Rebetol

Rebetol on viruslääke.

Viitteitä Rebetola

Sitä käytetään yksinomaan yhdessä α-2b-interferonin tai α-2b-peginterferonin kanssa seuraaviin sairauksiin:

• krooninen hepatiitti C henkilöillä, jotka ovat aiemmin saaneet hoitojakson α-2b-interferoni/peginterferoniyhdistelmällä ja joilla on ollut positiivinen vaste tälle hoidolle (ALAT-tasojen vakautuminen) – taudin uusiutuessa;
• aiemmin hoitamaton hepatiitti C kroonisessa vaiheessa, joka etenee ilman maksan dekompensaation merkkejä, mutta jolla on seropositiivisuus HCV-RNA:lle sekä kohonneet ALAT-arvot - fibroosin tai taudin taustalla olevan voimakkaan tulehdusprosessin tapauksessa.

Julkaisumuoto

Tuotetta vapautetaan kapseleina, 140 kappaletta erillisessä laatikossa.

Farmakodynamiikka

Rebetol on synteettinen lääke, joka kuuluu nukleosidianalogien ryhmään, jolla on in vitro -aktiivisuutta joitakin DNA:ta tai RNA:ta sisältäviä viruksia vastaan. Normaaliannoksena käytettynä ei havaittu HCV:n yhteydessä havaittuja erityisiä entsyymi-inhibitio-oireita eikä merkkejä tämän viruksen replikaatiosta – ei ribaviriinin eikä sen metaboliittien vaikutuksesta.

Ribaviriinin monoterapiana 0,5–1 vuoden ajan ja myös potilaan myöhemmässä havainnoinnissa 6 kuukauden ajan ei havaittu parannusta maksan histologisissa indikaattoreissa eikä HCV-RNA:n eliminaatioprosessissa.

Pelkän ribaviriinin käyttö hepatiitti C:n (myös sen kroonisen vaiheen) hoidossa ei antanut toivottua tulosta. Samaan aikaan HCV-potilailla annettu kompleksinen hoito, jossa ribaviriinia täydennettiin α-2b-interferonilla/peginterferonilla, osoitti parempaa tehoa verrattuna monoterapiaan, jossa potilaalle määrättiin vain α-2b-interferoni/peginterferoni.

Mekanismia, joka edistää antiviraalisten vaikutusten kehittymistä tällaisella lääkeyhdistelmällä, ei ole vielä tunnistettu.

Farmakokinetiikkaa

Kun ribaviriinia otetaan kerta-annoksena suun kautta, imeytyminen on heikkoa (huippupitoisuudet havaitaan 1,5 tunnin kuluttua), ja lääke jakautuu nopeasti elimistöön. Lääke erittyy melko hitaasti.

Ribaviriinin imeytyminen on lähes täydellistä, vain 10 % lääkkeestä erittyy ulosteeseen. Samanaikaisesti lääkkeen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 45–65 %, mahdollisesti johtuen ensimmäisen maksakierron vaikutuksesta. Kerta-annosten ottamisen jälkeen 0,2–1 g:n sisällä havaitaan lineaarinen suhde annoskoon ja AUC-indikaattorin välillä. Jakautumistilavuus on noin 5000 l. Lääke ei syntetisoidu plasman proteiinin kanssa.

Huolellinen punasolujen tutkimus lääkkeen kuljetuksen aikana systeemisestä verenkierrosta osoitti, että lääkettä kuljettavat pääasiassa tasapainossa olevat nukleosidimuotoiset välittäjäaineet. Tätä alkuainetta löytyy käytännössä kaikista kehon soluista.

Ribaviriinilla on kaksi metabolista transformaatioreittiä: hydrolyyttiset prosessit (de-ribosylaatio ja amidihydrolyysi), joiden aikana tapahtuu triatsolityyppisen karboksyylihajoamistuotteen erittyminen, sekä palautuva fosforylaatio. Lääkeaineen (triatsolikarboksyylihappo yhdessä triatsolikarboksamidin kanssa) hajoamistuotteet, kuten itse lääkeaine, erittyvät virtsaan.

Ribaviriinin toistuvan annon yhteydessä havaitaan lääkkeen huomattavaa kertymistä plasmaan. Lääkkeen kerta- ja toistuvan käytön biologinen hyötyosuus on suhteessa 1:6.

