Käpyrauhasen (epifyysi) fysiologia

Käpylisäke eli epifyysi on aivojen kolmannen kammion katon ulkonema. Se on peitetty sidekudoskapselilla, josta säikeet ulottuvat sisäänpäin jakaen elimen lohkoihin. Parenkyymin lohkoissa on käpylisäkkeitä ja gliasoluja. Käpylisäkkeistä erottuvat suuremmat, vaaleammat solut ja pienemmät, tummat solut. Käpylisäkkeen verisuonten piirre on ilmeisesti endoteelisolujen välisten läheisten kontaktien puuttuminen, minkä vuoksi veri-aivoeste tässä elimessä on maksukyvytön. Nisäkkäiden käpylisäkkeen ja alempien lajien vastaavan elimen tärkein ero on herkkien valoreseptorisolujen puuttuminen. Suurinta osaa käpylisäkkeen hermoista edustavat ylemmän kaulan sympaattisen ganglion solujen kuidut. Hermopäätteet muodostavat verkostoja käpylisäkkeiden ympärille. Jälkimmäisten haarakkeet ovat kosketuksissa verisuoniin ja sisältävät erittäviä rakeita. Käpylisäke on erityisen havaittavissa nuorella iällä. Murrosikään mennessä sen koko yleensä pienenee, ja myöhemmin siihen kertyy kalsium- ja magnesiumsuoloja. Tällainen kalkkeutuminen mahdollistaa usein epifyysin selkeän näkymisen kallon röntgenkuvissa. Käpylisäkkeen massa aikuisella on noin 120 mg.

Käpyrauhasen toiminta riippuu valaistuksen jaksotuksesta. Valossa sen synteettiset ja erittävät prosessit estyvät, ja pimeässä ne voimistuvat. Verkkokalvon reseptorit havaitsevat valoimpulssit ja kulkeutuvat aivojen ja selkäytimen sympaattisen hermoston säätelykeskuksiin ja edelleen ylempiin kaulan sympaattisiin ganglioihin, jotka käynnistävät käpyrauhasen hermotuksen. Pimeässä estävät hermovaikutukset katoavat ja käpyrauhasen toiminta lisääntyy. Ylempien kaulan sympaattisten ganglioiden poistaminen johtaa käpyrauhasen solunsisäisten entsyymien aktiivisuuden rytmin katoamiseen, jotka osallistuvat sen hormonien synteesiin. Noradrenaliinia sisältävät hermopäätteet lisäävät näiden entsyymien aktiivisuutta solubeeta-reseptorien kautta. Tämä seikka näyttää olevan ristiriidassa sympaattisten hermojen herätteen estävän vaikutuksen kanssa melatoniinin synteesiin ja eritykseen. Toisaalta on kuitenkin osoitettu, että valaistusolosuhteissa serotoniinipitoisuus rauhasessa vähenee, ja toisaalta on havaittu kolinergisten kuitujen rooli käpyrauhasen oksindoli-O-metyylitransferaasin (OIOMT) aktiivisuuden säätelyssä.

Käpylisäkkeen toiminnan kolinerginen säätely vahvistetaan asetyylikoliiniesteraasin läsnäololla tässä elimessä. Ylemmät kaulan gangliot toimivat myös kolinergisten kuitujen lähteenä.

Käpylisäke tuottaa pääasiassa indoli-N-asetyyli-5-metoksitryptamiinia (melatoniinia). Toisin kuin esiasteensa serotoniini, tämä aine syntetisoituu ilmeisesti yksinomaan käpylisäkkeessä. Siksi sen pitoisuus kudoksessa sekä OIOMT:n aktiivisuus toimivat indikaattoreina käpylisäkkeen toiminnallisesta tilasta. Kuten muutkin O-metyylitransferaasit, OIOMT käyttää S-adenosyylimetioniinia metyyliryhmän luovuttajana. Sekä serotoniini että muut 5-hydroksi-indolit voivat toimia metylaation substraatteina käpylisäkkeessä, mutta N-asetyyliserotoniini on 20 kertaa edullisempi substraatti tälle reaktiolle. Tämä tarkoittaa, että N-asetylaatio edeltää O-metylaatiota melatoniinin synteesin prosessissa. Melatoniinin biosynteesin ensimmäinen vaihe on aminohappo tryptofaanin muuntuminen tryptofaanihydroksylaasin vaikutuksesta 5-hydroksitryptofaaniksi. Aromaattisen aminohapon dekarboksylaasin avulla tästä yhdisteestä muodostuu serotoniinia, josta osa asetyloituu ja muuttuu N-asetyyliserotoniiniksi. Melatoniinin synteesin viimeinen vaihe (N-asetyyliserotoniinin konversio OIOMT:n vaikutuksesta), kuten jo todettiin, on spesifinen käpylisäkkeelle. Asetyloimaton serotoniini deaminoituu monoamiinioksidaasin avulla ja muuttuu 5-hydroksi-indolietikkahapoksi ja 5-hydroksitryptofoliksi.

