Syöpää aiheuttavat aineet: mitä ne ovat ja mitä ne ovat?

Kasvainten kehittyminen on seurausta karsinogeenisten tekijöiden ja kehon vuorovaikutuksesta. Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan syöpä liittyy 80–90-prosenttisesti ympäristötekijöihin. Karsinogeenit vaikuttavat jatkuvasti ihmiskehoon läpi elämän.

Käsitteet spesifisistä kasvaimia aiheuttavista aineista syntyivät alun perin ammatillisen patologian alalla. Ne kehittyivät vähitellen ja kävivät läpi merkittävää kehitystä. Aluksi, R. Virchowin ajatusten vallitessa ärsytyksen roolista syövän kehittymisessä, niihin liitettiin erilaisia kroonisten vaurioiden tekijöitä, sekä mekaanisia että kemiallisia. 1900-luvun alusta lähtien, kokeellisen onkologian, kemian, fysiikan ja virologian kehittyessä sekä systemaattisten epidemiologisten tutkimusten ansiosta, on kuitenkin syntynyt selkeitä ja spesifisiä käsitteitä karsinogeenisista aineista.

WHO:n asiantuntijakomitea antoi seuraavan määritelmän karsinogeenin käsitteelle: "Karsinogeenit ovat aineita, jotka kykenevät aiheuttamaan tai kiihdyttämään kasvaimen kehittymistä riippumatta sen vaikutusmekanismista tai vaikutuksen spesifisyydestä. Karsinogeenit ovat aineita, jotka fysikaalisten tai kemiallisten ominaisuuksiensa vuoksi voivat aiheuttaa peruuttamattomia muutoksia tai vaurioita niissä geneettisen laitteen osissa, jotka suorittavat somaattisten solujen homeostaattista säätelyä" (WHO, 1979).

Nykyään on vakiintunut käsitys, että kasvaimia voivat aiheuttaa kemialliset, fysikaaliset tai biologiset karsinogeenit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kemialliset karsinogeenit

K. Yamagiwan ja K. Ichikawan (1918) 1900-luvun alussa aloittamat kokeelliset tutkimukset kasvainten kokeellisesta indusoinnista eri tekijöillä eläimillä johtivat merkittävän määrän eri rakenteiden kemiallisten yhdisteiden löytämiseen, jotka saivat yleisnimen blastomogeeniset eli karsinogeeniset aineet.

Yksi tämän ongelman merkittävimmistä tutkijoista oli E. Kennaway, joka 1930-luvulla eristi bentso(a)pyreenin, ensimmäisen nykyisistä tunnetuista ympäristön kemiallisista karsinogeeneista. Samoin vuosina T. Yoshida ja R. Kinosita löysivät ryhmän karsinogeenisia aminoatsoyhdisteitä, ja W. Heuper osoitti ensimmäisenä aromaattisten amiinien karsinogeenisuuden. 1950-luvulla P. Magee ja J. Barnes, ja sitten H. Druckrey ym., tunnistivat ryhmän karsinogeenisia N-nitrosoyhdisteitä. Samalla osoitettiin joidenkin metallien karsinogeenisuus ja paljastui yksittäisten luonnonyhdisteiden (aflatoksiinien) ja lääkkeiden karsinogeeniset ominaisuudet. Nämä kokeelliset tutkimukset vahvistivat epidemiologisten havaintojen tulokset kasvainten esiintymisestä ihmisillä.

Tällä hetkellä kaikki tunnetut kemialliset karsinogeenit jaetaan luokkiin niiden kemiallisen rakenteen mukaan.

1. Polysykliset aromaattiset hiilivedyt (PAH-yhdisteet).
2. Aromaattiset atsoyhdisteet.
3. Aromaattiset aminoyhdisteet.
4. Nitrosoyhdisteet ja nitramiinit.
5. Metallit, metalloidit ja epäorgaaniset suolat.

Kemialliset karsinogeenit jaetaan kolmeen ryhmään niiden vaikutuksesta kehoon:

1. karsinogeenit, jotka aiheuttavat kasvaimia pääasiassa käyttökohdassa;
2. etäselektiivisen vaikutuksen karsinogeenit, jotka aiheuttavat kasvaimen yhdessä tai toisessa elimessä;
3. monivaikutteiset karsinogeenit, jotka provosoivat eri morfologisten rakenteiden ja eri elinten kasvainten kehittymistä.

