Varfariini

Varfariini on epäsuora antikoagulantti, joka vähentää verihyytymien riskiä.

Viitteitä Varfariini

Sitä käytetään tromboosien kehittymisen ehkäisyyn tai hoitoon missä tahansa paikassa:

• Syvä laskimotukos (myös proksimaalinen tyyppi), aivoverisuonitromboosi ja keuhkoembolia;
• tromboembolisten komplikaatioiden kehittyminen verisuonten siirron tai keinotekoisten venttiilien istuttamisen yhteydessä kehoon;
• sydänläppien erilaiset vauriot;
• eteisvärinä;
• toissijaisen tyypin ehkäisy sydäninfarktissa tai tromboembolisten komplikaatioiden kehittyessä sen esiintymisen jälkeen;
• tromboosin ehkäisy leikkauksen jälkeen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Julkaisumuoto

Se vapautetaan tablettimuodossa.

Varfariini Nicomed - 2,5 mg:n tabletteina. Muovipullossa on 50 tai 100 tablettia. Pakkauksessa on yksi tablettipullo.

Warfarin Orion - pullo sisältää 30 tai 100 tablettia. Erillisessä laatikossa - 1 pullo.

Warfarin-FS on saatavana 10 tabletin läpipainopakkauksissa. Erillinen pakkaus sisältää 1, 3 tai 10 läpipainopakkausta.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodynamiikka

Varfariini (4-hydroksikumariini) on epäsuora antikoagulantti, joka estää K-vitamiinista riippuvaa hyytymistekijöiden 2, 7, 9 ja 10 sekä proteiinien C ja S sitoutumista. Tämä tapahtuu K-epoksidireduktaasin C1-alayksikön annosriippuvaisen eston kautta, mikä johtaa K1-epoksidin tuotannon vähenemiseen.

Veren hyytymistekijöiden puoliintumisaika:

• tekijän 2 osalta tämä luku on 60 tuntia;
• tekijälle 7 – noin 4–6 tuntia;
• tekijälle 9 se on 24 tuntia;
• tekijälle 10 – 48–72 tunnin kuluessa.

C- ja S-tyypin proteiinien puoliintumisajat ovat vastaavasti noin 8 ja 30 tuntia. Tämän seurauksena in vivo -testit johtavat tekijöiden 7, 9 sekä 10 ja II aktiivisuuden peräkkäiseen suppressioon.

K-vitamiini on tärkeä kofaktori siitä (vitamiinista) riippuvien veren hyytymistekijöiden postribosomaalisen sitoutumisen prosesseissa. Aine auttaa γ-karboksiglutamiinihappotähteiden sitoutumisessa proteiineihin, joita tarvitaan bioaktiivisuuden kehittymiseen.

Varfariini vaikuttaa veren hyytymistekijöiden sitoutumiseen hidastamalla K1-vitamiiniepoksidin uudistumisprosesseja. Vaikutuksen voimakkuus riippuu käytetyn annoksen suuruudesta. Lääkeannokset vähentävät maksan tuottamien K-vitamiinin kunkin veren hyytymisjärjestelmän tekijän aktiivisten tyypin kokonaismäärää noin 30–50 %.

Antikoagulanttivaikutus kehittyy 24 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen. Lääke saavuttaa kuitenkin maksimaalisen tehonsa 72–96 tunnin kuluttua. Vaikutuksen kesto varfariinin rasemaattiseoksen kerta-annolla on 2–5 päivää. Komponentin vaikutus lisääntyy lääkkeen päivittäisen käytön jälkeen.

