Yondelis

Luonnollista alkuperää oleva kemoterapeuttinen monolääke, joka estää useiden kasvainten kasvua ja kehitystä. Vaikuttava aine on trabektediini (tristetrahydroisokinoliinialkaloidi, joka on uutettu merikasvi-askidiasta).

Muut ainesosat: ruokosokeri, kaliumdivetyortofosfaatti, 0,1 N fosforihappoliuos, 0,1 M kaliumhydroksidiliuos.

Viitteitä Yondelis

Munasarjojen pahanlaatuisen kasvaimen uusiutuminen karboplatiini- tai sisplatiinikemoterapian jälkeen. Yondelista annetaan yhdessä Doxilin kanssa.

Pehmytkudosten liposarkooma ja leiomyosarkooma, jos Ifos- ja antrasykliinilääkkeille ei ole siedetty tai jos ne ovat tehottomia.

[ 1 ], [ 2 ]

Julkaisumuoto

Kylmäkuivattu jauhe laskimoinfuusioliuoksen valmistamiseksi, pakattu lasipulloihin, jotka sisältävät 1 mg vaikuttavaa ainetta.

Farmakodynamiikka

Trabektediini estää onkogeneettisen koodin siirtymistä deoksiribonukleaasista ribonukleaasiin kasvainsoluissa, mikä puolestaan häiritsee syöpäsolujen kehityksen kiertoprosessia. Tämä johtaa neoplastisten solujen modifikaation normalisoitumiseen ja kasvaimen kasvun hidastumiseen.

In vitro- ja in vivo -tutkimukset osoittavat, että trabektediini estää tiettyjen ihmisen syöpäsolujen, kuten sarkooman, melanooman, keuhkosyövän, rintasyövän ja munasarjasyövän, lisääntymistä.

Käyttö yhdessä Doxilin kanssa lisää merkittävästi lääkkeiden tehoa.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetiikkaa

Jatkuvan trabektediini-infuusion havaittavan vaikutuksen kesto on verrattavissa annettuun lääkemäärään (enintään 1,8 mg/m²). Farmakokineettiset parametrit vastaavat monitilajakautumismallia, jonka puoliintumisaika on 175 tuntia. Kolmen viikon välein annettu lääke ei keräänty veriplasmaan.

Yondelikselle on ominaista merkittävä jakautumistilavuus (yli 5000 l), mikä vastaa suurta jakautumisaluetta perifeerisissä kudoksissa. Lääke sitoutuu hyvin albumiiniin; veriplasman tiheyksillä 10 ja 100 ng/ml sitoutumattoman osan osuus on vastaavasti 2,23 % ja 2,72 %.

Metaboliaprosessi on intensiivinen. Kliinisesti merkittävällä plasman tiheydellä vaikuttava aine hapettuu pääasiassa CYP3A4-isoentsyymin vaikutuksesta; muiden P450-perheen entsyymien osallistumista sen metaboliaan ei voida sulkea pois. Trabektediinin metabolian toisen vaiheen aktiivista reaktiota ei havaita.

Lääkkeen erittyminen tapahtuu pääasiassa suoliston kautta, kymmenen kertaa vähemmän erittyy munuaisten kautta, muuttumattomassa muodossa - alle 1%. Kokoveren puhdistusnopeus on noin 35 litraa tunnissa (1/2 maksan verenkierrosta) - siksi maksa kerää kohtuullisen määrän lääkettä. Veriplasman puhdistusnopeus on 28-49%. Sitä ei määräydy potilaan painon, kehon pinta-alan, iän tai sukupuolen mukaan.

Kliinisten tutkimusten tulokset osoittavat, että munuaisten vajaatoiminnalla ei ole juurikaan vaikutusta tämän lääkkeen ja sen aineenvaihduntatuotteiden erittymiseen.

Maksan toimintahäiriö voi hidastaa trabektediinin erittymisnopeutta ja vastaavasti lisätä sen tiheyttä veriplasmassa.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Annostus ja antotapa

Koostumuksen valmistus

Lisää 20 ml injektionesteisiin käytettävää vettä jauheeseen injektiopullossa ja liuota sisältö ravistamalla. Tuloksena olevan homogeenisen seoksen pitoisuus on 50 g/ml, sen ei tulisi olla sameaa, väritöntä tai kellertävänruskeaa, eikä siinä saisi olla sakkaa. Tämän jälkeen seos on laimennettava.

Jos seos ruiskutetaan keskuslaskimoon (laskimokatetrin avulla), se laimennetaan lisäksi seuraavasti: täytä ruisku tarvittavalla tilavuudella saatua seosta ja ruiskuta seos siihen lävistettyäsi tiputinpullon kumitulpan. Yondelisin lisälaimentamiseen käytetään suolaliuosta tai isotonista 5 % d-glukoosiliuosta, jonka tilavuus on vähintään 0,5 l (tätä lääkettä ei voida laimentaa muilla liuoksilla).

Jos seos ei ole mahdollista infusoida keskuslaskimoon, se infusoidaan perifeeriseen laskimoon. Tässä tapauksessa laimennukseen käytetään vähintään 1 litra suolaliuosta tai 5 % isotonista d-glukoosiliuosta.

