Skleroderma ja munuaisvaurio - Syyt

Skleroderman syitä ei ole tutkittu riittävästi. Tällä hetkellä ympäristötekijöillä on merkittävä rooli taudin kehittymisessä. Epäsuotuisat eksogeeniset ja endogeeniset tekijät (infektiot, kylmyys, lääkkeet, teollisuus- ja kotitalouskemikaalit, tärinä, stressi, hormonaaliset häiriöt) näyttävät laukaisevan taudin kehittymisen henkilöillä, joilla on geneettinen alttius. Jälkimmäinen vahvistettiin havaitsemalla tiettyjä histokompatibiliteettiantigeenejä: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A ja muita - sklerodermapotilailla.

Skleroderman patogeneesiin kuuluu kolme päälinkkiä: heikentynyt immuniteetti, mikroverenkierto ja fibroosi. Kollageenipitoisen solunulkoisen matriisin liiallinen kertyminen ihoon ja sisäelimiin systeemisessä sklerodermassa on monimutkaisen patogeneettisen prosessin viimeinen vaihe, jossa yhdistyvät immuuni-, verisuoni- ja fibroosimekanismeja. Näiden mekanismien vuorovaikutuksen varmistavat sytokiinit, kasvutekijät ja muut lymfosyyttien, monosyyttien, verihiutaleiden, endoteelisolujen ja fibroblastien tuottamat välittäjäaineet. Viime vuosina on selvitetty immuunihäiriöiden rooli verisuonivaurioiden ja fibroosin kehittymisessä systeemisessä sklerodermassa.

• Immuunijärjestelmän toimintahäiriö. Potilailla, joilla on eri kliinisiä systeemisen skleroderman muotoja, havaitaan usein erilaisia autovasta-aineita, mukaan lukien spesifisiä - angiogeneesi, antitopoisomeraasi (aiemmin tunnettu nimellä aHm-Scl-70), anti-RNA-polymeraasi, sekä ANCA, antiendoteliaalinen jne. Löydetyt korrelaatiot systeemiselle sklerodermalle spesifisten autovasta-aineiden, kliinisten ilmentymien ja taudin geneettisten markkerien välillä viittaavat siihen, että tiettyjen HLA-antigeenien kantaminen liittyy erilaisten vasta-aineiden synteesiin ja taudin eri alatyyppien muodostumiseen. Siten havaittiin, että anti-RNA-polymeraasi-autovasta-aineet systeemisen skleroderman diffuusissa ihomuodossa voivat liittyä munuaisvaurioiden korkeaan esiintyvyyteen ja epäsuotuisaan ennusteeseen, ja ANCA:ta havaitaan useammin kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.
• Mikroverenkierron häiriöt. Mikroverenkierron häiriöillä on tärkeä rooli systeemisen skleroderman patogeneesissä. Ne perustuvat pienten valtimoiden endoteelin vaurioihin, jotka johtavat vasospasmiin, verihiutaleiden aktivoitumiseen, verisuonensisäisen veren hyytymisen kehittymiseen ja myointimasolujen lisääntymiseen. Näiden prosessien lopputuloksena on vasokonstriktio ja kudosiskemia. Endoteelisolujen aktivoitumisen syynä voi olla sekä immuunivälitteinen vaurio (sytokiinit, vasta-aineet) että ei-immuunitekijöiden (verenkierrossa olevat proteaasit, hapettuneet lipoproteiinit jne.) vaikutus.
• Heikentynyt fibroformaatio. Verisuonipoikkeavuudet edeltävät fibroosia. Vaskulaariset poikkeavuudet edeltävät vammaa. Vasteena vammaan endoteelisolut vapauttavat välittäjäaineita, jotka voivat aktivoida perivaskulaarisia fibroblasteja. Systeemistä skleroosia sairastavien potilaiden fibroblastit syntetisoivat liikaa fibronektiiniä, proteoglykaaneja ja erityisesti tyypin I ja III kollageenia, mikä johtaa fibroosiin. Endoteelivauriokohdissa aktivoituneet verihiutaleet vapauttavat kasvutekijöitä, jotka pahentavat fibroosia. Siten liiallinen fibroformaatio systeemisessä skleroosissa ei ole primaarisairaus, vaan pikemminkin sytokiinien ja muiden välittäjäaineiden yhteisvaikutus valtimoiden endoteeli- ja myointimaalisoluihin sekä fibroblasteihin. Fibroosia pahentaa kudosiskemia, joka johtuu endoteelivauriosta, intravaskulaarisesta koagulaatiosta ja vasospasmista. Mikrokiertojärjestelmän rakenteelliset muutokset systeemisessä sklerodermassa ovat elinoireiden taustalla: ihon, sydämen, keuhkojen, ruoansulatuskanavan ja munuaisten vauriot, ja useimmissa tapauksissa määräävät taudin ennusteen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Systeemisen skleroderman patomorfologia

