Polykystisten munasarjojen syyt ja patogeneesi

Munasarjojen monirakkulaoireyhtymän (tunica albuginea sclerosis) syytä ja patogeneesiä ei tunneta. Varhainen ajatus ovulaatiota estävän tunica albuginea sclerosis -kalvon johtavasta roolista patogeneesissä on hylätty, koska sen vakavuuden on osoitettu olevan androgeeniriippuvainen oire.

Yksi munasarjojen monirakkulaoireyhtymän tärkeimmistä patogeneettisistä yhteyksistä, joka pitkälti määrittää taudin kliinisen kuvan, on munasarjojen hyperandrogenismi, joka liittyy gonadotrooppisen toiminnan häiriintymiseen. Androgeenien, tai tarkemmin sanottuna niiden metaboliittien, kokonais- ja fraktioitujen 17-ketosteroidien (17-KS), tason varhaiset tutkimukset osoittivat niiden merkittävän leviämisen munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä normaaleista arvoista kohtalaisen kohonneisiin arvoihin. Veren androgeenien (testosteroni - T, androsteenidioni - A) suora määritys radioimmunologisella menetelmällä paljasti niiden jatkuvan ja luotettavan nousun.

1960-luvulla useat tutkijat tutkivat steroidogeneesiä munasarjakudoksessa in vitro. Inkuboidessaan monirakkulaisten munasarjojen munasarjaleikkeitä leimatulla A:lla VB Mahesh ja RB Greenblatt havaitsivat dehydropyandrosteronin (DHEA) liiallista kertymistä. Kun A:ta lisättiin inkubaattoriin, se muuttui nopeasti estrogeeneiksi, ja istukkagonadotropiinin lisäämisen jälkeen DHEA-taso nousi.

GF Erickson osoitti, että sekä monirakkulasoluissa että normaaleissa munasarjoissa testosteronin (T) ja androgeenien (A) liikatuotantoa esiintyy pienissä, alle 6 mm:n läpimittaisissa kypsyvissä follikkeleissa, koska näissä follikkeleissa granulosasolut eivät ole vielä saavuttaneet kypsyyttä eivätkä aromataasiaktiivisuus ole ilmennyt. Falkin kaksisoluteorian mukaan estrogeenejä syntetisoidaan kahdessa vaiheessa kahdessa soluryhmässä: follikkelien välisessä kerroksessa synteesi tapahtuu pääasiassa testosteronin ja A:n tasolle, ja niiden aromatisaatio estrogeeneiksi (E2 ja E1) tapahtuu granulosasoluissa. GF Ericksonin ym. mukaan terveiden naisten ja monirakkulasoluja sairastavien naisten suurissa follikkeleissa granulosasoluilla on sama aromataasiaktiivisuus ja ne aromatisoivat T:n ja A:n E2:ksi ja E1:ksi yhtä suurina määrinä. Granuloosasolujen aromataasiaktiivisuutta säätelee aivolisäkkeen FSH. Lisäksi K. Savard ja B. F. Rice osoittivat, että sekä terveissä että monirakkulaisissa munasarjoissa testosteroni on ainutlaatuinen strooman tuote, ja sen hyperplasiassa luteinisoivan hormonin aiheuttaman hyperstimulaation seurauksena testosteronin liikamäärä veressä on varsin ymmärrettävää. Lisäandrogeenien lähde naisen kehossa voi olla perifeerinen aineenvaihdunta.

Useimmat tutkijat havaitsevat munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä kohonneita luteinisoivan hormonin pitoisuuksia, ovulaatiohuipun puuttumista, normaaleja tai alentuneita FSH-pitoisuuksia. Tässä tapauksessa LH/FSH-suhde on aina häiriintynyt luteinisoivan hormonin vallitsevuuden suuntaan. Gonadotrooppisen säätelyn häiriöt eivät rajoitu hypotalamus-aivolisäkejärjestelmän tasoon. AD Dobracheva paljasti luteinisoivan hormonin ja reseptorin välisen vuorovaikutuksen häiriintymisen munasarjojen sisällä, ts. gonadotrooppisen säätelyn ensimmäisessä vaiheessa. Munasarjojen T-tason ja merkityn luteinisoivan hormonin sitoutumisominaisuuksien välillä munasarjojen interstitiaalikudoksessa havaittiin korrelaatio. Kohonneet LH-pitoisuudet eivät kuitenkaan välttämättä liity primaarisiin hypotalamuksen häiriöihin, vaan ne johtuvat primaarisesta hyperandrogenismista.