Kun lääkettä otetaan päivittäin suun kautta 1,2 g, ensimmäisen kuukauden lopussa havaitaan lääkkeen tasapainotila plasmassa, joka on noin 2200 ng/ml. Puoliintumisaika Rebetolin käytön lopettamisen jälkeen on noin 298 tuntia. Tämä osoittaa, että aine erittyy hitaasti kudosnesteistä (ainoa poikkeus on plasma).

Munuaissairauspotilailla (kreatiniinipuhdistuma alle 90 ml/min) havaitaan lääkkeen maksimipitoisuuksien nousua plasmassa sekä sen AUC-arvojen nousua. Hemodialyysitoimenpiteellä ei ole juurikaan vaikutusta lääkkeen huippupitoisuuksiin plasmassa.

Annostus ja antotapa

Kapselit otetaan suun kautta, kaksi kertaa 24 tunnissa (aamulla ja illalla) ruoan kanssa. Lääkkeen vuorokausiannos vaihtelee 0,8–1,2 g:n välillä. Lääkkeen ottamisen aikana tulee antaa ihon alle α-2b-interferonia 3 000 000 IU kolme kertaa 7 päivän aikana tai α-2b-peginterferonia 1,5 mg/kg kerran ensimmäisen viikon aikana.

Kun Rebetolia käytetään yhdessä α-2b-interferonin kanssa, alle 75 kg painavien henkilöiden tulee ottaa Rebetolia seuraavan annostusohjeen mukaisesti: 0,4 g aamulla ja 0,6 g illalla. Yli 75 kg painavien henkilöiden tulee ottaa 0,6 g aamulla ja 0,6 g illalla.

Yhdistelmänä α-2b-peginterferonin kanssa lääke otetaan seuraavan kaavan mukaisesti:

• alle 65 kg painavat henkilöt – 0,4 g aamulla ja illalla;
• 65–85 kg painavat henkilöt – 0,4 g aamulla ja 0,6 g illalla;
• yli 85 kg painavat henkilöt – 0,6 g aamulla ja illalla.

Hoito kestää yleensä enintään 12 kuukautta, ja siihen liittyy erilaisia yksilöllisiä rajoituksia, jotka määräytyvät patologian kulun, lääkeherkkyyden ja potilaan reaktion mukaan lääkkeen vaikutuksiin.

Kuuden kuukauden hoidon jälkeen potilas on tutkittava virologisen vasteen määrittämiseksi. Jos vastetta ei ole, on harkittava hoidon lopettamista.

Jos tutkimuksessa havaitaan vakavia negatiivisia oireita tai poikkeavia laboratoriotestituloksia, on tarpeen muuttaa lääkkeen annostusta tai lopettaa hoito jonkin aikaa.

Jos hemoglobiinipitoisuus laskee yli 10 g/dl, lääkkeen vuorokausiannos tulee pienentää 0,6 grammaan – ota 0,2 g aamulla ja 0,4 g illalla. Jos hemoglobiinipitoisuus laskee alle 8,5 g/dl:n, hoito tulee lopettaa.

Jos potilaalla on vakaita sydän- ja verisuonisairauksia, lääkkeen annosta on muutettava tapauksissa, joissa hemoglobiinipitoisuus ensimmäisen hoitokuukauden aikana laskee 2 g/dl:aan.

Jos hematologisissa häiriöissä leukosyyttien, verihiutaleiden tai neutrofiilien määrä on alle 1500, 50 000 ja 750 µl, interferonien annosta on pienennettävä. Jos leukosyyttien, verihiutaleiden ja neutrofiilien indikaattorit ovat alle 1000, 25 000 ja 500 µl, hoito on lopetettava.

Hoito on myös lopetettava, jos suoran bilirubiinin taso nousee 2,5-kertaiseksi (verrattuna normaalin ylärajaan).

Jos epäsuoran bilirubiinin taso nousee yli 5 mg/dl, lääkkeen vuorokausiannos tulee pienentää 0,6 grammaan, ja jos tämä arvo nousee säännöllisesti yli 4 mg/dl ensimmäisen kuukauden aikana, hoito tulee lopettaa.

Jos maksan transaminaasien aktiivisuus ylittää normaalin tason yli kaksi kertaa tai jos CC-taso nousee yli 2 mg/dl, lääkkeen käyttö on lopetettava.

Jos annoskoon muuttamisen jälkeen ei havaita havaittavaa paranemista, yhdistelmähoito on lopetettava.

[ 1 ]

Käyttö Rebetola raskauden aikana

Rebetolin määrääminen imettäville äideille ja raskaana oleville naisille on kielletty.

