Siklosporiini

Syklosporiini on neutraali, lipofiilinen, syklinen endekapeptidi, joka eristettiin ensimmäisen kerran vuonna 1970 kahdesta Tolypocladium inflatum- ja Cylindrocarpon lucidum -sienikannasta uusien sienilääkkeiden kehittämisen aikana.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Viitteitä Siklosporiini

Suositellaan käytettäväksi, kun muut DMARD-lääkkeet eivät ole tehonneet.

Lääkkeen haitat:

• sivuvaikutusten korkea esiintymistiheys;
• tarve tiheälle laboratorioseurannalle hoidon aikana;
• haitallisten lääkeyhteisvaikutusten korkea esiintyvyys.

[ 5 ]

Farmakodynamiikka

Lipofiilisten ominaisuuksiensa ansiosta syklosporiinilla on kyky diffundoitua sytoplasmaan solukalvon läpi, jossa se sitoutuu spesifisiin 17 kD:n proteiineihin (peptidyylipropyyli-cistransisomeraasi), joita kutsutaan "syklofiliineiksi". Tällä entsyymiperheellä (tunnetaan myös rotamaaseina) on tärkeä rooli monien solujen toiminnallisessa toiminnassa. Syklofiliinien läsnäolo paitsi lymfosyyteissä, myös erilaisissa soluissa, joilla ei ole immuunitoimintaa, selittää joitakin lääkkeen toksisia vaikutuksia, mutta ei syitä syklosporiinin spesifiseen vaikutukseen sytokiinien synteesiin. Lisäksi syklosporiini vaikuttaa useiden geenitranskription säätelyyn osallistuvien ydinproteiinien (NF-AT, AP-3, NF-kB) toiminnalliseen aktiivisuuteen, sytokiinit. Syklosporiini sitoutuu seriini/treoniinifosfataasin (kalsineuriinin) katalyyttiseen alayksikköön, joka toimii Ca- ja kalmoduliiniriippuvaisena kompleksina.

Syklosporiinin pääasialliset kohdesolut ovat CD4 T (auttaja) -lymfosyytit, joiden aktivaatio on immuunivasteen kehittymisen taustalla. Samanaikaisesti siklosporiinin korkea tehokkuus ja alhainen myrkyllisyys määräytyvät sen kyvyn ansiosta estää selektiivisesti TCR-kompleksin välittämän kalsiumriippuvaisen T-solujen aktivaation varhaisvaiheita ja siten keskeyttää aktivaatiosignaalin välittymisen vaikuttamatta solujen erilaistumisen myöhempiin vaiheisiin. On osoitettu, että siklosporiini estää selektiivisesti T-lymfosyyttien varhaiseen aktivaatioon osallistuvien geenien (c-myc, srs) ilmentymistä ja joidenkin sytokiinien, mukaan lukien IL-2, IL-3, IL-4 ja IF-γ, mRNA:n transkriptiota. Tärkeä siklosporiinin käyttökohde on T-lymfosyyttien kalvoreseptorien IL-2-ilmentymisen osittainen estäminen. Kaikki tämä johtaa CD4 T-lymfosyyttien lisääntymisen hidastumiseen näiden sytokiinien parakriinisten ja autokriinisten vaikutusten välittämänä. Aktivoituneiden CD4-T-lymfosyyttien aiheuttama sytokiinien synteesin tukahduttaminen puolestaan johtaa sytotoksisten T-lymfosyyttien sytokiineista riippuvaisen proliferaation tukahduttamiseen ja sillä on epäsuora vaikutus muiden immuunijärjestelmän solujen, jotka osallistuvat sen toiminnallisen aktiivisuuden toteuttamiseen, toiminnalliseen aktiivisuuteen: B-lymfosyytit, mononukleaariset fagosyyttisolut ja muut antigeenia esittelevät solut (APC), syöttösolut, eosinofiilit, luonnolliset tappajasolut. Lisäksi on näyttöä siklosporiinin kyvystä tukahduttaa suoraan B-lymfosyyttien aktivaatiota, estää mononukleaaristen fagosyyttien kemotaksiaa, TNF-a:n ja vähäisemmässä määrin IL-1:n synteesiä sekä tukahduttaa luokan II MHC-antigeenien ilmentymistä APC-kalvoilla. Jälkimmäinen liittyy todennäköisesti enemmän siklosporiinin vaikutukseen IFN-γ:n, IL-4:n ja FIO:n synteesiin kuin lääkkeen suoraan vaikutukseen solukalvoihin.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetiikkaa

Syklosporiinin tärkeimmät farmakokineettiset parametrit ihmisillä.

• Maksimaalisen pitoisuuden saavuttamiseen tarvittava aika on 2–4 tuntia.
• Oraalinen biologinen hyötyosuus on 10–57 %.
• Plasman proteiineihin sitoutuminen on yli 90%.
• Sitoutuminen punasoluihin on noin 80-prosenttisesti.
• Aineenvaihduntanopeus on noin 99%.
• Puoliintumisaika on 10–27 tuntia.
• Tärkein erittymisreitti on sappi.

