Synnynnäinen immuniteetti

Synnynnäinen immuniteetti (luonnollinen, perinnöllinen, epäspesifinen resistenssi) käyttää epäspesifisiä suojaavia tekijöitä antigeenin neutraloimiseksi, toisin kuin hankittu immuniteetti, joka suojaa tiukasti määriteltyjä antigeenejä vastaan.

Epäspesifiset puolustustekijät, jotka ovat fylogeneettisesti vanhempia, kypsyvät ja osallistuvat puolustusreaktioihin immuunitekijöitä edellä. Ne hoitavat puolustuksen päätehtävän, kunnes kehittyneemmät immuunimekanismit ovat lopullisesti kypsyneet, mikä on erittäin tärkeää sekä sikiölle että lapsille ensimmäisten elinpäivien ja -kuukausien aikana.

Synnynnäiseen immuniteettiin kuuluu anatomisten esteiden läsnäolo infektioiden tunkeutumiselle - iho erityslaitteistoineen ja hiki- ja talirauhasten eritteen bakteereja tappavine komponentteineen, limakalvojen esteet, joilla on sädekehäpuhdistuma keuhkoputkissa, suoliston liikkuvuudessa ja virtsateissä. Epäspesifinen suojaava vaikutus on monilla kudos- ja verenkierrossa olevilla makrofagisoluilla sekä luonnollisilla tappajasoluilla (NK) ja intraepiteliaalisilla T-lymfosyyteillä. Veren mukana kiertävät fagosyyttisolut ovat erityisen aktiivisia opsoniinien ja komplementtitekijöiden läsnä ollessa. Myös veriseerumin metallia sitovat proteiinit, lysotsyymi, properdiini, interferonit, fibronektiini, C-reaktiivinen proteiini ja muut "akuutin vaiheen reagenssit" voidaan luokitella epäspesifisiksi infektioita ehkäiseviksi aineiksi.

Epäspesifiset suojaavat tekijät reagoivat ensimmäisenä antigeeniin ja osallistuvat hankitun (spesifisen) immuniteetin muodostumiseen. Myöhemmin synnynnäinen ja hankittu immuniteetti toimivat synkronisesti, täydentäen ja vahvistaen toisiaan harmonisesti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Synnynnäinen immuniteetti ja lysotsyymi (muromidaasi)

Se on entsyymi, joka tuhoaa (lysoi) bakteerien, erityisesti grampositiivisten, kalvojen mukopolysakkarideja. Sitä esiintyy kyynelissä, syljessä, veressä, hengitysteiden limakalvoissa, suolistossa ja eri elinten kudoksissa. Ihmisillä leukosyytit (10) ja kyyneleet (7) ovat lysotsyymirikkaimpia (grammoina per 1 kg ruumiinpainoa), sylki (0,2) ja veriplasma (0,2) ovat vähemmän rikkaita. Lysotsyymillä on tärkeä rooli paikallisessa immuniteetissa. Se toimii yhteistyössä erittävien immunoglobuliinien kanssa. Veren seerumin lysotsyymipitoisuudet ovat osoittautuneet korkeiksi syntymästä lähtien, ja ne jopa ylittävät sen tason aikuisilla.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Properdin

Se on yksi tärkeimmistä tekijöistä, jotka varmistavat elimistön vastustuskyvyn. Se osallistuu komplementaarisen reaktion vaihtoehtoiseen aktivaatioreittiin. Properdiinin pitoisuus syntymähetkellä on alhainen, mutta kirjaimellisesti ensimmäisen elinviikon aikana se kasvaa nopeasti ja pysyy korkealla tasolla koko lapsuuden ajan.