On myös huomattava, että antikoagulanteilla ei ole suoraa vaikutusta jo muodostuneeseen trombiin, eivätkä ne myöskään voi palauttaa iskemian vaikuttamia kudoksia. Jos trombi on jo muodostunut, antikoagulanttihoito koostuu trombin koon kasvun ja tromboembolisten komplikaatioiden kehittymisen estämisestä, jotka voivat aiheuttaa vakavia sairauksia, mukaan lukien kuoleman.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Farmakokinetiikkaa

Varfariini on R- ja S-enantiomeerien yhdistelmä. Ihmisen S-enantiomeeri on aktiivisempi kuin R-enantiomeeri (2–5 kertaa), mutta jälkimmäisen puoliintumisaika on pidempi.

Suun kautta otettuna aine imeytyy lähes kokonaan ruoansulatuskanavasta ja saavuttaa huippupitoisuuden ensimmäisten 4 tunnin aikana.

Jakautumistilavuuksissa ei ole merkittäviä eroja laskimonsisäisen injektion ja suun kautta annon jälkeen. Jakautumistaso on melko alhainen – noin 0,14 l/kg. Jakautumisvaihe on 6–12 tuntia. Aine voi tunkeutua istukan läpi ja saavuttaa arvot, jotka ovat lähellä äidin pitoisuustasoa, mutta sitä ei havaita rintamaidossa. Noin 99 % lääkkeestä syntetisoituu plasman proteiineihin.

Aineen erittyminen tapahtuu inaktiivisina hajoamistuotteina. Lääke metaboloituu stereoselektiivisesti mikrosomaalisten maksaentsyymien (hemoproteiini tyyppi P-450) avulla, muuttuen inaktiivisiksi hydroksyloituneiksi hajoamistuotteiksi (pääasiassa) sekä reduktaaseiksi (tällä menetelmällä muodostuu varfariinialkoholeja). Jälkimmäisillä on heikko antikoagulanttivaikutus.

Vaikuttavan aineen hajoamistuotteet erittyvät pääasiassa munuaisten kautta ja pieni osa niistä sapen mukana. Aineen havaitut hajoamistuotteet: dehydrovarfariini kahden alkoholidiastereoisomeerin kanssa sekä 4'-, 6- ja 7- sekä 8- ja 10-hydroksivarfariini. Vaihtoprosesseihin osallistuvat seuraavat isoentsyymit: 2C9 ja 2C19 2C8:n kanssa sekä 2C18 1A2:n ja 3A4:n kanssa. Isoentsyymi 2C9 on todennäköisesti ihmisen maksan johtava hemoproteiini P-450 -tyyppi, joka vastaa aineen antikoagulanttivaikutuksesta in vivo.

Varfariinin terminaalinen puoliintumisaika kerta-annoksen jälkeen on noin 1 viikko, mutta todellinen puoliintumisaika vaihtelee 20–60 tunnin välillä (keskimäärin 40 tuntia). R-varfariinin puhdistumanopeus on puolet S-varfariinin puhdistumanopeudesta, mutta koska niiden jakautumistilavuudet ovat samankaltaisia, R-enantiomeerin puoliintumisaika on pidempi kuin S-enantiomeerin. R-enantiomeerin puoliintumisaika on noin 37–89 tuntia, kun taas S-enantiomeerin puoliintumisaika on 21–43 tuntia.

Radioaktiivisesti merkityllä varfariinilla tehdyt testit ovat osoittaneet, että yli 92 % nautitusta lääkkeestä erittyy virtsaan. Vain pieni osa lääkkeestä erittyy muuttumattomana; erittyminen tapahtuu pääasiassa hajoamistuotteiden muodossa.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Annostus ja antotapa

Lääke otetaan kerran päivässä samaan aikaan päivästä. Lääkäri määrää hoidon keston ottaen huomioon INR-indikaattorit. Ihmisille, jotka eivät ole aiemmin käyttäneet lääkettä, määrätään aloitusannos 5 mg päivässä ensimmäisten 4 päivän ajan. Viidennestä päivästä alkaen hoito siirtyy 2,5-7,5 mg:n vuorokausiannokseen (tarkempi luku riippuu potilaan tilasta ja indikaattoreista).