Vasta

Tärkeimmät vasta-aiheet:

• vakava sydänsairaus (mukaan lukien hoitoresistentit ja epävakaat patologiatyypit), jota potilaalla on havaittu vähintään 6 kuukautta ennen lääkkeen määräämistä;
• hemoglobinopatia (tähän kuuluvat myös talassemia ja sirppisoluanemia);
• terapiaresistentit kilpirauhasen sairaudet;
• vaikea munuaissairaus (mukaan lukien krooninen munuaisten vajaatoiminta, jonka kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/minuutti, sekä hemodialyysihoidot);
• vaikea masennus, joka johtaa itsemurha-aikeisiin (myös esiintynyt anamneesissa);
• vaikea maksan toimintahäiriö;
• autoimmuunipatologiat (mukaan lukien autoimmuunihepatiitti);
• maksakirroosin dekompensoitunut vaihe;
• yliherkkyys ribaviriinille tai muille lääkkeen aineosille;
• alle 18-vuotiaat lapset.

Erityistä varovaisuutta on noudatettava käytettäessä yhdistelmähoitoa seuraaviin sairauksiin:

• vakavat keuhkosairaudet (mukaan lukien krooniset obstruktiivisten patologioiden vaiheet);
• muut sydänsairaudet;
• diabetes mellitus, joka voi johtaa ketoasidoosiin;
• luuytimen hematopoieettisen toiminnan vaimennus;
• samanaikainen HIV-antiretroviraalinen hoito, jolla on korkea aktiivisuus (koska tämä lisää laktaattiasidoosin kehittymisen todennäköisyyttä);
• veren hyytymisongelmat (tromboflebiitin tai tromboembolian esiintyminen jne.).

Sivuvaikutukset Rebetola

Seuraavien haittavaikutusten kehittymistä havaitaan yleensä Rebetolin ja α-2b-interferonin/peginterferonin yhdistelmäkäytön aikana:

• hematopoieettisten elinten vauriot: neutro-, trombosyto-, leukopenia- tai granulosytopenian kehittyminen sekä anemia (ja sen aplastinen muoto) ja hemolyysi (tämä on tärkein sivuvaikutus);
• hermoston toiminnan häiriöt: vapinaa, päänsärkyä, itsemurha-ajatuksia, parestesiaa, huimausta sekä hypestesiaa tai hyperestesiaa. Aggressiota, hermostuneisuuden tunnetta, ahdistusta, sekavuutta, ärtyneisyyttä, emotionaalista epävakautta ja emotionaalista kiihottumista voi esiintyä. Lisäksi esiintyy unettomuutta tai masennusta ja keskittymiskyky heikkenee;
• ruoansulatushäiriöt: oksentelu tai pahoinvointi, ripuli tai turvotus, ummetus ja vatsakipu sekä dyspeptiset oireet. Samanaikaisesti voi kehittyä kielitulehdus, stomatiitti, ruokahaluttomuus tai haimatulehdus sekä makuhäiriöt ja verenvuoto ikenissä;
• häiriöt hormonitoimintaa harjoittavassa järjestelmässä: tyreotropiinitasojen vaihtelut, joiden taustalla voi kehittyä kilpirauhasen toimintahäiriöitä, jotka vaativat hoitoa, sekä kilpirauhasen vajaatoiminnan kehittyminen;
• sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintahäiriö: takykardian kehittyminen, sydämentykytysten tai rintalastan takana olevan kivun esiintyminen ja lisäksi pyörtyminen ja verenpainearvojen muutokset (lasku tai nousu);
• hengityselinten vauriot: nielutulehduksen, vuotavan nenän, yskän, hengenahdistuksen, keuhkoputkentulehduksen tai poskiontelotulehduksen kehittyminen;
• sukupuolielinten reaktiot: amenorrean, prostatiitin, menorragian kehittyminen sekä libidon heikkeneminen, kuumien aaltojen esiintyminen ja kuukautiskierron muutokset;
• lihasten ja luiden ilmenemismuodot: lihas- tai nivelkivun kehittyminen sekä lisääntynyt sileän lihaksen sävy;
• aistielinten vauriot: tinnitus, näköhäiriöt, kuulo-ongelmat tai sen täydellinen menetys, kyynelrauhasiin vaikuttavien häiriöiden kehittyminen tai sidekalvotulehdus;
• ihon pinnan häiriöt: ihottuma tai kutina, erythema multiforme, ekseema, hiustenlähtö sekä Stevens-Johnsonin oireyhtymä, valoherkkyys, hiusten rakenteen vaurioituminen, kuiva iho, eryteema, TEN ja herpesinfektio;
• laboratoriokokeiden tulokset: lisääntynyt virtsahappopitoisuus sekä epäsuora bilirubiini, joka johtuu hemolyysistä (näiden indikaattoreiden normalisoituminen tapahtuu kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä);
• muut: infektion kehittyminen (sieni- tai virusperäinen), lymfadenopatia, allergiaoireet, välikorvatulehdus, astenia, kuume ja liikahikoilu sekä flunssan kaltainen oireyhtymä. Lisäksi on janon tunne, huonovointisuus ja heikkous sekä vilunväristykset. Painonpudotus, kipu pistoskohdassa ja suun limakalvojen kuivuminen ovat mahdollisia.