Systeemisen skleroderman munuaispatologian perustana on keskikokoisten ja pienten kaliiperien munuaisvaltimoiden vaurio. Morfologiset muutokset vaihtelevat verisuonivaurion vakavuudesta ja vakavuudesta riippuen.

Akuutissa skleroderma-nefropatiassa munuaisten koko on makroskooppisesti normaali ja pinta sileä. Akuutin munuaisten vajaatoiminnan kehittyessä kroonisen vaurion taustalla munuaisten pinta voi olla rakeinen, ja siinä voi olla verenvuotoisia täpliä ja useita infarkteja. Mikroskooppisesti havaitaan kahdenlaisia akuutteja verisuonivaurioita:

• turvotus, limakalvojen turpoaminen ja intimasolujen lisääntyminen, pääasiassa interlobulaarisissa ja vähäisemmässä määrin kaarevissa valtimoissa;
• arteriolien fibrinoidinen nekroosi, mukaan lukien afferenttien ja efferenttien, sekä glomerulaaristen kapillaarien, jotka eivät eroa pahanlaatuisen valtimoverenpainetaudin muutoksista.

Molempien vauriotyyppien seurauksena sairastuneen verisuonen luumen kapenee merkittävästi, mitä myös punasolujen aggregaatio ja fragmentoituminen helpottaa, mikä heijastaa tromboottisen mikroangiopatian prosesseja. Verisuonten jyrkkä kaventuminen johtaa perfusoituneen kudoksen iskemiaan. Kroonisia verisuonimuutoksia edustavat valtimoiden intiman fibroelastoosi, adventitian kuituinen paksuuntuminen ja arterioloskleroosi.

Vaikean akuutin skleroderma-nefropatian kehittyessä muutoksia kehittyy paitsi verisuonissa myös glomeruluksissa. Glomerulaarisessa hilumissa tai kapillaarien luumenissa havaitaan fokaalisia tai diffuuseja fibriinitrombeja, sekä JGA-solujen mesangiolyysiä ja hyperplasiaa.

Glomerulien kroonisia muutoksia edustaa glomeruloskleroosi, joka on samanlainen kuin veren intravaskulaarisen koagulaation ja glomerulien iskemian - hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän ja pahanlaatuisen valtimoverenpainetaudin - yhteydessä havaittu sairaus.

Systeemisen skleroderman verisuoni- ja glomerulaaristen muutosten ohella havaitaan myös tubulointerstitiaalisia muutoksia. Akuutin skleroderman aiheuttaman nefropatian vakavissa tapauksissa nämä ovat aivokuoren infarkteja, joihin liittyy parenkyyminekroosi, ja lievemmissä tapauksissa pienten tubulusryhmien infarkteja. Kroonista tubulointerstitiaalista vauriota edustaa tubulaarinen surkastuminen, fibroosi ja interstitiumin lymfosyyttinen infiltraatio.

Systeemisen skleroderman munuaisvaurioiden kliiniset variantit ja patogeneesi

Sklerodermanefropatia on munuaisten verisuonisairaus, jonka aiheuttaa munuaisten sisäisten verisuonten tukkeutuminen, mikä johtaa elinten iskemiaan ja ilmenee valtimoverenpainetautina ja vaihtelevan vaikeusasteen munuaisten toimintahäiriönä. Systeemisessä sklerodermassa on kaksi munuaisvaurion muotoa – akuutti ja krooninen.