Merkittävä määrä serotoniinia pääsee myös hermopäätteisiin, joissa se kiinnittyy rakeisiin, jotka estävät tämän monoamiinin entsymaattisen tuhoutumisen.

Serotoniinisynteesin uskotaan tapahtuvan vaaleissa pinealyyteissä, ja sitä säätelevät noradrenergiset neuronit. Kolinergiset parasympaattiset kuidut säätelevät serotoniinin vapautumista vaaleista soluista ja siten sen saatavuutta tummiin pinealyytteihin, joissa tapahtuu myös melatoniinin muodostumisen ja erityksen noradrenerginen säätely.

Käpylisäkkeen tuottamien indolien lisäksi on tietoa myös polypeptidiluonteisista aineista, ja joidenkin tutkijoiden mukaan ne ovat käpylisäkkeen todellisia hormoneja. Niinpä siitä eristettiin 1000–3000 daltonin molekyylipainoinen peptidi (tai peptidiseos), jolla on antigonadotrooppinen vaikutus. Toiset kirjoittajat olettavat käpylisäkkeestä eristetyn arginiini-vasotosiinin hormonaalisen roolin. Vielä toiset saivat käpylisäkkeestä kaksi peptidiyhdistettä, joista toinen stimuloi ja toinen esti gonadotropiinien eritystä aivolisäkesoluviljelmässä.

Käpylisäkkeen hormonien todellisen luonteen epäselvyyksien lisäksi on myös erimielisyyksiä siitä, miten hormonit pääsevät elimistöön: vereen vai aivo-selkäydinnesteeseen. Useimmat todisteet kuitenkin viittaavat siihen, että käpylisäke erittää hormonejaan vereen, kuten muutkin umpieritysrauhaset. Tähän kysymykseen liittyy läheisesti kysymys käpylisäkkeen hormonien sentraalisesta vai ääreisvaikutuksesta. Eläinkokeet (pääasiassa hamstereilla) ovat osoittaneet, että käpylisäkkeen lisääntymistoiminnan säätely välittyy käpylisäkkeen vaikutuksen kautta hypotalamus-aivolisäkejärjestelmään eikä suoraan sukupuolirauhasiin. Lisäksi melatoniinin antaminen aivojen kolmanteen kammioon vähensi luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuuksia ja lisäsi prolaktiinipitoisuutta veressä, kun taas melatoniinin antaminen aivolisäkkeen porttilaskimoihin ei aiheuttanut muutosta gonadotropiinien erityksessä. Yksi melatoniinin vaikutuspaikoista aivoissa on hypotalamuksen mediaani eminenssi, jossa tuotetaan liberiineja ja statiineja, jotka säätelevät aivolisäkkeen etulohkon toimintaa. On kuitenkin epäselvää, muuttuuko näiden aineiden tuotanto itse melatoniinin vaikutuksesta vai moduloiko se monoaminergisten hermosolujen toimintaa ja osallistuuko se siten vapauttavien tekijöiden tuotannon säätelyyn. On korostettava, että käpylisäkehormonien keskushermostovaikutukset eivät todista niiden suoraa erittymistä aivo-selkäydinnesteeseen, koska ne voivat päästä sinne myös verestä. Lisäksi on näyttöä melatoniinin vaikutuksesta kiveksiin (joissa tämä aine estää androgeenien muodostumista) ja muihin perifeerisiin umpieritysrauhasiin (esimerkiksi heikentämällä TSH:n vaikutusta tyroksiinin synteesiin kilpirauhasessa). Melatoniinin pitkäaikainen anto vereen vähentää kivesten painoa ja testosteronitasoa seerumissa jopa aivolisäkkeen poiston läpikäyneillä eläimillä. Kokeet ovat myös osoittaneet, että melaniiniton käpylisäkkeen uute estää gonadotropiinien vaikutuksen munasarjojen painoon hypofysektomiapotilailla.

Näin ollen tämän rauhasen tuottamilla biologisesti aktiivisilla yhdisteillä on ilmeisesti paitsi keskushermostollinen myös perifeerinen vaikutus.