Näin ollen luteinisoivan hormonin tason nousuun ei johda hyperandrogenismi itsessään, vaan androgeenien perifeerisen (erityisesti rasvakudoksessa) estrogeeneiksi (A-E1) muuttumisen seurauksena muodostuva E2:n ylimäärä. Estroni (E1) herkistää aivolisäkkeen LH-RH:lle, mikä johtaa luteinisoivan hormonin erityksen lisääntymiseen.

Jälkimmäisen ovulaatiohuippua ei havaita. Aivolisäkkeen herkistyminen LH-RH:lle vahvistetaan testillä, jossa luteinisoivaa hormonia annetaan 100 mikrog laskimoon. Testi paljastaa luteinisoivan hormonin, mutta ei FSH:n, hyperergisen vasteen. Korkeat luteinisoivan hormonin pitoisuudet aiheuttavat munasarjojen strooman hyperplasiaa, mikä johtaa munasarjojen androgeenien synteesin lisääntymiseen. Lisäksi theca interna folliculi on myös androgeenien lähde anovulaation ja granulosasolujen riittämättömän kypsyyden olosuhteissa.

Mekanismi voi käynnistyä jo murrosikää edeltävällä kaudella, adrenarkeessa, jolloin lisämunuaisten androgeenien määrä lisääntyy ACTH:n erityksestä riippumatta, koska kortisolin eritys ei tällöin lisäänny samanaikaisesti. Kohonneet androgeenitasot voivat johtaa estraglandulaarisen estrogeenin tuotannon lisääntymiseen, mikä puolestaan aiheuttaa LH/FSH-tuotannon lisääntymistä. Oireiden androgeeninen perusta siirtyy sitten lisämunuaisista munasarjoihin.

Lisämunuaisten rooli munasarjojen monirakkulaoireyhtymän patogeneesissä ei rajoitu lisämunuaisten kuukauteen. Lukuisat yritykset erottaa selvästi lisämunuaisten ja munasarjojen osuus androgeenien erityksestä käyttämällä suppressio- ja stimulaatiotestejä sekä munasarjojen ja lisämunuaisten laskimoiden selektiivistä katetrointia eivät ole tuottaneet tuloksia. Noin 20 %:lla munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavista potilaista on kohonnut 17-KS:n eritys, mutta on korostettava, että tämä indikaattori heijastaa pääasiassa DHEA:n ja A:n pitoisuutta, ei testosteronia.

DHEA ja sen sulfaatti ovat tärkeimmät lisämunuaisten androgeenit. Deksametasonin aiheuttama niiden suppressio munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavilla potilailla viittaa lisämunuaisten aiheuttamaan hyperandrogenismiin. Testosteroni (T), A ja 17-OH-progesteronitasot suppressoituvat heikosti deksametasonin vaikutuksesta, mikä viittaa niiden munasarjojen alkuperään. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, mutta eivät täysin vahvista, että munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavilla potilailla hyperandrogenismi on sekamuotoista - lisämunuaisten ja munasarjojen aiheuttamaa. Joillakin munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavilla potilailla on havaittavissa lisämunuaisten liikakasvua. ML Leventhal osoittaa, että merkittävä androgeenien eritys munasarjoissa voi johtaa lipohydroksylaasientsyymijärjestelmän osittaiseen estymiseen munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavilla potilailla. Nämä havainnot perustuvat dehydroepiandrosteronin (DHEA), 17-pregnenolonin, progesteronin ja 17-OH-progesteronin suurempaan lisääntymiseen potilailla, joilla on tämä oireyhtymä, vasteena pitkittyneelle ACTH-stimulaatiolle. Monet kirjoittajat päättelevät, että munasarjojen monirakkulaoireyhtymässä esiintyy yhdistettyä hyperandrogenismia - munasarjojen ja lisämunuaisten aiheuttamaa.