Interferonilla on merkittävä rooli epäspesifisessä suojauksessa. Niitä on useita, riippuen pääasiallisista tuottajasoluista. Interferoneja on kaksi ryhmää: tyyppi I (interferoni-α, interferoni-β ja interferoni-ω) ja tyyppi II - interferoni-γ. Tyypin I interferonit ovat "esi-immuuni" interferoneja, jotka osallistuvat viruksia ja kasvaimia torjuvaan suojaukseen. Tyypin II interferoni (interferoni-γ) on "immuuni" interferoni, joka aktivoi T- ja B-lymfosyyttejä, makrofageja ja NK-soluja.

Aiemmin uskottiin, että interferoni-α:aa ("leukosyytti"-interferonia) tuottavat mononukleaariset fagosyytit. Nyt on todettu, että DC2-tyyppiset lymfoidiset dendriittisolut ovat pääasiassa vastuussa tämän tyyppisen solun synteesistä. Interferoni-β eli "fibroblastinen" muodostaa proteiinirakenteita, jotka ovat hyvin samankaltaisia kuin interferoni-α. Interferoni-γ:llä eli immuuniinterferonilla on rakenteeltaan hyvin vähän yhteistä kahden ensimmäisen kanssa. Se syntyy (tuotetaan) T-lymfosyyteissä (Thl- ja CD8+-sytotoksiset lymfosyytit) ja NK-soluissa. Interferonit voidaan perustellusti luokitella epäspesifisiksi puolustustekijöiksi, koska niiden induktion voi aiheuttaa hyvin laaja valikoima sekä tartuntatauteja että mitogeenejä, ja induktion jälkeen saavutettu resistenssi on myös luonteeltaan laaja epäspesifinen.

Interferoneilla on kyky estää tarttuvien ja onkogeenisten virusten lisääntymistä. Niillä on lajispesifisyys ja alhainen antigeeninen aktiivisuus. Niiden muodostuminen elimistössä tapahtuu yleensä samanaikaisesti viruksen tunkeutumisen ja kuumereaktion alkamisen kanssa. Niitä tuottavat solut, joihin virukset ensisijaisesti vaikuttavat. Aktiivisimmat interferonin tuottajat ovat leukosyytit. Interferonit vaikuttavat viruksen lisääntymisen solunsisäisessä vaiheessa. Erityisesti on osoitettu, että interferonit voivat estää RNA:n muodostumista, joka on välttämätöntä virusten replikaatiolle.

Antiviraalisen vaikutuksen lisäksi interferonilla on vaikutusta myös solunsisäisiin loisiin (trakooma, klamydia, malariaplasmodia, toksoplasma, mykoplasma ja riketsia), ja sillä on myös suojaavia ominaisuuksia ekso- ja endotoksiineja vastaan. Pienet interferoniannokset edistävät vasta-aineiden muodostumista sekä jossain määrin soluvälitteisen immuniteetin aktivoitumista. Interferonit tehostavat fagosytoosia ja muuttavat merkittävästi spesifisen immuniteetin reaktioita.

Kyky muodostaa interferonia heti syntymän jälkeen on korkea, mutta 1-vuotiailla lapsilla se laskee, ja vasta iän myötä se kasvaa vähitellen ja saavuttaa maksimiarvon 12–18 vuoteen. Interferonin muodostumisen ikädynamiikan erityispiirteet ovat yksi syy pienten lasten lisääntyneeseen alttiuteen virusinfektioille ja niiden vakavammalle kululle, erityisesti akuuteille hengitystieinfektioille.