Näiden yhdisteiden monista erilaisista vaikutuksista eniten huomiota herättää niiden vaikutus aivolisäkkeen gonadotropiinien eritykseen. Tiedot murrosiän häiriöistä käpylisäkkeen kasvaimissa olivat ensimmäinen osoitus sen hormonaalisesta roolista. Tällaisiin kasvaimiin voi liittyä sekä murrosiän kiihtyminen että hidastuminen, mikä liittyy käpylisäkkeen parenkymaalisista ja ei-parenkymaalisista soluista peräisin olevien kasvainten erilaiseen luonteeseen. Tärkein näyttö käpylisäkkeen hormonien antigonadotrooppisesta vaikutuksesta saatiin eläimillä (hamstereilla). Pimeässä (ts. käpylisäkkeen toiminnan aktivoituessa) eläimillä havaitaan voimakasta sukupuolielinten sisäänpäin kääntymistä ja LH-pitoisuuden laskua veressä. Epifysektomiapotilailla tai käpylisäkkeen hermojen katkaisun olosuhteissa pimeydellä ei ole tällaista vaikutusta. Käpylisäkkeen antigonadotrooppisen aineen uskotaan estävän luliberiinin vapautumista tai sen vaikutusta aivolisäkkeeseen. Samankaltaisia, vaikkakin vähemmän selkeitä, tietoja saatiin rotista, joilla pimeys viivästyttää jonkin verran murrosikää, ja käpylisäkkeen poisto johtaa LH- ja FSH-pitoisuuksien nousuun veressä. Käpylisäkkeen antigonadotrooppinen vaikutus on erityisen voimakas eläimillä, joilla hypotalamus-aivolisäke-sukurauhasjärjestelmän toiminta on heikentynyt, kun sukupuolisteroideja otetaan käyttöön varhaisella postnataalisella ajanjaksolla.

Epifysektomia palauttaa tällaisilla rotilla sukupuolikehityksen. Käpylisäkkeen ja sen hormonien antigonadotrooppiset vaikutukset tehostuvat myös anosmian ja nälkiintymisen aikana.

Ei ainoastaan melatoniinilla, vaan myös sen johdannaisilla, 5-metoksitryptofolilla ja 5-oksitryptofolilla, sekä serotoniinilla on LH:n ja FSH:n eritystä estävä vaikutus. Kuten jo todettiin, myös käpylisäkkeen huonosti tunnistetuilla polypeptidituotteilla on kyky vaikuttaa gonadotropiinien eritykseen sekä in vitro että in vivo. Yksi näistä tuotteista (jonka molekyylipaino on 500–1000 daltonia) osoittautui 60–70 kertaa aktiivisemmaksi kuin melatoniini jäljellä olevan munasarjan hypertrofian estämisessä yksipuolisesti munasarjojen poiston läpikäyneillä hiirillä. Toisella käpylisäkkeen peptidien osalla oli sitä vastoin progonadotrooppinen vaikutus.

Käpylisäkkeen poisto nuorilla rotilla johtaa aivolisäkkeen prolaktiinipitoisuuden nousuun ja samanaikaisesti sen pitoisuuden laskuun veressä. Samanlaisia muutoksia esiintyy jatkuvassa valaistuksessa pidettävillä eläimillä ja päinvastoin pimeässä pidettävillä rotilla. Käpylisäkkeen uskotaan erittävän ainetta, joka estää hypotalamuksen prolaktiinia estävän tekijän (PIF) vaikutuksen aivolisäkkeen prolaktiinin synteesiin ja eritykseen, minkä seurauksena hormonipitoisuus aivolisäkkeessä vähenee. Epifysektomia aiheuttaa päinvastaisia muutoksia. Käpylisäkkeen vaikuttava aine on tässä tapauksessa todennäköisesti melatoniini, koska sen injektointi aivojen kolmanteen kammioon lisäsi ohimenevästi prolaktiinin määrää veressä.

Jatkuvassa valon puutteessa eläinten kasvu hidastuu ja aivolisäkkeen kasvuhormonin pitoisuus vähenee merkittävästi. Epifysektomia poistaa pimeyden vaikutuksen ja joskus kiihdyttää kasvua itsessään. Käpylisäkeuutteiden lisääminen vähentää aivolisäkevalmisteiden kasvua stimuloivaa vaikutusta. Samaan aikaan melatoniini ei vaikuta eläinten kasvunopeuteen. Ehkä jokin muu epifysaalinen tekijä/tekijät estävät somatoliberiinin synteesiä ja eritystä tai stimuloivat somatostatiinin tuotantoa.

Kokeet ovat osoittaneet, että käpylisäkkeen vaikutus aivolisäkkeen somatotrooppiseen toimintaan ei johdu androgeenien tai kilpirauhashormonien puutteesta.