• Akuutti sklerodermanefropatia (syn. - todellinen sklerodermamunuainen, sklerodermamunuaiskriisi) on akuutti munuaisten vajaatoiminta, joka kehittyy systeemistä sklerodermaa sairastavilla potilailla ilman muita nefropatian syitä ja esiintyy useimmissa tapauksissa vaikean, joskus pahanlaatuisen valtimoverenpainetaudin yhteydessä.
• Krooninen sklerodermanefropatia on lieväoireinen sairaus, joka perustuu munuaisten verenkierron vähenemiseen ja sitä seuraavaan SCF:n laskuun. Taudin alkuvaiheessa tämä määritetään endogeenisen kreatiniinipuhdistuman (Rebergin testi) tai isotooppimenetelmien avulla. Yleensä SCF:n laskuun liittyy minimaalinen tai kohtalainen proteinuria, usein havaitaan valtimoverenpainetauti ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan alkuvaiheen merkkejä.

Molempien sklerodermanefropatian muotojen patogeneesissä pääroolissa ovat verisuonisairaudet, sekä rakenteelliset että toiminnalliset. Akuutteja patomorfologisia muutoksia (valtimoiden intiman limakalvojen turvotus, arteriolien fibrinoidinen nekroosi, kapillaarinsisäinen glomerulaarinen tromboosi, munuaisinfarktit), jotka ovat luonteeltaan voimakkaita ja diffuuseja, havaitaan jatkuvasti potilailla, joilla on todellinen sklerodermamunuainen, myös ilman vaikeaa valtimoverenpainetautia. Fokaalisia akuutteja muutoksia voidaan joissakin tapauksissa havaita potilailla, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, valtimoverenpainetauti tai proteinuria. Krooniset muutokset valtimoiden intiman skleroosin, arterioloskleroosin, glomeruloskleroosin, tubulusatrofian ja interstitiaalisen fibroosin muodossa ovat tyypillisiä potilaille, joilla on hitaasti etenevä sklerodermanefropatia. Se ilmenee kliinisesti vakaana munuaisten vajaatoimintana, kohtalaisena proteinuriana, johon liittyy tai ei liity valtimoverenpainetautia. Samanlaisia muutoksia voidaan havaita potilailla, joilla on ollut akuutti sklerodermanefropatia, jonka jälkeen munuaisten toiminta ei ole täysin palautunut.

Verisuonten luumenin kaventumiseen johtavien rakenteellisten muutosten lisäksi pienten munuaisvaltimoiden kouristus myötävaikuttaa myös munuaisiskemian kehittymiseen, mikä lisää munuaisten sisäisen verenkierron häiriöitä. Skleroderma-nefropatiapotilailla elinten sisäisten verisuonten toiminnallista supistumista pidetään paikallisena munuaisvastineena yleistyneelle Raynaudin oireyhtymälle. Tämän ilmiön mekanismia ei täysin ymmärretä, mutta useissa tutkimuksissa todistettu munuaisten Raynaudin oireyhtymän kehittyminen kylmälle altistumisen yhteydessä osoittaa sympaattisen hermoston tärkeän roolin.

Reniini-angiotensiini-alkilaasi-alkilaasin (RAAS) aktivoitumisella on suuri merkitys munuaissairauksien synnyssä systeemisessä sklerodermassa. Kohonneita plasman reniinipitoisuuksia havaitaan potilailla, joilla on todellinen sklerodermamunuainen, jo prosessin alussa, samoin kuin kohtalaisessa valtimoverenpainetaudissa kroonisen sklerodermanefropatian yhteydessä. Tämä tosiasia yhdistettynä ACE-estäjien selkeään positiiviseen vaikutukseen systeemisessä sklerodermassa vahvistaa hypoteesin RAAS:n osallistumisesta munuaisten verenkierron häiriintymiseen. Tämän vaikutuksen mekanismi voidaan esittää seuraavasti. Munuaissuonten toiminnallinen vasokonstriktio päällekkäin niiden rakenteellisten muutosten kanssa, mikä johtaa munuaisten perfuusion heikkenemiseen. Tuloksena olevaan JGA:n iskemiaan liittyy lisääntynyt reniinin eritys ja liiallisen angiotensiini II:n muodostuminen, mikä puolestaan aiheuttaa yleistä ja paikallista munuaisten vasokonstriktiota pahentaen olemassa olevia sairauksia. Siten RAAS:n aktivoituminen sklerodermanefropatiassa on toissijainen ilmiö, joka kuitenkin vaikuttaa merkittävästi munuaissairauksien taustalla olevan vasokonstriktion ja verisuonivaurioiden noidankehän muodostumiseen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]