Kansainvälinen syöväntutkimuslaitos (Lyon, Ranska), joka on WHO:n erikoiselin, on koonnut ja analysoinut tietoa karsinogeenisista tekijöistä. Yli 70 laitoksen julkaisemaa kirjaa sisältää tietoja, jotka osoittavat, että noin 1 000:sta karsinogeenisiksi epäillystä aineesta vain 75 aineen, teollisuusvaaran ja muun tekijän on osoitettu aiheuttavan syöpää ihmisillä. Luotettavin näyttö tulee pitkäaikaisista epidemiologisista havainnoista, joita on tehty suurilla ihmisryhmillä monissa maissa. Havainnot ovat osoittaneet, että kosketus aineiden kanssa teollisuusolosuhteissa aiheutti pahanlaatuisten kasvainten muodostumista. Todisteet satojen muiden aineiden karsinogeenisuudesta ihmisillä ovat kuitenkin epäsuoria eivätkä suoria. Esimerkiksi kemikaalit, kuten nitrosamiinit tai bentso(a)pyreeni, aiheuttavat syöpää monilla eläinlajeilla tehdyissä kokeissa. Niiden vaikutuksesta normaalit ihmissolut, joita viljellään keinotekoisessa ympäristössä, voivat muuttua pahanlaatuisiksi soluiksi. Vaikka tätä näyttöä ei tue tilastollisesti merkitsevä määrä ihmisillä tehtyjä havaintoja, tällaisten yhdisteiden karsinogeeninen vaara on kiistaton.

Kansainvälinen syöväntutkimuslaitos on laatinut yksityiskohtaisen luokituksen karsinogeenisuuksien osalta tutkituista tekijöistä. Tämän luokituksen mukaisesti kaikki kemialliset aineet jaetaan kolmeen luokkaan. Ensimmäinen luokka koostuu ihmisille ja eläimille karsinogeenisistä aineista (asbesti, bentseeni, bentsidiini, kromi, vinyylikloridi jne.). Toinen luokka koostuu todennäköisistä karsinogeeneista. Tämä luokka puolestaan jaetaan alaryhmään A (korkean todennäköisyyden karsinogeenit), jota edustaa sadat aineet, jotka ovat karsinogeenisia kahdelle tai useammalle lajille (aflatoksiini, bentso(a)pyreeni, beryllium jne.), ja alaryhmään B (alhaisen todennäköisyyden karsinogeenit), joille on ominaista karsinogeeniset ominaisuudet yhden lajin eläimille (adriamysiini, kloorifenolit, kadmium jne.). Kolmas luokka koostuu karsinogeeneista, aineista tai yhdisteryhmistä, joita ei voida luokitella tietojen puutteen vuoksi.

Nimettyjen aineiden luettelo on tällä hetkellä vakuuttavin kansainvälinen asiakirja, joka sisältää tietoja syöpää aiheuttavista aineista ja niiden ihmisille aiheutuvan karsinogeenisen vaaran näyttöasteesta.

Rakenteesta ja fysikaalisista ja kemiallisista ominaisuuksista riippumatta kaikilla kemiallisilla karsinogeeneilla on useita yhteisiä vaikutuspiirteitä. Ensinnäkin kaikille karsinogeeneille on ominaista pitkä piilevä vaikutusaika. On tarpeen erottaa todellinen eli biologinen ja kliininen piilevä vaihe. Solujen pahanlaatuisuus ei ala siitä hetkestä, kun ne ovat kosketuksissa karsinogeenin kanssa. Kemialliset karsinogeenit käyvät läpi biotransformaatioprosesseja elimistössä, mikä johtaa karsinogeenisten metaboliittien muodostumiseen, jotka tunkeutuessaan soluun aiheuttavat syviä häiriöitä, jotka kiinnittyvät sen geneettiseen laitteistoon ja aiheuttavat solun pahanlaatuisuutta.

Todellinen eli biologinen latenttiaika on aika, joka kuluu karsinogeenisten aineenvaihduntatuotteiden muodostumisesta elimistössä pahanlaatuisten solujen hallitsemattoman lisääntymisen alkamiseen. Yleensä käytetään kliinisen latenttiajan käsitettä, joka on huomattavasti pidempi kuin biologinen. Se lasketaan aikana karsinogeenisen aineen kanssa kosketukseen joutumisesta kasvaimen kliiniseen havaitsemiseen.