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Kun lääkettä otettiin kerta-annoksena suun kautta, sen biologinen hyötyosuus kasvoi, kun sitä otettiin rasvaisten ruokien kanssa. Myös Cmax-arvot nousivat ja AUC-arvot nousivat 70 %. Todennäköisesti tämä reaktio johtui ribaviriinin liikkeen hidastumisesta tai mahalaukun pH-arvojen muutoksista. Näiden tietojen farmakokineettistä merkitystä ei voitu määrittää. Vaikka lääkkeen tehokkuutta koskevissa kliinisissä tutkimuksissa ei korostettu lääkkeen käyttöä ruoan kanssa tai ilman, on suositeltavaa ottaa kapselit ruoan kanssa, mahdollisesti johtuen plasman Cmax-arvojen saavuttamisen nopeutumisesta.

Lääkkeiden yhteisvaikutusten tutkimus muiden lääkkeiden kanssa rajoittuu testeihin, joissa on mukana α-2b-interferoni/peginterferoni sekä antasidit.

0,6 g Rebetolin ottaminen yhdessä simetikonia tai magnesium-alumiinisynteesiä sisältävien antasidien kanssa johti päälääkkeen biologisen hyötyosuuden 14 %:n laskuun. Kuten rasvaisten ruokien kanssa käytettäessä, tämä ilmiö voidaan katsoa johtuvan reaktioista mahan pH-arvojen muutoksiin tai lääkkeen liikkeen poikkeavuuksista. Näillä vaikutuksilla ei ole kliinistä merkitystä.

Merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu, kun alfa-2b-interferonia/peginterferonia annettiin samanaikaisesti Rebetolin kanssa.

In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että ribaviriini voi estää tsidovudiinin fosforylaatiota stavudiinin kanssa. Tämän vuorovaikutuksen kuvaa ei ole voitu täysin selvittää, mutta saadut tiedot antavat meille mahdollisuuden päätellä, että näitä lääkkeitä yhdistettäessä HIV-indikaattoreiden nousu plasmassa on mahdollista. Siksi, kun lääkettä yhdistetään tsidovudiinin tai stavudiinin kanssa, on tarpeen seurata säännöllisesti plasman HIV-RNA-arvoja. Jos niiden taso nousee, on tarpeen muuttaa monimutkaisen hoidon olosuhteita.

Ribaviriini voi lisätä puriininukleosidien fosforyloitujen metaboliittien pitoisuuksia, mikä lisää puriininukleosidien (kuten didanosiinin tai abakaviiri jne.) aiheuttaman maitohappoasidoosin todennäköisyyttä.

Koska lääke erittyy hitaasti, sillä voi olla potentiaalia olla yhteisvaikutuksessa muiden lääkkeiden kanssa vähintään seuraavien kahden kuukauden ajan.

In vitro -testit ovat osoittaneet, ettei Rebetolilla ole vaikutusta hemoproteiini P450:een.

[ 2 ], [ 3 ]

Varastointiolosuhteet

Rebetolia tulee säilyttää lääkkeille normaaleissa olosuhteissa. Lämpötilan ei tulisi olla yli 30 °C.

Säilyvyys

Rebetolia voidaan käyttää kahden vuoden ajan lääkkeen vapautumispäivästä.

Arvostelut

Rebetolilla on melko rajallisesti tietoa sen käytöstä - lääkkeen spesifisyyden vuoksi. Siksi on mahdotonta saada täydellistä tietoa sen eduista ja haitoista. Internetissä saatavilla olevien vähäisten arvostelujen perusteella on selvää, että lääke on erittäin tehokas, mutta samalla se on melko vaarallinen, koska sillä on monia sivuvaikutuksia.