Imeytymisen vaihtelun vuoksi on suositeltavaa seurata seerumin (tai kokoveren) siklosporiinipitoisuuksia radioimmunomäärityksellä.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Annostus ja antotapa

Syklosporiinia ei tule määrätä potilaille, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, vaikea valtimoverenpainetauti, tartuntataudit ja pahanlaatuiset kasvaimet.

Ennen hoidon aloittamista suorita yksityiskohtainen kliininen ja laboratoriotutkimus: maksaentsyymiaktiivisuuden määritys, bilirubiinin, kaliumin ja magnesiumin pitoisuudet, virtsahappo, seerumin lipidiprofiili, yleinen virtsa-analyysi.

Aloita hoito enintään 3 mg/kg vuorokaudessa, kahtena annoksena.

Nosta annosta optimaaliseen annokseen 0,5–1,0 mg/kg päivässä tehon (arvioidaan 6–12 viikon kuluttua) ja siedettävyyden mukaan. Suurin annos ei saa ylittää 5 mg/kg päivässä.

Arvioi verenpaine ja seerumin kreatiniini (määritä lähtötaso vähintään kahdella hoitoa edeltävällä määrityksellä) kahden viikon välein hoidon ensimmäisten kolmen kuukauden ajan, sen jälkeen neljän viikon välein.

Jos kreatiniinipitoisuus nousee yli 30 %, lääkkeen annosta pienennetään 0,5–1,0 mg/kg päivässä yhden kuukauden ajan.

Jos kreatiniinipitoisuus laskee 30 %, jatka siklosporiinihoitoa. Jos kreatiniinipitoisuus nousee edelleen 30 %, lopeta hoito. Jos kreatiniinipitoisuus laskee 10 % lähtötasoon verrattuna, jatka hoitoa.

Vältä yhdistelmää lääkkeiden kanssa, jotka vaikuttavat siklosporiinin pitoisuuteen veressä.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Käyttö Siklosporiini raskauden aikana

Syklosporiinin käyttöä raskauden ja imetyksen aikana ei suositella.

Vasta

Syklosporiini on vasta-aiheinen yliherkkyyden, syövän, tartuntatautien, elinten, kuten munuaisten ja maksan, toimintahäiriöiden, verenpainetaudin, kohonneiden virtsahapon ja kaliumin pitoisuuksien, raskauden ja imetyksen yhteydessä.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Sivuvaikutukset Siklosporiini

Verrattuna muihin immunosuppressiivisiin lääkkeisiin, siklosporiini aiheuttaa yleensä vähemmän välittömiä ja myöhäisiä sivuvaikutuksia, pääasiassa infektiokomplikaatioiden ja pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen yhteydessä. Samanaikaisesti siklosporiinihoidon taustalla havaitaan tiettyjen erityisten komplikaatioiden kehittymistä, joista vakavin on munuaisvaurio.

• Sydän- ja verisuonitaudit: valtimoverenpainetauti.
• Keskushermosto: päänsärky, huimaus, unettomuus, masennus, migreeni, ahdistuneisuus, keskittymiskyvyn heikkeneminen jne.
• Ihoon liittyvät: hirsutismi, hypertrikoosi, purppura, pigmentaatiohäiriöt, angioedeema, selluliitti, dermatiitti, kuiva iho, ekseema, follikuliitti, kutina, urtikaria, kynsien vaurioituminen.
• Umpieritys/aineenvaihdunta: hypertriglyseridemia, kuukautishäiriöt, rintakipu, tyreotoksikoosi, kuumat aallot, hyperkalemia, hyperurikemia, hypoglykemia, lisääntynyt/heikentynyt libido.
• Ruoansulatuskanava: pahoinvointi, ripuli, ienten liikakasvu, vatsakipu, dyspepsia; ummetus, suun kuivuminen, nielemisvaikeudet, ruokatorvitulehdus, mahahaava, gastriitti, gastroenteriitti.
• Munuaiset: toimintahäiriö/nefropatia, kreatiniinin nousu yli 50 %.
• Keuhkosairaudet: ylähengitystieinfektiot, yskä, hengenahdistus, poskiontelotulehdus, bronkospasmi, hemoptyysi.
• Urogenitaalinen: leukorrea, nokturia, polyuria.
• Hematologiset: anemia, leukopenia.
• Neuromuskulaarinen: parestesia, vapina, alaraajojen kouristukset, nivelkipu, luunmurtumat, lihaskipu, neuropatia, jäykkyys, heikkous.
• Silmä: näköhäiriöt, kaihi, sidekalvotulehdus, silmäkipu.
• Infektiot.

[ 22 ], [ 23 ]

Yliannos

Syklosporiinin yliannostuksen oireet ovat samansuuntaisia kuin sivuvaikutukset.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]