Penisillamiini

Penisillamiini (3,3-dimetyylikysteiini) on kolmifunktionaalinen aminohappo, joka sisältää karboksyyli-, amino- ja sulfhydryyliryhmiä, ja se on luonnollisen aminohapon kysteiinin analogi. Asymmetrisesti sijaitsevan hiiliatomin vuoksi penisillamiini voi esiintyä D- ja L-isomeereinä. Penisillamiinia, jota saadaan penisilliinin kontrolloidulla hydrolyysillä, esiintyy vain D-isomeerin muodossa, jota käytetään tällä hetkellä kliinisessä käytännössä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Käyttöaiheet ja annostus

Hoidon alussa lääkettä suositellaan määrättäväksi kerran päivässä annoksella 125–250 mg 1–2 tuntia ennen aamiaista, ja osittaisella annostuksella toinen penisillamiiniannos tulee ottaa 2–3 tuntia ennen illallista. Tämä johtuu siitä, että ruoka vähentää merkittävästi lääkkeen imeytymistä ja biologista hyötyosuutta.

Penisillamiinia määrätään aterioiden jälkeen vain, jos sen ottaminen ennen ateriaa aiheuttaa ruoansulatuskanavan vaurioiden oireita.

8 viikon kuluttua annosta nostetaan 125–250 mg/vrk. 8 viikon uskotaan olevan optimaalinen aika penisillamiinihoidon kliinisen tehon arvioimiseksi. Annoksen nostaminen 125 mg/vrk on aiheellista, jos ilmenee pahoinvointia, oksentelua, ruokahaluttomuutta ja muita toksikoosin merkkejä. Jos penisillamiinin vuorokausiannos saavuttaa 1 g, se jaetaan kahteen annokseen. Hoidon aikana ei tule käyttää kiinteää lääkeannosta, vaan optimaalinen annostus on pyrittävä valitsemaan kliinisen tehon perusteella.

Penisillamiinihoidossa suositellaan B6-vitamiinin (pyridoksiinin) määräämistä annoksella 50–100 mg/vrk ja monivitamiinilisien käyttöä, erityisesti potilaille, joilla on ravitsemushäiriöitä. Vaikka pyridoksiinin puutteen kliiniset oireet ovat erittäin harvinaisia, on kuvauksia potilaista, joilla on perifeerinen neuropatia, joka on voitu pysäyttää vain pyridoksiinin käyttöönotolla.

Hoidon aikana potilaita on seurattava huolellisesti, mukaan lukien kliininen tutkimus, verikokeet (mukaan lukien verihiutaleiden määrä) ja virtsakokeet kahden viikon välein hoidon ensimmäisten kuukausien aikana ja sen jälkeen vähintään kerran kuukaudessa.

Yleiset ominaisuudet

Vesiliukoisena aineena penisillamiini imeytyy hyvin ylemmästä ruoansulatuskanavasta ja erittyy virtsaan hapettuneina metaboliitteina. Se voi säilyä kudoksissa pitkään hoidon lopettamisen jälkeen.

Penisillamiinin vaikutusmekanismi

Penisillamiinin vaikutusmekanismia reumasairauksissa ei täysin ymmärretä. Lääkettä käytetään kuitenkin tulehduksellisten reumasairauksien hoidossa, koska sillä on erilaisia immunologisia ja tulehdusta estäviä vaikutuksia hoidettaessa potilaita in vitro.

1. D-penisillamiinin veteen liukenemattomat aktiiviset sulfhydryyliryhmät kykenevät kelatoimaan raskasmetalleja, kuten kuparia, sinkkiä ja elohopeaa, ja osallistumaan sulfhydryylidisulfidivaihtoreaktioon. Tämän mekanismin uskotaan olevan vastuussa D-penisillamiinin kyvystä alentaa kuparipitoisuuksia Wilsonin taudissa.
2. D-penisillamiinin vuorovaikutus kollageenin aldehydiryhmien kanssa johtaa kollageenimolekyylien silloittumisen häiriintymiseen ja vesiliukoisen kollageenin pitoisuuden kasvuun.
3. D-penisillamiinimolekyylin sulfhydryyliryhmien (SH) ja disulfidisidosten välinen ketjujen välinen vaihto johtaa RF-IgM-polymeerimolekyylien muodostumiseen, joiden yksittäiset alayksiköt ovat yhteydessä toisiinsa SS-siltojen kautta.

Penisillamiinin tulehdusta estävät vaikutukset johtuvat:

• CD4-T-lymfosyyttien (T-auttajat) aktiivisuuden selektiivinen esto; gamma-interferonien ja IL-2:n synteesin tukahduttaminen CD4-T-lymfosyyteillä;
• RF-synteesin vaimennus, CIC:n muodostuminen ja RF:tä sisältävien immuunikompleksien irtoaminen;
• antiproliferatiivinen vaikutus fibroblasteihin.

Penisillamiinin sivuvaikutukset

Penisillamiinihoidon aikana voi kehittyä erilaisia sivuvaikutuksia.

Usein esiintyvät, lievät (eivät vaadi lääkkeen lopettamista):

• vähentynyt makuaistin herkkyys;
• dermatiitti;
• stomatiitti;
• pahoinvointi;
• ruokahaluttomuus.

Usein vakavia (vaativat hoidon lopettamisen):

• trombosytopenia;
• leukopenia; proteinuria/nefroottinen oireyhtymä.

Harvinainen raskas:

• aplastinen anemia;
• autoimmuunioireyhtymät (myasthenia gravis, pemfigus, systeeminen lupus erythematosus, Goodpasturen oireyhtymä, polymyosiitti, kuiva Sjögrenin oireyhtymä).

Penisillamiinin käyttöä reumatologiassa rajoittaa pääasiassa usein esiintyvät sivuvaikutukset. Jotkut niistä ovat annoksesta riippuvaisia ja ne voidaan lopettaa keskeyttämällä hoito lyhyeksi aikaa tai pienentämällä lääkeannosta. Muut sivuvaikutukset liittyvät idiosynkratiaan eivätkä ole annoksesta riippuvaisia. Useimmat penisillamiinin sivuvaikutuksista kehittyvät hoidon ensimmäisten 18 kuukauden aikana; sivuvaikutuksia esiintyy harvemmin muina hoitojaksoina.

Penisillamiinin kliininen teho

Penisillamiinia käytetään aktiivisen nivelreuman, mukaan lukien erilaisten systeemisten oireiden (vaskuliitti, Feltyn oireyhtymä, amyloidoosi, reumatoidinen keuhkosairaus), hoidossa; palindromisessa reumassa; joissakin juveniilin niveltulehduksen muodoissa varalääkkeenä.

Lääkkeen käyttö on tehokasta myös diffuusissa sklerodermassa.

Lääke ei ole tehokas AS:ssä.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]