Toinen tärkeä patogeneettinen yhteys naisten virilisaatiossa on muutos androgeenien sitoutumisessa testosteronia ja estradiolia sitovaan globuliiniin (TEBG). Hormonit siirtyvät lähteestään määränpäähänsä sitoutuneessa muodossa. TEBG syntetisoidaan maksassa, sen suhteellinen molekyylipaino on noin 100 000. TEBG:n suurin sitoutumiskyky havaittiin DNT:llä (kolme kertaa suurempi kuin T:llä ja yhdeksän kertaa suurempi kuin E2:lla). A ja DHEA eivät sitoudu TEBG:hen. Testosteronia ja estradiolia sitovan globuliinin pitoisuus aikuisten naisten plasmassa on kaksi kertaa suurempi kuin miehillä. Tämä ero johtuu siitä, että estrogeenit stimuloivat sen tuotantoa ja androgeenit estävät sitä. Siksi hyperandrogenismia sairastavilla naisilla on alhaisempi TEBG-pitoisuus kuin terveillä naisilla. Androgeenien biologisen aktiivisuuden aste määräytyy vapaiden steroidien tason mukaan (TEBG:hen sitoutuneet steroidit ovat biologisesti inaktiivisia).

On muistettava, että liiallinen glukokortikoidien määrä, liiallinen STH ja kilpirauhashormonien puutos johtavat myös tämän globuliinin pitoisuuden laskuun.

Kilpirauhashormonit ovat ainoat hormonit E2:n lisäksi, jotka stimuloivat TESG:n tuotantoa.

Viime vuosina on havaittu, että monirakkulaismunasarjapotilailla esiintyy hyperprolaktinemiaa 20–60 %:lla tapauksista, mikä viittaa dopaminergisiin poikkeavuuksiin hypotalamus-aivolisäke-munasarjajärjestelmässä. On olemassa käsitys, että korkeat prolaktiinitasot voivat voimistaa lisämunuaisten hyperandrogenismia. ME Quigley havaitsi kohonneiden LH-tasojen jyrkän laskun dopamiinin (DA) annon jälkeen, ts. monirakkulaismunasarjapotilailla havaittiin luteinisoivan hormonin lisääntynyt herkkyys DA:n estävälle vaikutukselle. Saadut tiedot osoittavat, että LH-tasojen nousu voi liittyä pienempään endogeeniseen dopaminergiseen vaikutukseen luteinisoivan hormonin eritykseen monirakkulaismunasarjaoireyhtymää sairastavilla potilailla. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että beeta-endorfiinin liikatuotanto voi olla osallisena monirakkulaismunasarjaoireyhtymän patogeneesissä, erityisesti amenorrea - lihavuus - hyperandrogenismi -oireyhtymän yhteydessä.

Kuten SS C. Yen huomautti, on raportoitu, että oireyhtymä voi periytyä dominanttisti ja liittyä X-kromosomiin. Joillakin potilailla on havaittu X-kromosomin pitkän haaran katoaminen eli mosaiikkisuus. Useimmilla munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavilla potilailla on kuitenkin normaali karyotyyppi 46/XX.

Erityisen kiinnostavaa on munasarjojen monirakkulaoireyhtymää sairastavien potilaiden alaryhmä suvuissa, joissa esiintyy munasarjojen hypertekoosia (tekoomatoosia), jota on usein vaikea erottaa kliinisesti munasarjojen monirakkulaoireyhtymästä. Tämän taudin perinnölliset muodot viittaavat geneettisiin häiriöihin. Samaan aikaan insuliinin rooli tekoomatoosin patogeneesissä on tunnistettu viime vuosina. RL Barbieri osoitti, että hyperandrogenismin ja hyperinsulinemian välillä on läheinen yhteys. Insuliini voi olla osallisena munasarjojen steroidogeneesissä ihmisillä. Terveiden naisten munasarjojen strooman inkubaattoreissa LH ja insuliini toimivat agonisteina stimuloiden A:n ja T:n tuotantoa.

Patologinen anatomia. Useimmilla Stein-Leventhalin oireyhtymää sairastavilla naisilla munasarjat säilyttävät normaalin munanmuotonsa. Vain pienellä osalla potilaista ne saavat epätavallisen "makkaranmuotoisen" muodon. Ne ovat suurempia kuin samanikäisten terveiden naisten munasarjat: alle 30-vuotiailla naisilla munasarjojen tilavuus on kasvanut 1,5–3 kertaa ja tätä vanhemmilla potilailla 4–10 kertaa. Suurimmat munasarjat ovat naisilla, joilla on strooman munasarjojen tekoomatoosi. Suurentuminen on molemminpuolista, symmetristä, harvoin yksipuolista tai epäsymmetristä. Pienellä osalla potilaista munasarjat eivät ole kooltaan normaaleja. Niiden pinta on sileä, helmiäishohtoinen, usein voimakkaalla verisuonistokuviolla. Nämä munasarjat erottuvat epätavallisen tiheytensä ansiosta. Leikkaus paljastaa vaihtelevan määrän kystan muuttuneita follikkeleita, joiden halkaisija on 0,2–1 cm. Strooman munasarjojen tekoomatoosissa kystan muuttuneet follikkelit ovat pieniä, lukuisia ja järjestyneet kaulakorun muotoon kapselin alle. Niiden ontelo on täynnä läpinäkyvää, joskus verenvuotoista sisältöä. Aivokuori on laajentunut. Sen syvimmät kerrokset ovat kellertäviä. Muissa monirakkulaisten munasarjojen oireyhtymän tapauksissa munasarjakudos on valkoista marmoria.