Komplementtijärjestelmä

Komplementtijärjestelmä koostuu kolmesta rinnakkaisesta järjestelmästä: klassisesta, vaihtoehtoisesta (properdiini-alajärjestelmä) ja lektiinistä. Näiden järjestelmien kaskadiaktivaatiolla on monisuuntainen tehtävä. Komplementtijärjestelmän aktivoituneet komponentit tehostavat bakteerisolujen fagosytoosi- ja lyysireaktioita sekä itsenäisenä epäspesifisen immuunipuolustuksen muodossa että yhdessä antigeenispesifisten vasta-aineiden vaikutuksen kanssa. Järjestelmä koostuu 20 proteiinikomponentista, 5 kalvoa säätelevästä proteiinista ja 7 kalvoreseptorista. Klassisen reitin epäspesifinen aktivaatio tapahtuu C-reaktiivisen proteiinin ja trypsiinin kaltaisten entsyymien vaikutuksesta, vaihtoehtoisen reitin aktivoivat endotoksiinit ja sieniantigeenit. Aktivaatiolektiinireitin käynnistää manoosia sitova proteiini - veren lektiini, joka on rakenteeltaan samanlainen kuin komplementtikomponentti C1q. Mikrobien manoosipinnan kosketus veren lektiinin kanssa johtaa C3-konvertaasin (C4β2a) muodostumiseen komplementtijärjestelmän klassisen aktivaatioreitin kautta. Komplementtijärjestelmä muodostuu pääasiassa 8. ja 15. raskausviikon välillä, mutta jo syntymähetkellä napanuoraveren komplementin kokonaispitoisuus on vain puolet äidin veren komplementin kokonaispitoisuudesta. Komponentit C2 ja C4 syntetisoidaan makrofagien toimesta, C3 ja C4 maksassa, keuhkoissa ja vatsakalvon soluissa, C1 ja C5 suolistossa ja C-inhibiittori maksassa.

Komplementtijärjestelmän proteiinit kykenevät kehittämään keskinäisen aktivaation kaskadireaktioita, jotka ovat suunnilleen analogisia veren hyytymisjärjestelmän proteiinien kaskadireaktioiden kanssa fibrinolyysi- tai kininogeneesijärjestelmässä. Klassisen aktivaatioreitin pääasialliset osallistujat on nimetty järjestelmän "komponenteiksi" - kirjaimella "C"; vaihtoehtoisen aktivaatioreitin osallistujia kutsutaan "tekijöiksi". Lopuksi erotetaan ryhmä komplementtijärjestelmän säätelyproteiineja.

Seerumin komplementtijärjestelmän komponentit, tekijät ja säätelyproteiinit

Komplementtikomponentit	Määrä, mg/l
Klassisen polun osatekijät:
	70
C1q	34
C1r	31
C4	600
C2	25
SZ	1200
Vaihtoehtoiset polkutekijät:
Properdin	25
Tekijä B	1
Tekijä D	1
Kalvohyökkäyskompleksi:
C5	85
C6	75
C7	55
C8	55
C9	60
Säätelyproteiinit:
C1-estäjä	180
Tekijä H	500
Tekijä I	34

Komplementin ensimmäinen komponentti sisältää kolme alakomponenttia: C1q, C1r ja Cβ. Komplementin komponentit esiintyvät veressä esiasteina, jotka eivät yhty vapaisiin antigeeneihin ja vasta-aineisiin. C1q:n ja aggregoituneiden immunoglobuliinien B tai M (antigeeni + vasta-ainekompleksi) välinen vuorovaikutus laukaisee komplementtireaktion klassisen reitin aktivoitumisen. Toinen komplementin aktivaatiojärjestelmä on vaihtoehtoinen reitti, joka perustuu properdiiniin.

Koko komplementtijärjestelmän aktivaation seurauksena ilmenee sen sytolyyttinen vaikutus. Komplementtijärjestelmän aktivaation viimeisessä vaiheessa muodostuu kalvohyökkäyskompleksi, joka koostuu komplementtikomponenteista. Kalvohyökkäyskompleksi tunkeutuu solukalvoon muodostaen 10 nm:n halkaisijaltaan olevia kanavia. Sytolyyttisten komponenttien ohella C3a ja C5a ovat anafylatoksiineja, koska ne aiheuttavat histamiinin vapautumista mastosoluista ja tehostavat neutrofiilien kemotaksiaa, ja C3c tehostaa komplementilla ladattujen solujen fagosytoosia. Vaihtoehtoinen reitti komplementtijärjestelmän aktivoitumiselle varmistaa virusten ja muuttuneiden punasolujen poistumisen kehosta.

