Veren kalsiumpitoisuuden lisääntymisen syyt (hyperkalsemia)

Nykyään on monia sairauksia ja tiloja, jotka liittyvät kohonneeseen veren kalsiumpitoisuuteen. Tämä pitää erityisesti paikkansa, koska rutiininomainen väestöseulontatesti on kokonaiskalsiumin tai ionisoituneen kalsiumin määritys veriseerumista.

Hyperkalsemia eli kohonnut kalsiumpitoisuus veressä on tila, jossa plasman kokonaiskalsiumin pitoisuus ylittää 2,55 mmol/l (10,3 mg/dl). Kalsiumaineenvaihdunnan fysiologian mukaan kohonneen solunulkoisen kalsiumin välitön syy on sen lisääntynyt mobilisaatio luukudoksesta osteoresorptiivisten prosessien vuoksi, kalsiumin imeytymisen lisääntyminen suolistossa tai lisääntynyt takaisinimeytyminen munuaisissa.

Yleisväestössä veren kalsiumpitoisuuden nousun pääasiallinen syy on primaarinen hyperparatyreoosi, joka on syynä yli 80 prosenttiin kaikista veren kalsiumpitoisuuden nousun tapauksista. Sairaalahoidossa olevien potilaiden keskuudessa pahanlaatuiset kasvaimet ovat hyperkalsemian johtava syy (50–60 %).

Primaarinen hyperparatyreoosi vaikuttaa useimmiten naisiin, erityisesti postmenopausaalisiin naisiin.

Sekundaarinen hyperparatyreoosi esiintyy lisäkilpirauhasten pitkäaikaisen stimulaation seurauksena veren kalsiumpitoisuuden vähenemisen vuoksi (aluksi kompensoivana prosessina). Siksi tälle sairaudelle, joka useimmiten liittyy krooniseen munuaisten vajaatoimintaan, ei ole ominaista hyperkalsemia, vaan hypo- tai normokalsemia. Lisääntynyt kalsiumpitoisuus veressä tapahtuu siirtymävaiheessa sekundaarisesta hyperparatyreoosista tertiääriseen (ts. hyperplastisten tai adenomatoottisesti muuttuneiden lisäkilpirauhasten autonomian kehittyessä pitkäaikaisessa sekundaarisessa hyperparatyreoosissa - tässä tapauksessa palaute ja riittävä lisäkilpirauhashormonin synteesi menetetään). Lisäksi yritykset pysäyttää lisäkilpirauhasten kompensatorisen hyperplasian ja liikatoiminnan prosessi sekundaarisessa hyperparatyreoosissa määräämällä kalsiumvalmisteita ja suuria annoksia aktiivista D3-vitamiinia johtavat usein iatrogeeniseen hyperkalsemiaan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Tärkeimmät syyt veren kalsiumin lisääntymiseen

• Primaarinen hyperparatyreoosi
  • Primaarinen hyperparatyreoosi eristetty;
  • Primaarinen hyperparatyreoosi osana MEN 1:tä, MEN 2a:ta;
• Tertiäärinen hyperparatyreoosi
• Pahanlaatuiset kasvaimet:
  • verisairaudet: multippeli myelooma, Burkittin lymfooma, Hodgkinin lymfooma
  • kiinteät kasvaimet, joilla on luumetastaaseja: rintasyöpä, keuhkosyöpä
  • kiinteät kasvaimet ilman luumetastaaseja: hypernefrooma, levyepiteelikarsinooma
• Granulomatoosi
  • Sarkoidoosi, tuberkuloosi
• Iatrogeeniset syyt
  • Tiatsididiureetit, litiumvalmisteet, D-vitamiinimyrkytys, A-vitamiinin hypervitaminoosi;
  • Maito-emäsoireyhtymä;
  • Liikkumattomuus
• Perinnöllinen hypokalsiuurinen hyperkalsemia
• Umpierityssairaudet
  • Tyreotoksikoosi, kilpirauhasen vajaatoiminta, hyperkortisismi, hypokortisismi, feokromosytooma, akromegalia, liikakasvuinen somatotropiini ja prolaktiini

Pahanlaatuiset kasvaimet

Sairaalahoidossa olevilla potilailla hyperkalsemian yleisin syy on erilaiset pahanlaatuiset kasvaimet. Pahanlaatuisten kasvainten lisääntyneen kalsiumin syyt veressä eivät ole samoja, mutta lisääntynyt kalsiumin lähde vereen on lähes aina luun imeytyminen.