Histologisesti tyypillistä on proteiinikuoren ja kuoren pinnallisen osan paksuuntuminen ja skleroosi. Kapselin paksuus voi olla 500–600 nm, mikä on 10–15 kertaa normaalia suurempi. Aivokuoressa säilyy useimmissa tapauksissa ikään liittyvä primaarifollikkelien määrä. Myös eri kypsyysvaiheissa olevia follikkeleita esiintyy. Antraaliset follikkelit ovat useimmiten alttiita kystiselle atresialle. Jotkut kypsyvät follikkelit, kuten kystisesti muuttuneet follikkelit, käyvät myös läpi fibroottisen atresian vaiheen, mutta harvemmin kuin terveillä naisilla. Suurin osa kystisesti atreettisista follikkeleista säilyy. Näin Stein-Leventhalin oireyhtymää sairastavien potilaiden munasarjat eroavat ensisijaisesti terveiden naisten munasarjoista ja muiden etiologioiden polykystisistä munasarjoista. Kystisten follikkelien pysyvyys aiheuttaa kuoren hypertrofian ja proteiinikuoren paksuuntumisen ohella munasarjojen massan ja koon kasvua. Kystiset follikkelit eroavat toisistaan sisäkuoren (theca externa) koon ja morfologisten ominaisuuksien suhteen. Yli puolella potilaista, mukaan lukien stromaalista teekoomaa sairastavilla, joillakin kystisistä follikkeleista on riittämättömästi erilaistunut theca interna, joka muodostuu fibroblastien kaltaisista soluista, jotka muistuttavat follikkelin ulkokuoren (theca externa) soluja. Toisin kuin jälkimmäisillä, ne ovat kuitenkin jonkin verran suurentuneita ja niiden rajat ovat selkeämmät. Nämä solut sijaitsevat pituusakseliltaan kohtisuorassa follikkelin onteloon nähden, toisin kuin ulkokuoren solut. Niiden joukossa on muutamia hypertrofoituneita epiteloiditekaalisoluja.

Toinen sisäkuorityyppi on ehjä, kuten kypsillä follikkeleilla, ja se muodostuu 3–6, joskus 6–8 rivistä pyöreitä, monikulmaisia teekasoluja. Tämän tyyppisiä kystisiä follikkeleita esiintyy useimmiten lisämunuaisten aiheuttamaa hyperandrogenismia sairastavilla potilailla, vaikka niitä esiintyy vaihtelevia määriä kaikilla potilailla.

Kystisen atresian prosessissa sisäinen theca usein surkastuu ja korvautuu joko hyalinisoituneella sidekudoksella tai ympäröivän munasarjan "strooman" soluilla. Tällaisia follikkeleita esiintyy vaihtelevissa määrin kaikilla potilailla. Kystisten follikkelien sisävuorauksen huomattavaa hyperplasiaa, joka aiheuttaa sen hypertrofiaa, esiintyy vain potilailla, joilla on munasarjojen stroomatekoomatoosi. Tällainen sisäinen theca muodostuu 6-8-12 rivistä suuria epiteloidisoluja, joilla on vaalea vaahtomainen sytoplasma ja suuret tumat. Tällaiset solut ovat järjestäytyneet pylväisiin, jotka muistuttavat lisämunuaisen kuoren faskikulaarisen vyöhykkeen pylväitä. Stroomatekoomatoosia sairastavissa munasarjoissa hypertrofinen sisäinen theca säilyy jopa follikkelien sidekudosatresiassa.