Toinen merkittävä karsinogeenien vaikutusmalli on "annos-aika-vaikutus" -suhde: mitä suurempi aineen kerta-annos on, sitä lyhyempi on piilevä aika ja sitä suurempi on kasvainten esiintyvyys.

Toinen karsinogeenien vaikutukselle ominainen kaava on syövän kehittymistä edeltävien morfologisten muutosten vaiheistus. Näitä vaiheita ovat diffuusi epätasainen hyperplasia, fokaaliset proliferaatiot sekä hyvänlaatuiset ja pahanlaatuiset kasvaimet.

Kemialliset karsinogeenit jaetaan kahteen ryhmään luonteensa perusteella. Suurin osa karsinogeenisista kemiallisista yhdisteistä on peräisin ihmisen toiminnasta, ja niiden esiintyminen ympäristössä liittyy ihmisen toimintaan. Tällä hetkellä tunnetaan monia teknologisia toimintoja, joissa voi muodostua esimerkiksi yleisimpiä karsinogeeneja - polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä. Nämä ovat pääasiassa prosesseja, jotka liittyvät polttoaineen ja muiden orgaanisten materiaalien palamiseen ja lämpökäsittelyyn.

Toinen ryhmä on luonnollisia karsinogeeneja, jotka eivät liity teolliseen tai muuhun ihmisen toimintaan. Näitä ovat joidenkin kasvien jätteet (alkaloidit) tai homesienet (mykotoksiinit). Aflatoksiinit ovat siis vastaavien mikroskooppisten homesienten metaboliitteja, jotka loisevat erilaisissa elintarvikkeissa ja rehuissa.

Aiemmin oletettiin, että aflatoksiinia tuottavia sieniä esiintyy vain trooppisissa ja subtrooppisissa maissa. Nykykäsitysten mukaan näiden sienten ja siten elintarvikkeiden aflatoksiineilla saastumisen mahdollinen vaara on lähes yleinen, lukuun ottamatta kylmän ilmaston maita, kuten Pohjois-Eurooppaa ja Kanadaa.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Fysikaaliset karsinogeenit

Näihin kuuluvat seuraavat karsinogeenit:

• erityyppiset ionisoiva säteily (röntgen, gammasäteet, atomin alkeishiukkaset - protonit, neutronit, alfa-, beetahiukkaset jne.);
• ultraviolettisäteily;
• mekaaninen kudostrauma.

On huomattava, että jo ennen kemiallisten karsinogeenien löytämistä E. Frieben kuvasi vuonna 1902 röntgensäteiden aiheuttamaa ihosyöpää ihmisillä, ja vuonna 1910 J. Clunet sai ensimmäisenä selville kasvaimia eläimillä röntgensäteilyn avulla. Seuraavina vuosina monien radiobiologien ja onkologien, myös kotimaisten, ponnistelujen ansiosta todettiin, että kasvaimia aiheuttavia vaikutuksia aiheuttavat paitsi erilaiset keinotekoisesti indusoidut ionisoivat säteilyt myös luonnolliset lähteet, mukaan lukien auringon ultraviolettisäteily.

Nykykirjallisuudessa vain säteilytekijöitä pidetään ympäristön fysikaalisina karsinogeeneina - kaikentyyppisenä ja -tyyppisenä ionisoivana säteilynä sekä auringon ultraviolettisäteilynä.

Karsinogeneesiä tarkastellaan monivaiheisena prosessina, joka koostuu aloituksesta, edistämisestä ja etenemisestä, ja on osoitettu, että ionisoiva säteily on heikko mutageeni proto-onkogeenien aktivoinnissa, mikä voi olla tärkeää karsinogeneesin alkuvaiheissa. Samalla ionisoiva säteily on erittäin tehokas kasvaimen suppressorigeenien deaktivoinnissa, mikä on tärkeää kasvaimen etenemiselle.

Biologiset karsinogeenit

Kysymys virusten roolista kasvainten etiologiassa nousi esiin 1900-luvun alussa. Vuonna 1910 P. Rous siirsi ensimmäisenä linnuille kasvaimen soluttomalla suodoksella ja selitti tämän kasvainviruksen läsnäololla vahvistaen siten A. Borrelin ja jopa aikaisempien kirjoittajien kannan viruksista syövän aiheuttajina.