Hematologiset kasvainsairaudet - myelooma, jotkut lymfoomatyypit ja lymfosarkooma - vaikuttavat luukudokseen tuottamalla erityisen sytokiiniryhmän, joka stimuloi osteoklasteja aiheuttaen luun resorptiota, osteolyyttisten muutosten muodostumista tai diffuusia osteopeniaa. Tällaiset osteolyysipesäkkeet tulisi erottaa fibrokystisestä osteiitista, joka on tyypillistä vaikealle hyperparatyreoosille. Niillä on yleensä selkeät rajat, jotka usein johtavat patologisiin murtumiin.

Yleisin hyperkalsemian syy pahanlaatuisissa kasvaimissa ovat luumetastaaseja sisältävät kiinteät kasvaimet. Yli 50 % kaikista pahanlaatuisuuteen liittyvän hyperkalsemian tapauksista on rintasyöpä, jossa on etäisiä luumetastaaseja. Tällaisilla potilailla osteoresorptiota tapahtuu joko osteoklastien aktivoivien sytokiinien tai prostaglandiinien paikallisen synteesin seurauksena tai metastaattisen kasvaimen suoran luukudoksen tuhoutumisen seurauksena. Tällaiset metastaasit ovat yleensä useita ja ne voidaan havaita röntgenkuvauksella tai skintigrafialla.

Joissakin tapauksissa hyperkalsemiaa esiintyy potilailla, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia ilman luumetastaaseja. Tämä on tyypillistä useille levyepiteelikarsinoomille, munuaissolukarsinoomille, rintasyövälle tai munasarjasyövälle. Aiemmin tämän tilan ajateltiin johtuvan lisäkilpirauhashormonin ektooppisesta tuotannosta. Nykyaikaiset tutkimukset kuitenkin osoittavat, että pahanlaatuiset kasvaimet tuottavat hyvin harvoin todellista lisäkilpirauhashormonia. Sen taso, kun se määritetään tavanomaisilla laboratoriomenetelmillä, on joko alentunut tai täysin havaitsematon, huolimatta hypofosfatemiasta, fosfaturiasta ja nefrogeenisen cAMP:n lisääntymisestä virtsassa. Lisäkilpirauhashormonin kaltainen peptidi on äskettäin eristetty joistakin kasvainmuodoista, jotka liittyvät hyperkalsemiaan ilman luumetastaaseja. Tämä peptidi on merkittävästi suurempi kuin natiivi lisäkilpirauhashormonimolekyyli, mutta sisältää ketjunsa N-terminaalisen fragmentin, joka sitoutuu lisäkilpirauhashormonireseptoreihin luissa ja munuaisissa matkien monia sen hormonaalisia vaikutuksia. Tämä lisäkilpirauhashormonin kaltainen peptidi voidaan tällä hetkellä määrittää tavanomaisilla laboratoriotesteillä. On mahdollista, että muita peptidin muotoja liittyy yksittäisiin ihmisen kasvaimiin. On myös mahdollista, että jotkut kasvaimet (esim. lymfooma tai leiomyoblastooma) syntetisoivat epänormaalisti aktiivista 1,25(OH)2-D3-vitamiinia, mikä johtaa lisääntyneeseen kalsiumin imeytymiseen suolistosta ja siten veren kalsiumpitoisuuden nousuun, vaikka veren D-vitamiinipitoisuuksien lasku on tyypillistä pahanlaatuisissa kiinteissä kasvaimissa.

Sarkoidoosi

Sarkoidoosiin liittyy hyperkalsemiaa 20 %:ssa tapauksista ja hyperkalsiuriaa jopa 40 %:ssa tapauksista. Näitä oireita on kuvattu myös muissa granulomatoottisissa sairauksissa, kuten tuberkuloosissa, leprassa, beryllioosissa, histioplasmoosissa ja kokkidioidomykoosissa. Hyperkalkemian syynä näissä tapauksissa on ilmeisesti säätelemätön, vähäaktiivisen 25(OH)-Dg-vitamiinin liiallinen muuntuminen voimakkaaksi metaboliitiksi 1,25(OH)2D3:ksi, mikä johtuu 1α-hydroksylaasin ilmentymisestä granuloomien mononukleaarisoluissa.

