjestelmään. Sydän- ja verisuonijärjestelmä on vastustuskykyisempi paikallispuudutteiden myrkyllisille vaikutuksille kuin keskushermosto, mutta voimakkaat paikallispuudutteet, erityisesti bupivakaiini, voivat aiheuttaa vakavaa heikentymistä sen toiminnassa. Kammioperäisiä rytmihäiriöitä on kuvattu.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Toksisen reaktion hoito

Toksisten reaktioiden varhainen ja oikea-aikainen diagnosointi sekä hoidon välitön aloittaminen ovat avainasemassa potilasturvallisuuden kannalta alueellisen anestesian aikana. Kaikkien toksisten reaktioiden hoitoon tarvittavien laitteiden ja lääkkeiden saatavuus ja käyttövalmius on pakollista. On olemassa kaksi perussääntöä:

• käytä aina happea ja tarvittaessa keinotekoista ventilaatiota maskin kautta;
• Lopeta yli 15–20 sekuntia kestävät kouristukset antamalla laskimoon 100–150 mg tiopentaalia tai 5–20 mg diatsepaamia.

Jotkut asiantuntijat suosivat 50–100 mg suksametoniumia, joka pysäyttää kohtaukset nopeasti, mutta vaatii henkitorven intubaatiota ja mekaanista ventilaatiota. Toksisen reaktion oireet voivat kadota yhtä nopeasti kuin ne ilmestyivät, mutta tässä vaiheessa on tehtävä päätös: joko lykätä leikkausta ja toistaa johtumisesto eri tekniikalla (esimerkiksi selkäydinpuudutuksella epiduraalipuudutuksen sijaan) tai siirtyä yleisanestesiaan.

Jos ilmenee hypotension tai sydänlihaksen lamaantumisen merkkejä, on tarpeen käyttää alfa- ja beeta-adrenergistä aktiivisuutta omaavaa vasopressoria, erityisesti efedriiniä annoksella 15-30 mg laskimoon. On muistettava, että adrenaliinia sisältävien paikallispuudutteiden käyttö sulkee kokonaan pois fluorotaanin hengittämisen anestesian aikana, koska tämä aiheuttaa sydänlihaksen herkistymistä katekoliamiineille ja sen seurauksena vakavan rytmihäiriön kehittymistä.

Paikallispuudutteiden yliannostuksen aiheuttama sydänpysähdys vaatii pitkiä ja intensiivisiä elvytystoimenpiteitä, jotka usein epäonnistuvat. Tämä sanelee tarpeen noudattaa varotoimia eikä laiminlyödä kaikkia päihtymyksen ehkäisyyn tähtääviä toimenpiteitä. Intensiivihoito tulisi aloittaa kehityksen varhaisimmassa vaiheessa.

Vuorovaikutus

Lidokaiinilla suoritettavan paikallispuudutuksen yhteydessä on aina olemassa absoluuttisen tai suhteellisen lääkkeen yliannostuksen riski, jos lidokaiinia yritetään käyttää kammioperäisten lisälyöntien hoitoon, mikä voi johtaa systeemisen toksisuuden kehittymiseen.

Beetasalpaajien lopettamisen tarpeen uudelleenarviointi sanelee paikallispuudutteiden varovaisen käytön tarpeen alueellisissa salpauksissa, koska on olemassa uhkaavan bradykardian riski, jonka alueellisen sympaattisen salpauksen vaikutukset voivat peittää. Samoin bradykardian ja hypotension riski on olemassa käytettäessä alfa-adrenolyyttisesti vaikuttavia lääkkeitä (droperidoli) alueellisissa salpauksissa.