Aiemmin varfariinia käyttäneille tarvittava aloitusannos on kaksinkertainen ylläpitoannos (tässä muodossa lääkettä otetaan 2 päivää, minkä jälkeen hoitoa jatketaan edellä mainitulla ylläpitoannoksella). Viidennestä hoitopäivästä alkaen annoksia säädetään INR-arvojen perusteella.

Lasten aloitusannos on 0,1–0,2 mg/kg päivässä ottaen huomioon maksan toiminnan. Ylläpitoannos valitaan INR-arvon mukaan.

Iäkkäitä ihmisiä on hoidettava lääkärin tarkassa valvonnassa (koska heillä on suurempi todennäköisyys saada haittavaikutuksia).

Toiminnallisista maksasairauksista kärsivien henkilöiden hoidon aikana on tarpeen seurata INR-arvoja jatkuvasti.

[ 33 ], [ 34 ]

Käyttö Varfariini raskauden aikana

Raskaana olevien naisten on kiellettyä käyttää varfariinia. Vaikuttava aine voi kulkeutua istukan läpi ja aiheuttaa verenvuodon kehittymistä sikiölle. On raportoitu kehityshäiriöitä sekä synnynnäisiä epämuodostumia lapsilla, joiden äidit ovat käyttäneet lääkettä raskauden aikana. On tarpeen punnita huolellisesti lääkkeen käytön riski lisääntymisikäisille naisille. Heitä on varoitettava tehokkaiden ehkäisymenetelmien käytön tarpeesta.

On tietoa aineen tunkeutumisesta äidinmaitoon, mutta nämä määrät ovat hyvin pieniä eivätkä siksi usein vaikuta imeväisten veren hyytymiseen. Vaikka varfariinin käytön yhteydessä imetyksen aikana on tarpeen määrittää lapsen INR-indikaattori. Jos lääkettä otetaan suurina annoksina, imetys on lopetettava.

Vasta

Vasta-aiheiden joukossa:

• intoleranssi lääkkeen komponenteille;
• akuutin verenvuodon esiintyminen;
• voimakkaasti kohonnut verenpaine;
• aivoverenvuoto;
• trombosytopenian esiintyminen;
• maksan tai munuaisten patologiat;
• suuri verenvuotoriski (aivoverenvuoto, mahahaava tai pohjukaissuolihaava, bakteeriperäinen endokardiitti ja vakavat vammat).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Sivuvaikutukset Varfariini

Lääkkeen käytön seurauksena voi esiintyä seuraavia haittavaikutuksia:

• verenvuodon ja verenvuotojen esiintyminen;
• anemian tai eosinofilian kehittyminen;
• maksan elementtien lisääntynyt aktiivisuus, vatsakipu oksentelun, ripulin ja pahoinvoinnin kanssa;
• ihottumat, vaskuliitti, ihon nekroosi ja kutina sekä hiustenlähtö ja ekseema;
• virtsatulehduksen tai nefriitin kehittyminen.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Yliannos

Yliannostus voi aiheuttaa mikrohematuriaa tai ikenien verenvuotoa.

Lievissä sairauksissa riittää lääkkeen annoksen pienentäminen tai sen peruuttaminen lyhyeksi ajaksi. Vaikeassa verenvuodossa tarvitaan K-vitamiinin ja veren hyytymistekijöiden laskimonsisäistä antoa.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Monet lääkkeet voivat olla vuorovaikutuksessa varfariinin kanssa (mukaan lukien salisylaatit ja laajakirjoiset antibiootit, sekä klofibraatti ja fenytoiini, sekä tulehduskipulääkkeet ja suun kautta otettavat diabeteslääkkeet).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Varastointiolosuhteet

Varfariini on säilytettävä normaaleissa olosuhteissa, enintään 25 °C:n lämpötilassa.

[ 47 ], [ 48 ]

Säilyvyys

Varfariinia voidaan käyttää viiden vuoden ajan lääkkeen valmistuspäivästä.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]