Umpierityssairaudet ja kohonnut kalsiumpitoisuus veressä

Kohtalaisen hyperkalsemian yhteydessä voi esiintyä myös monia endokriinisiä sairauksia. Näitä ovat tyreotoksikoosi, kilpirauhasen vajaatoiminta, hyperkortisismi, hypokortisismi, feokromosytooma, akromegalia, somatotropiinin ja prolaktiinin liikatuotanto. Lisäksi, jos hormonien liikatuotanto vaikuttaa pääasiassa stimuloimalla lisäkilpirauhashormonin eritystä, niiden hormonivaje johtaa luun mineralisaatioprosessien vähenemiseen. Lisäksi kilpirauhashormoneilla ja glukokortikoideilla on suora osteoresorptiivinen vaikutus, joka stimuloi osteoklastien toimintaa ja aiheuttaa kalsiumin lisääntymistä veressä.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Lääkkeet

Tiatsididiureetit stimuloivat kalsiumin takaisinimeytymistä ja siten lisäävät veren kalsiumpitoisuutta.

Litiumvalmisteiden vaikutusta ei ole täysin selvitetty. Uskotaan, että litium on vuorovaikutuksessa sekä kalsiumreseptorien kanssa vähentäen niiden herkkyyttä että suoraan lisäkilpirauhassolujen kanssa stimuloiden niiden hypertrofiaa ja hyperplasiaa pitkäaikaisessa käytössä. Litium vähentää myös tyreosolujen toiminnallista aktiivisuutta, mikä johtaa kilpirauhasen vajaatoimintaan, johon liittyy myös muita, hormonaalisia hyperkalsemiamekanismeja. Tämä alkuaineen vaikutus on johtanut erillisen primaarisen hyperparatyreoosin muodon - litiumin aiheuttaman hyperparatyreoosin - tunnistamiseen.

Niin kutsuttu maito-emäsoireyhtymä, joka liittyy kalsiumin ja emästen runsaaseen saantiin ruoan mukana, voi johtaa korjautuvaan hyperkalsemiaan. Yleensä veren kalsiumpitoisuuden nousua havaitaan potilailla, jotka hoitavat hallitsemattomasti hyperaksidallista gastriittia tai peptistä haavaumaa alkalisoivilla lääkkeillä ja tuoreella lehmänmaidolla. Metabolista alkaloosia ja munuaisten vajaatoimintaa voidaan havaita. Protonipumpun estäjien ja H2-salpaajien käyttö on vähentänyt merkittävästi tämän tilan todennäköisyyttä. Jos epäillään maito-emäsoireyhtymää, ei pidä unohtaa mahdollista peptisen haavauman (jatkuvan vaikean taudinkulun), gastrinooman ja primaarisen hyperparatyreoosin yhdistelmää MEN 1 -oireyhtymävariantin tai Zollinger-Ellisonin oireyhtymän puitteissa.

Iatrogeeniset syyt

Pitkäaikainen immobilisaatio, erityisesti täydellinen immobilisaatio, johtaa hyperkalsemiaan kiihtyneen luun resorption vuoksi. Tämä ei täysin selitettävissä oleva vaikutus liittyy painovoiman ja luustoon kohdistuvien kuormien puuttumiseen. Lisääntynyt kalsiumpitoisuus veressä kehittyy 1-3 viikon kuluessa vuodelevon aloittamisesta ortopedisten toimenpiteiden (kipsi, luuston veto), selkäydinvammojen tai neurologisten häiriöiden vuoksi. Fysiologisten kuormitusten jatkuessa kalsiumaineenvaihdunnan tila normalisoituu.

Iatrogeenisiä syitä ovat D- ja A-vitamiinien yliannostus, tiatsididiureettien ja litiumvalmisteiden pitkäaikainen käyttö.