Kypsyvien follikkelien varhainen atresia on syynä ovulaatiovalmiiden follikkelien puuttumiseen, minkä seurauksena keltarauhaset ja valkoiset rungot ovat erittäin harvinaisia. Mutta jos spontaani ovulaatio tapahtuu, muodostuu keltarauhanen, jonka käänteinen kehitys tapahtuu hitaammin kuin terveillä naisilla. Usein epätäydellisen involuution läpikäyneet keltarauhaset säilyvät pitkään, samoin kuin valkoiset rungot. Klomifeenin, gonadotropiinien, steroidien ja muiden Stein-Leventhalin oireyhtymän hoitoon ja ovulaation stimulointiin tarkoitettujen lääkkeiden käyttöön liittyy usein useiden ovulaatioiden ja keltarauhaskystojen muodostumisen esiintyminen. Siksi viime vuosina keltarauhas- ja/tai keltarauhaskystoja on havaittu melko usein Stein-Leventhalin oireyhtymää (monrakkularakkuloita) sairastavien potilaiden resektoidussa munasarjakudoksessa. Tässä tapauksessa paksuuntunut ja sklerosoitunut proteiinikuori ei häiritse ovulaatiota.

Stein-Leventhalin oireyhtymässä (monikystiset munasarjat) munasarjojen kuorikerroksen kudos on massiivisempaa kuin terveiden naisten munasarjoissa. Proliferatiiviset muutokset, jotka aiheuttavat sen liiallista kehittymistä, esiintyvät ilmeisesti taudin alkuvaiheessa. Vain strooman tekomatoosissa munasarjoissa havaitaan jatkuvasti lisääntynyttä kudossolujen lisääntymistä, mikä johtaa nodulaariseen tai diffuusiin kortikaaliseen strooman hyperplasiaan. Juuri tämä aiheuttaa munasarjojen koon merkittävää kasvua strooman tekomatoosissa olevilla potilailla. Heillä havaitaan myös kudossolujen muuttumista epiteelisoluiksi, jotka ovat samanlaisia kuin teekaalisolut, ja lipidien kertymistä niiden sytoplasmaan, mukaan lukien kolesteroli vapaassa ja sitoutuneessa muodossa. Tällaiset monikulmaiset solut, joiden sytoplasma on vaihtelevassa määrin vakuoloitunut, ovat hajallaan yksittäin tai pesissä kudoskerroksen karanmuotoisten solujen joukossa muodostaen erikokoisia tekomatoosin pesäkkeitä. Sytoplasman lipidien runsaus aiheuttaa tekomatoosin alueiden kellertävän värin.

Interstitiaalinen kudos on myös alttiina atrofisille ja skleroottisille muutoksille, jotka ovat luonteeltaan pääasiassa fokaalisia.

Kystisen atresian prosessissa follikkelien epiteeli rappeutuu ja kuoriutuu, minkä seurauksena suurin osa tällaisista follikkeleista menettää granulosakerroksen. Poikkeuksena ovat kystiset follikkelit, joilla on riittämättömästi erilaistunut sisäkalvo: niissä on aina jopa 2-3 riviä follikkelisoluja.

ME Bronsteinin ym. (1967, 1968) histokemiallisten tutkimusten mukaan Stein-Leventhalin oireyhtymää sairastavien potilaiden munasarjoissa on samoja entsyymejä, jotka varmistavat steroidien biosynteesin, kuin terveiden naisten munasarjoissakin, nimittäin 3-beeta-oksisteroididehydrogenaasi, NAD- ja NADP-tetratsoliumreduktaasit, glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi, alkyylidehydrogenaasi jne. Niiden aktiivisuus on melko verrattavissa vastaavien entsyymien aktiivisuuteen terveiden naisten munasarjoissa.

Siten Stein-Leventhalin oireyhtymässä (monarkystiset munasarjat) havaittu munasarjaperäisten androgeenien liikatuotanto johtuu ensisijaisesti androgeenia tuottavien solujen liikatuotannosta munasarjoissa, koska ne pysyvät follikkelien kystisessä ja fibroottisessa atresiassa. Tekoomatoosipesäkkeiden strooman teekaalisolut vaikuttavat merkittävästi munasarjakudoksen androgeenien liikatuotantoon, mikä on myös immunohistokemiallisesti todistettu. Stein-Leventhalin oireyhtymää sairastavien potilaiden munasarjoissa havaitut skleroottiset muutokset (tunica albuginean, interstitiaalisen kudoksen, verisuonten seinämien skleroosi) ovat toissijaisia. Ne, kuten taudin suonikohjut, johtuvat hyperandrogenismista ja ovat sen ilmentymä.