Pinealektomialla hoidetuilla rotilla kortikosteronieritys lisääntyy ohimenevästi, vaikka lisämunuaisten stressivaste käpylisäkkeen poiston jälkeen heikkenee merkittävästi. Kortikosteronieritys lisääntyy jatkuvassa valossa, minkä tiedetään estävän käpylisäkkeen toimintaa. On näyttöä siitä, että käpylisäkkeen poisto heikentää jäljellä olevan lisämunuaisen kompensatorista hypertrofiaa yksipuolisen lisämunuaisten poiston jälkeen ja häiritsee glukokortikoidien erityksen vuorokausirytmiä. Tämä osoittaa käpylisäkkeen merkityksen aivolisäkkeen etulohkon adrenokortikotrooppisen toiminnan toteutumiselle, minkä vahvistaa ACTH-tuotannon muutos pinealektomiasta poistetussa aivolisäkekudoksessa. Kirjallisuudessa ei ole yksimielisyyttä käpylisäkkeen vaikuttavasta aineesta, joka vaikuttaa aivolisäkkeen adrenokortikotrooppiseen aktiivisuuteen.

Käpylisäkkeen poisto lisää melanosyyttejä stimuloivan hormonin (MSH) pitoisuutta aivolisäkkeessä, kun taas melatoniinin antaminen IG-aivokammioon vähentää sen pitoisuutta. Jälkimmäisen pitoisuus valossa elävien rottien aivolisäkkeessä nousee, ja melatoniinin antaminen estää tämän vaikutuksen. Uskotaan, että melatoniini stimuloi hypotalamuksen melanotropiinia estävän tekijän MIF:n tuotantoa.

Käpylisäkkeen ja sen hormonien vaikutusta aivolisäkkeen muihin trooppisiin toimintoihin on tutkittu vähemmän. Perifeeristen umpieritysrauhasten aktiivisuuden muutoksia voi esiintyä epifysaalisten tekijöiden suoran vaikutuksen vuoksi. Käpylisäkkeen poistaminen johtaa siis kilpirauhasen massan jonkin verran kasvuun jopa ilman aivolisäkettä. Kilpirauhashormonien eritysnopeus kasvaa hyvin vähän ja lyhytaikaisesti. Muiden tietojen mukaan käpylisäkkeellä on kuitenkin estävä vaikutus TSH:n synteesiin ja eritykseen kehittymättömillä eläimillä.

Useimmissa kokeissa melatoniinin ihonalainen, vatsaontelonsisäinen, laskimonsisäinen ja jopa vatsaontelonsisäinen anto johti kilpirauhasen jodia konsentroivan toiminnan heikkenemiseen.

Käpylisäkkeen siirto lisämunuaisiin, vaikuttamatta aivokuoren faskikulaaristen ja retikulaaristen alueiden tilaan, lähes kaksinkertaisti glomerulaarisen alueen koon, mikä viittaa käpylisäkkeen tuotteiden suoraan vaikutukseen mineralokortikoideja tuottaviin soluihin. Lisäksi käpylisäkkeestä eristettiin aine (1-metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-beeta-karboliini), joka stimuloi aldosteronin eritystä ja jota siksi kutsutaan adrenoglomerulotropiiniksi. Pian saatiin kuitenkin tietoja, jotka kiistivät tämän yhdisteen fysiologisen roolin ja jopa kyseenalaistivat käpylisäkkeen spesifisen adrenoglomerulotrooppisen tekijän olemassaolon.

On raportteja, joiden mukaan käpylisäkkeen poisto vähentää lisäkilpirauhasten toiminnallista aktiivisuutta. Myös päinvastaisia havaintoja on. Käpylisäkkeen vaikutusta haiman umpieritystoimintaan koskevien tutkimusten tulokset ovat enimmäkseen negatiivisia.

Tällä hetkellä on vielä monia ratkaisemattomia kysymyksiä, erityisesti tämän rauhasen tuottamien yhdisteiden luonteen osalta. Vähiten epäilyttävä on käpylisäkkeen vaikutus aivolisäkkeen trooppisten hormonien eritykseen, mutta sen suoran vaikutuksen mahdollisuutta ääreishermoston umpieritysrauhasiin ja muihin elimiin ei voida sulkea pois. Ilmeisesti ympäristöärsykkeiden vaikutuksesta käpylisäke tuottaa useita yhdisteitä, jotka pääsevät pääasiassa vereen. Nämä aineet moduloivat keskushermoston monoaminergisten neuronien aktiivisuutta, jotka säätelevät liberiinien ja statiinien tuotantoa tietyissä aivojen rakenteissa ja vaikuttavat siten aivolisäkkeen trooppisten hormonien synteesiin ja eritykseen. Käpylisäkkeen vaikutus hypotalamuksen keskuksiin on ensisijaisesti estävä.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]