Kuten edellä on jo mainittu, hypervitaminoosi D aiheuttaa hyperkalsemiaa lisäämällä kalsiumin imeytymistä suolistossa ja stimuloimalla osteoresorptiota lisäkilpirauhashormonin läsnä ollessa.

Perinnölliset sairaudet, jotka johtavat hyperkalsemiaan

Hyvänlaatuinen familiaalinen hypokalsiuurinen hyperkalsemia on autosomissa dominantti perinnöllinen sairaus, joka liittyy kalsiumherkkien reseptorien mutaatioon, joka nostaa niiden herkkyyskynnystä. Sairaus ilmenee syntymästä lähtien, vaikuttaa yli puoleen verisukulaisista ja on lievä, kliinisesti merkityksetön. Oireyhtymälle on ominaista hyperkalsemia (voimakas), hypokalsiuria (alle 2 mmol/vrk), kalsiumpuhdistuman ja kreatiniinipuhdistuman suhteen alentuminen (alle 1 %), kohtalaisen kohonneet tai normaalia korkeammat lisäkilpirauhashormonipitoisuudet veressä. Joskus esiintyy kohtalaista diffuusia lisäkilpirauhasten hyperplasiaa.

Idiopaattinen imeväisten hyperkalsemia on harvinainen geneettinen sairaus, jolle on ominaista lisääntynyt kalsiumin imeytyminen suolistosta. Lisääntynyt kalsium johtuu enterosyyttireseptorien lisääntyneestä herkkyydestä D-vitamiinille tai D-vitamiinimyrkytyksestä (yleensä vitamiinilisää käyttävän imettävän äidin elimistön kautta).

Primaarisen hyperparatyreoosin ja muiden hyperkalsemioiden erotusdiagnoosi on usein vakava kliininen ongelma, mutta jotkut perussäännökset mahdollistavat jyrkästi patologian mahdollisten syiden rajaamisen.

Ensinnäkin on otettava huomioon, että primaariselle hyperparatyreoosille on ominaista riittämätön lisäkilpirauhashormonin pitoisuuden nousu veressä (ristiriidassa kohonneen tai normaalin ylärajan ylärajan kanssa). Samanaikainen kalsiumin ja lisäkilpirauhashormonin pitoisuuksien nousu veressä voidaan havaita primaarisen hyperparatyreoosin lisäksi tertiäärisessä hyperparatyreoosissa ja familiaalisessa hypokalsiumisessa hyperkalsemiassa. Sekundaarisella ja vastaavasti sitä seuraavalla tertiäärisellä hyperparatyreoosilla on kuitenkin pitkä historia ja tyypillinen alkuvaiheen patologia. Familiaalisessa hypokalsiumisessa hyperkalsemiassa kalsiumin erittyminen virtsaan vähenee, tauti on familiaalinen, sen puhkeaminen on varhainen, veren kalsiumpitoisuus on korkea ja lisäkilpirauhashormonin pitoisuus veressä hieman kohoaa, mikä on epätyypillistä primaariselle hyperparatyreoosille.

Muihin hyperkalsemian muotoihin, lukuun ottamatta erittäin harvinaista lisäkilpirauhashormonin ektooppista eritystä muiden elinten neuroendokriinisissä kasvaimissa, liittyy veren lisäkilpirauhashormonin pitoisuuden luonnollinen heikkeneminen. Humoraalisessa hyperkalsemiassa pahanlaatuisissa kasvaimissa, joissa ei ole luumetastaaseja, verestä voidaan havaita lisäkilpirauhashormonin kaltainen peptidi, kun taas natiivin lisäkilpirauhashormonin pitoisuus on lähellä nollaa.

Useissa kalsiumin lisääntyneeseen imeytymiseen suolistosta liittyvissä sairauksissa laboratoriossa voidaan havaita kohonneita 1,25(OH)2-D3-vitamiinipitoisuuksia veressä.

Muiden instrumentaalisten diagnostisten menetelmien avulla voimme havaita primaarisen hyperparatyreoosin tyypillisiä muutoksia luissa, munuaisissa ja lisäkilpirauhasissa, mikä auttaa erottamaan sen muista hyperkalsemian muunnelmista.