Jos Doxil-hoitoa annetaan yhdessä muiden lääkkeiden kanssa, ennen kuvattua toimenpidettä IV-järjestelmä on huuhdeltava perusteellisesti 5-prosenttisella isotonisella d-glukoosiliuoksella, koska Doxil-jäämien ei tulisi sekoittua suolaliuokseen.

Ennen tiputuksen käyttöä tarkista valmistetut seokset huolellisesti varmistaaksesi, ettei niissä ole sakkaa tai värimuutoksia. Valmistettua seosta voidaan säilyttää 30 tuntia 25 °C:n ilman lämpötilassa (on kuitenkin parempi käyttää se heti). Yli 30 tunnin kuluttua seos on hävitettävä.

Yondelis on täysin yhteensopiva laskimoinfuusiojärjestelmien polymeerimateriaalien sekä laskimokatetrien titaanin kanssa.

Yondelisin annostus

Sidekudossarkooma – kolmen viikon välein 1,5 mg per 1 m² kehon pinta-alaa injisoidaan laskimoon 24 tunnin ajan.

Pahanlaatuinen munasarjasyöpä uusiutuvilla oireilla - Yondelisia käytetään yhdessä Doxilin kanssa kolmen viikon välein. Lääke annetaan laskimonsisäisesti infuusiona annoksella 1,1 mg/m² kolmen tunnin ajan Doxilin infuusion (30 mg/m² tunnin ajan) jälkeen.

Kaikille potilaille annetaan alustava laskimonsisäinen glukokortikosteroidi-injektio puoli tuntia ennen jokaista Yondelis-infuusiota maksan vajaatoiminnan ehkäisemiseksi; pahoinvointilääkkeitä voidaan lisätä. Hoitava lääkäri määrää annostuksen yksilöllisesti.

Yondelis-kemoterapiaa annetaan vain asianmukaisten testitulosten perusteella:

• absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) vähintään 1,5 × 10³solua/μl;
• verihiutaleiden määrä vähintään 100 × 10³solua/μl;
• hemoglobiinitaso vähintään 90 g/l;
• suoran bilirubiinin pitoisuus on enintään 5,1 μmol/l;
• fosfataasiaktiivisuuden indikaattori ei ylitä normaalia enimmäisarvoa 2,5 kertaa (jos tämä indikaattori poikkeaa enemmän, hoitava lääkäri voi määrätä lisätestejä);
• aminotransferaasiaktiivisuusindeksi ei ylitä normaalia enimmäisarvoa 2,5 kertaa;
• albumiinipitoisuus vähintään 25 g/l;

Monimutkainen hoito suoritetaan, kun veren kreatiniinipuhdistuma on vähintään 60 ml/min ja kreatiinifosfokinaasiaktiivisuus ei ylitä enimmäisarvoa 2,5 kertaa.

Tämän lääkkeen toistuvat infuusiot on tehtävä edellä mainittujen ehtojen mukaisesti. Muussa tapauksessa kemoterapiaa lykätään enintään kolmella viikolla, kunnes testitulokset vakiintuvat vaadittujen rajojen sisällä. Infuusioiden annostukset ovat samat, edellyttäen, että Yondeliksella ei ole haittavaikutuksia muihin III-IV vaikeusasteen elinjärjestelmiin (Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin luokituksen mukaan).

Jos myrkytys ei mene ohi yli kolmeen viikkoon, on analysoitava lääkkeen lopettamisen mahdollisuutta.

Annoksen muutokset kemoterapian aikana

Kahden ensimmäisen kolmen viikon lääkekuurin aikana fosfataasin, kreatiinifosfokinaasin, aminotransferaasien aktiivisuutta ja bilirubiinitiheyttä tulee seurata viikoittain ja seuraavilla kuureilla vähintään kerran infuusioiden välillä.

Jos infuusioiden välillä ilmenee jokin seuraavista vaikutuksista, Yondelisin annosta pienennetään seuraavalla kerralla 1,2 mg/m²:iin monoterapiassa ja 0,9 mg/m²:iin yhdistelmähoidossa:

• agranulosytoosi alle 0,5 × 10³solua/µl, kestää yli viisi päivää tai siihen liittyy kuumetta tai infektiota;
• verihiutaleiden määrän lasku alle 25 × 10³solua/μl;
• bilirubiinitiheys on korkeampi kuin normaali maksimiarvo;
• fosfataasiaktiivisuuden taso ylittää maksiminormin yli 2,5 kertaa (erottaa luuston patologisten muutosten poikkeamat);
• aminotransferaasiaktiivisuustaso, joka ylittää normaalin maksimiarvon yli 2,5 kertaa eikä ole palannut normaaliksi kolmen viikon kuluessa;

Monimutkaisessa hoidossa (Doxilin annostus pienennetään 25 mg:aan/m²):

• aminotransferaasiaktiivisuustaso, joka on yli viisi kertaa korkeampi kuin normaali maksimiarvo eikä ole palannut normaaliksi kolmen viikon kuluessa;
• kaikki III-IV-asteen ei-toivotut ilmentymät (esimerkiksi unettomuus, ruokahaluttomuus, lihaskipu).