Komplementtijärjestelmällä on suojaava tehtävä, mutta se voi myös osaltaan vahingoittaa elimistön omia kudoksia, esimerkiksi glomerulonefriitissä, systeemisessä lupus erythematosuksessa, sydänlihastulehduksessa jne. Komplementin kokonaisaktiivisuus ilmaistaan hemolyyttisinä yksiköinä. Komplementtijärjestelmän aktiivisuus vastasyntyneillä on alhainen ja joidenkin tietojen mukaan noin 50 % aikuisten aktiivisuudesta (tämä koskee C1:tä, C2:ta, C3:a ja C4:ää). Ensimmäisen elinviikon aikana veren seerumin komplementtipitoisuus kuitenkin kasvaa nopeasti, eikä 1 kuukauden iästä alkaen eroa aikuisten pitoisuudesta.

Tällä hetkellä on kuvattu useita sairauksia, jotka perustuvat geneettisesti määräytyvään erilaisten komplementtikomponenttien puutteeseen. Perintö on useimmiten autosomaalisesti peittyvä (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-estäjä); vain C1-estäjän puutos on autosomaalisesti dominoiva.

C1-inhibiittorin puutos ilmenee kliinisesti angioödeemana, joka on yleensä kivuton. Ihon punoitusta ei yleensä esiinny. Jos turvotus on paikallinen kurkunpäässä, se voi aiheuttaa hengitysvajausta tukkeuman vuoksi. Jos samanlainen kuva ilmenee suolistossa (yleensä ohutsuolessa), potilaalla on kipua, oksentelua (usein sapen kanssa) ja usein vetisiä ulosteita. C1r:n, C2:n, C4:n ja C5:n puutoksessa esiintyy kliinisiä oireita, jotka ovat tyypillisiä systeemiselle lupus erythematosukselle (SLE-oireyhtymä), hemorragiselle vaskuliitille (Schönlein-Henochin tauti), polymyosiitille ja niveltulehdukselle. C3- ja C6-pitoisuuksien väheneminen ilmenee toistuvina märkivinä infektioina, kuten keuhkokuumeena, sepsiksenä ja välikorvatulehduksena.

Seuraavaksi tarkastelemme erilaisten sairauksien riskirakenteita, jotka liittyvät komplementtijärjestelmän tekijöiden, komponenttien tai säätelyproteiinien puutteeseen.

Fagosytoosi ja luonnollinen immuniteetti

Fagosytoosin teoria liittyy I. I. Metšnikovin nimeen. Fylogeneettisesti fagosytoosi on yksi kehon vanhimmista puolustusreaktioista. Evoluution myötä fagosyyttinen reaktio on monimutkaistunut ja parantunut merkittävästi. Fagosytoosi on ilmeisesti sikiön varhainen puolustusmekanismi. Epäspesifistä immuunijärjestelmää edustavat fagosyytit, jotka kiertävät (polymorfonukleaariset leukosyytit, monosyytit, eosinofiilit) sekä kiinnittyvät kudoksiin (makrofagit, pernasolut, maksan tähtiretikuloendoteliosyytit, keuhkojen alveolaariset makrofagit, imusolmukkeiden makrofagit, aivojen mikrogliasolut). Tämän järjestelmän solut ilmestyvät sikiönkehityksen suhteellisen varhaisessa vaiheessa - 6.-12. raskausviikolla.

Mikrofagit ja makrofagit erotetaan toisistaan. Mikrofagit ovat neutrofiilejä, ja makrofagit ovat suuria monotumasoluja, jotka ovat joko kiinteässä kudoksessa tai verenkierrossa ja sukua monosyyteille. Makrofagireaktio muodostuu sikiössä jonkin verran myöhemmin.