Tällä hetkellä tiedetään, että 30 % kaikista syövistä on virusten, mukaan lukien ihmisen papilloomavirukset, aiheuttamia. Ihmisen papilloomavirusta esiintyy 75–95 %:ssa kohdunkaulan levyepiteelikarsinooman tapauksista. Useita ihmisen papilloomavirustyyppejä on löydetty suuontelon, nielun, kurkunpään ja nenäontelon invasiivisten syöpien kasvaimista. Ihmisen papilloomavirukset tyypeillä 16 ja 18 ovat tärkeässä roolissa pään ja kaulan syöpien karsinogeneesissä, erityisesti suunielun syövässä (54 %) ja kurkunpään syövässä (38 %). Tutkijat tutkivat herpesviruksen ja lymfoomien, Kaposin sarkooman sekä hepatiitti B- ja C-virusten ja maksasyövän välistä yhteyttä.

Syövän ilmaantuvuus on kuitenkin suuruusluokkaa pienempi kuin virusinfektioiden esiintyvyys. Tämä viittaa siihen, että pelkkä virusten läsnäolo ei riitä kasvainprosessin kehittymiseen. Myös jotkut solumuutokset tai muutokset isännän immuunijärjestelmässä ovat välttämättömiä. Siksi onkologian ja onkovirologian kehityksen nykyvaiheessa tulisi olettaa, että onkogeeniset virukset eivät ole kliinisestä näkökulmasta tarttuvia. Virukset, kuten kemialliset ja fysikaaliset karsinogeenit, toimivat vain eksogeenisinä signaaleina, jotka vaikuttavat endogeenisiin onkogeeneihin - geeneihin, jotka säätelevät solujen jakautumista ja erilaistumista. Syövän kehitykseen liittyvien virusten molekyylianalyysi on osoittanut, että niiden toiminta liittyy ainakin osittain muutoksiin solujen kasvua ja apoptoosia säätelevien suppressoriproteiinien koodauksessa.

Onkogeenisyyden näkökulmasta virukset voidaan jakaa "aidosti onkogeenisiin" ja "potentiaalisesti onkogeenisiin". Ensimmäiset, riippumatta solun kanssa tapahtuvan vuorovaikutuksen olosuhteista, aiheuttavat normaalien solujen muuttumisen kasvainsoluiksi, eli ne ovat luonnollisia, luonnollisia pahanlaatuisten kasvainten taudinaiheuttajia. Näihin kuuluvat RNA:ta sisältävät onkogeeniset virukset. Toinen ryhmä, johon kuuluvat DNA:ta sisältävät virukset, kykenee aiheuttamaan solujen muutoksen ja pahanlaatuisten kasvainten muodostumisen vain laboratorio-olosuhteissa ja eläimillä, jotka eivät ole näiden virusten luonnollisia, luonnollisia kantajia ("isäntiä").

1960-luvun alkuun mennessä L. A. Zilber oli muotoillut virogeneettisen hypoteesin lopullisessa muodossaan, jonka pääpostulaatti on ajatus viruksen ja normaalin solun genomien fyysisestä integraatiosta, eli kun onkogeeninen virus pääsee infektoituneeseen soluun, ensimmäinen tuo geneettisen materiaalinsa isäntäsolun kromosomiin ja siitä tulee sen olennainen osa - "genomi" tai "geeniakku", mikä indusoi normaalin solun muuttumisen kasvainsoluksi.

Viruksen karsinogeneesin nykyaikainen järjestelmä on seuraava:

1. virus pääsee soluun; sen geneettinen materiaali kiinnittyy soluun integroitumalla fyysisesti solun DNA:han;
2. virusgenomi sisältää spesifisiä geenejä - onkogeenejä, joiden tuotteet ovat suoraan vastuussa normaalin solun muuttumisesta kasvainsoluksi; tällaisten geenien osana integroitua virusgenomia on alettava toimia spesifisen RNA:n ja onkoproteiinien muodostumisen myötä;
3. Onkoproteiinit - onkogeenien tuotteet - vaikuttavat soluun siten, että se menettää herkkyyden jakautumistaan sääteleville vaikutuksille ja muuttuu kasvaimeksi ja muiden fenotyyppisten ominaisuuksien (morfologisten, biokemiallisten jne.) mukaisesti.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]