Vasokonstriktorit

Vasopressorien käytöllä alueellisissa salpauksissa on ainakin kaksi toisistaan riippumatonta näkökohtaa. Yleisesti tiedetään, että vasokonstriktorit voivat tehostaa alueellisen salpauksen vaikutuksia ja lisätä sen turvallisuutta hidastamalla paikallisten anesteettien imeytymistä injektioalueella. Tämä koskee sekä keskushermoston (segmenttihermon) että ääreishermoston salpauksia. Viime aikoina on kiinnitetty suurta huomiota adrenaliinin suoran adrenomimeettisen vaikutuksen mekanismiin selkäytimen hyytelömäisen aineen adrenergiseen antinosiseptiiviseen järjestelmään. Tämän suoran vaikutuksen ansiosta paikallispuudutteen pääasiallinen farmakologinen vaikutus voimistuu. Tämä mekanismi on tärkeämpi selkäydinpuudutuksessa kuin epiduraalipuudutuksessa. Samanaikaisesti selkäytimen verenkierron erityispiirteiden vuoksi ei pidä unohtaa selkäytimen iskeemisen vaurion vaaraa, jolla on vakavia neurologisia seurauksia, jotka johtuvat adrenaliinin liiallisten pitoisuuksien paikallisesta vaikutuksesta selkäytimen valtimoihin. Kohtuullinen ratkaisu tässä tilanteessa näyttää olevan joko kiinteän adrenaliiniannoksen (5 mikrog/ml) sisältävien officinaaliliuosten käyttö tai kieltäytyminen lisäämästä sitä paikallispuudutteeseen ex tempore. Jälkimmäinen johtopäätös perustuu siihen, että kliinisessä käytännössä adrenaliinin karkea annostelu tipoina on usein sallittua, mikä mainitaan kotimaisissa artikkeleissa, käyttöohjeissa ja joskus paikallispuudutteen merkinnöissä. Tällaisen liuoksen turvalliseen valmistukseen kuuluu adrenaliinin laimentaminen vähintään 1:200 000 pitoisuuteen, mikä vastaa 0,1 ml:n lisäämistä 0,1-prosenttista adrenaliiniliuosta 20 ml:aan paikallispuudutetta. Ilmeisesti tällaisen yhdistelmän käyttö on perusteltua yksivaiheisella epiduraalipuudutustekniikalla, kun taas pitkittyneellä puudutusinfuusiolla, joka on melko suosittu synnytyslääketieteessä, neurologisten komplikaatioiden todennäköisyys kasvaa moninkertaisesti. Perifeerisissä salpauksissa on sallittua, erityisesti hammaslääketieteessä, käyttää adrenaliinia laimennoksena 1:100 000.

Esteriryhmän paikallispuudutteet hydrolysoituvat muodostaen para-aminobentsoehappoa, joka on sulfonamidien farmakologisen vaikutuksen antagonisti. Aminoesterit voivat pidentää suksametoniumin vaikutusta, koska ne metaboloituvat saman entsyymin kautta. Antikolinesteraasilääkkeet lisäävät normaalin prokaiiniannoksen toksisuutta estäen sen hydrolyysiä. Novokaiinin metabolia on myös heikentynyt potilailla, joilla on synnynnäinen plasman koliiniesteraasin patologia.

Varoitukset

Myrkyllisiä reaktioita voidaan useimmissa tapauksissa välttää noudattamalla useita sääntöjä:

• Älä aloita anestesiaa antamatta happihengitystä maskin avulla;
• Käytä aina vain suositeltuja annoksia;
• Suorita aina aspiraatiokokeet ennen paikallispuudutteen pistämistä neulan tai katetrin kautta;
• käytä testiannosta adrenaliinia sisältävää liuosta. Jos neula tai katetri sijaitsee laskimon luumenissa, testiannos aiheuttaa sydämen sykkeen nopean nousun 30–45 sekuntia injektion jälkeen. Takykardia häviää nopeasti, mutta tässä tilanteessa jatkuva EKG-seuranta on tarpeen;
• jos on tarpeen käyttää suuria määriä lääkkeitä tai antaa niitä suonensisäisesti (esimerkiksi laskimonsisäinen alueellinen anestesia), tulee käyttää lääkkeitä, joilla on minimaalinen myrkyllisyys, ja varmistaa lääkkeen hidas jakautuminen elimistöön;
• Anna aina hitaasti (ei nopeammin kuin 10 ml/min) ja pidä yllä suullista kontaktia potilaaseen, joka voi välittömästi kertoa lievistäkin toksisen reaktion oireista.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]