Polymorfisia tumia omaavien leukosyyttien puoliintumisaika on vain 6–10 tuntia. Niiden tehtävänä on vangita ja solunsisäisesti hajottaa märkäisiä bakteereja, joitakin sieniä ja immuunikomplekseja. Tämän tehtävän toteuttamiseksi tarvitaan kuitenkin kokonainen kompleksi tekijöitä, jotka säätelevät ja "ohjaavat" tai tähtäävät polymorfonukleaaristen leukosyyttien migraatiota. Tämä kompleksi sisältää adheesiomolekyylejä: selektiinejä, integriinejä ja kemokiineja. Varsinainen mikro-organismien tuhoamisprosessi suoritetaan aktivoimalla oksidaasijärjestelmiä, mukaan lukien superoksidit ja peroksidit, sekä rakeiden hydrolyyttisiä entsyymejä: lysotsyymiä ja myeloperoksidaasia. Myös lyhyillä peptideillä, joita kutsutaan "defensiineiksi", on tärkeä rooli. Niiden molekyyli koostuu 29–42 aminohaposta. Defensiinit edistävät bakteerisolujen ja joidenkin sienten kalvojen eheyden häiriintymistä.

Koko sikiökauden ajan ja jopa ääreisverestä saaduilla vastasyntyneen leukosyyteillä on heikko fagosytoosikyky ja heikko liikkuvuus.

Jos vastasyntyneiden fagosyyttien imeytymiskyky on riittävän kehittynyt, fagosytoosin viimeinen vaihe ei ole vielä täydellinen ja muodostuu myöhemmässä vaiheessa (2–6 kuukauden kuluttua). Tämä koskee ensisijaisesti patogeenisiä mikro-organismeja. Ensimmäisten 6 elinkuukauden lapsilla fagosytoosin viimeiseen vaiheeseen osallistuvien ei-entsymaattisten kationisten proteiinien pitoisuus on alhainen (1,09 ± 0,02), minkä jälkeen se kasvaa (1,57 ± 0,05). Kationisia proteiineja ovat lysotsyymi, laktoferriini, myeloperoksidaasi jne. Koko elämän ajan fagosytoosin prosenttiosuus ensimmäisestä elinkuukaudesta alkaen vaihtelee hieman ja on noin 40. Kävi ilmi, että pneumokokit, Klebsiella pneumoniae ja Haemophilus influenzae eivät ole alttiita fagosytoosille, mikä todennäköisesti selittää keuhkokuumeen suuremman esiintyvyyden lapsilla, erityisesti varhaisella iällä, sen vakavamman kulun ja usein komplikaatioiden (keuhkovaurion) vuoksi. Lisäksi havaittiin, että stafylokokit ja gonokokit säilyttävät jopa kyvyn lisääntyä fagosyyttien protoplasmassa. Samalla fagosytoosi on erittäin tehokas infektion vastainen suojamekanismi. Tämän tehokkuuden määrää myös sekä kudos- että verenkierrossa olevien makrofagien ja mikrofagien suuri absoluuttinen määrä. Luuydin tuottaa jopa (1...3)x1010 ^{neutrofiiliä} päivässä, niiden täysi kypsymisaika on noin 2 viikkoa. Infektion aikana neutrofiilisten leukosyyttien tuotanto voi lisääntyä merkittävästi ja kypsymisaika lyhentyä. Lisäksi infektio johtaa luuytimeen kertyneiden leukosyyttien "rekrytointiin", joiden määrä on 10-13 kertaa suurempi kuin verenkierrossa. Stimuloituneiden neutrofiilien aktiivisuus ilmenee aineenvaihduntaprosessien uudelleenjärjestelynä, migraationa, adheesiona, lyhytketjuisten proteiinien - defensiinien - varauksen vapautumisena, happi"räjähdyksen" toteutumisena, kohteen imeytymisenä, ruoansulatusvakuolin (fagosomin) muodostumisena ja sekretorisen degranulaationa. Fagosytoosin aktiivisuus lisää opsonisaation vaikutusta, johon osallistuvat yhteistyössä itse fagosyytti, fagosytoosin kohde ja opsonisoivia ominaisuuksia omaavat proteiinit. Jälkimmäisen roolia voivat hoitaa immunoglobuliini G, C3, C-reaktiivinen proteiini ja muut "akuutin vaiheen" proteiinit - haptoglobiini, fibronektiini, hapan α-glykoproteiini, α2-makroglobuliini. Komplementtijärjestelmän tekijä H:n opsonisoiva rooli on erittäin tärkeä. Tämän tekijän puutos liittyy vastasyntyneiden fagosyyttisen suojan riittämättömään tehokkuuteen. Myös verisuonten endoteelilla on merkittävä rooli fagosytoosireaktioiden säätelyssä. Adheesiomolekyylit toimivat sen osallistumisen säätelijöinä tässä prosessissa: selektiinit, integriinit ja kemokiinit.

Monosyyteistä peräisin olevat pitkäikäiset kudosmakrofagit aktivoituvat pääasiassa interferoni-γ:n ja T-lymfosyyttien vaikutuksesta. Jälkimmäiset reagoivat fagosyyttikalvon CD40-ristiantigeenin kanssa, mikä johtaa typpioksidin synteesiin, CD80- ja CD86-molekyylien ilmentymiseen ja interleukiini 12:n tuotantoon. Nämä ketjut ovat välttämättömiä antigeenin esittelylle spesifisen soluimmuniteetin muodostumisketjussa. Näin ollen fagosytoosijärjestelmää ei tällä hetkellä voida pitää vain evolutiivisesti primitiivisenä primaarisen epäspesifisen suojan linjana.

Lapsilla voi olla primaarisia ja sekundaarisia fagosytoosihäiriöitä. Primaariset häiriöt voivat vaikuttaa sekä mikrofageihin (neutrofiileihin) että makrofageihin (monotumasoluihin). Ne voivat siirtyä sukupolvelta toiselle eli periä. Fagosyyttisen reaktion häiriöiden siirtyminen voi liittyä X-kromosomiin (krooninen granulomatoottinen sairaus) tai olla autosomaalisesti, useammin resessiivisesti, mikä ilmenee veren bakterisidisten ominaisuuksien vähenemisenä.

Yleensä fagosyyttisten reaktioiden häiriöt ilmenevät suurentuneina imusolmukkeina, usein esiintyvinä iho- ja keuhkoinfektioina, osteomyeliitinä, hepatosplenomegaliana jne. Tässä tapauksessa lapset ovat erityisen alttiita Staphylococcus aureuksen, Escherichia colin ja Candida albicansin (sammas) aiheuttamille taudeille.

Fagosyyttisten solujen morfologisten piirteiden suhteellisen ja absoluuttisen lukumäärän, sytokemiallisten ominaisuuksien - myeloperoksidaasin, glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin aktiivisuuden - ja toiminnallisten ominaisuuksien (esimerkiksi mikro- ja makrofagien liikkuvuuden) tutkiminen voi olla argumentti oletuksen puolesta, että patologinen prosessi perustuu fagosytoosin häiriintymiseen. Fagosytoosin sekundaarinen häiriö, joka on yleensä hankittu, kehittyy lääkehoidon, esimerkiksi sytostaattisten lääkkeiden pitkäaikaisen käytön, taustalla. Sekä primaariset että sekundaariset fagosytoosin häiriöt voidaan määritellä vallitseviksi kemotaksian, adheesion ja kohteen solunsisäisen pilkkoutumisen häiriöiksi. Perinnölliset tai vakavien sairauksien tai myrkytysten jälkeen hankitut fagosytoosijärjestelmän häiriöt voivat määrittää joidenkin sairauksien esiintymistiheyden lisääntymisen ja niiden kliinisten ilmenemismuotojen erityispiirteet.