Myrkytyksen vuoksi aiemmin pienennettyä annosta ei suositella lisäämään seuraavilla lääkekuureilla. Jos lääke aiheuttaa myrkytyksen samanaikaisesti suotuisan kliinisen vaikutuksen kanssa, annosta pienennetään edelleen (monoterapia - enintään 1 mg/m², monimutkainen hoito - enintään 0,75 mg/m²).

Tapauksissa, joissa annosta on tarpeen pienentää edelleen, on harkittava lääkkeen lopettamisen mahdollisuutta.

Veren koostumukseen kohdistuvan myrkyllisen vaikutuksen poistamiseksi pesäkkeitä stimuloivat tekijät sisällytetään lääkkeen seuraaviin kuureihin.

Iäkkäillä potilailla, joilla on eri lokalisoituneita ja onkogeneettisiä kasvaimia, ei havaittu merkittäviä eroja turvallisuus- tai tehokkuusindekseissä. Potilaiden kuuluminen eri ikäryhmiin ei vaikuta farmakokineettisiin parametreihin eikä vaadi annostuksen muutoksia.

Yondelisin käyttöä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu perusteellisesti. Yondelikselle ei ole olemassa tarkkoja aloitusannossuosituksia tälle potilasryhmälle, mutta annostusta on muutettava maksatoksisuuden riskin poistamiseksi.

Yondelisin käyttöä munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ja lapsuudessa ei suositella, koska sen vaikutusta näihin ryhmiin ei ole tutkittu.

[ 12 ]

Käyttö Yondelis raskauden aikana

Raskaana oleville ja imettäville naisille tämä lääke on vasta-aiheinen, koska se voi edistää synnynnäisten patologioiden kehittymistä.

Yondelisilla hoidettavien hedelmällisessä iässä olevien henkilöiden on käytettävä ehkäisyä hoidon aikana ja sen jälkeen (naispotilaiden – kolme kuukautta, miespotilaiden – viisi kuukautta).

Jos potilas tulee raskaaksi, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Vasta

Herkistyminen Yondeliksen ainesosille, voimakas tartuntaprosessi.

Varovaisuutta on noudatettava maksan ja/tai munuaisten vajaatoiminnan, kohonneiden kreatiinikinaasiarvojen tai luuytimen toimintahäiriöiden yhteydessä.

[ 11 ]

Sivuvaikutukset Yondelis

Hyvin todennäköistä: agranulosytoosi, pahoinvointi, oksentelu, lisääntynyt aspartaattiaminotransferaasin ja alaniiniaminotransferaasin aktiivisuus, anemia, heikkous, verihiutaleiden määrän väheneminen, täydellinen ruokahaluttomuus, ripuli.

Joskus sivuvaikutusten kehittyminen johti potilaiden kuolemaan - Yondelis-monoterapiassa (1,9% tapauksista) ja monimutkaisessa hoidossa (0,9%). Kuolemaan johtanut lopputulos johtui yleensä lääkkeen haittavaikutusten yhdistelmästä, mukaan lukien punasolujen, valkosolujen ja verihiutaleiden jyrkkä lasku, kuumeinen agranulosytoosi (joskus septikemian kanssa), maksan, munuaisten tai monielinvaurio ja lihasnekroosi.

Seuraavassa on luettelo sivuvaikutuksista, joiden katsotaan esiintyvän todennäköisesti tämän lääkkeen käytön yhteydessä ja joita esiintyy vähintään 1 prosentissa tapauksista.

Haittavaikutusten esiintymistiheyden vertailu:

• suuri todennäköisyys (hyvin usein) – vähintään 0,1 %,
• usein (ei harvoin) – vähintään 0,01–0,1 %,
• harvoin – vähintään 0,001–0,01 %.

Epänormaalit laboratoriokokeiden tulokset: suuri osa tapauksista kohonnut seerumin kreatiinikinaasipitoisuus (III-IV luokka - 4 %), kohonnut kreatiniinitiheys, laskenut albumiinitiheys; hyvin usein - painonlasku; noin neljänneksessä tapauksista kreatiinikinaasipitoisuus nousee vaihtelevassa määrin, alle 1 %:ssa tapauksista - yhdessä lihasnekroosin kanssa.

Hematopoieettisten elinten toiminnan poikkeavuudet: agranulosytoosin suuri todennäköisyys, verihiutaleiden, punasolujen, leukosyyttien määrän väheneminen, anemia; usein kuumeinen agranulosytoosi.

Agranulosytoosi on useimmiten hematologisen myrkytyksen ilmentymä; tätä vaiheen III ja IV oiretta havaittiin 19 %:lla ja 8 %:lla Yondelis-hoitojaksoista. Agranulosytoosi oli korjautuva eikä siihen käytännössä liittynyt kuumetta ja/tai endemiaa.

Trombosyyttien määrän laskua havaittiin vastaavasti 3 %:lla ja alle 1 %:lla hoitojaksoista. Tästä johtuvaa verenvuotoa havaittiin alle 1 %:lla potilaista, jotka saivat Yondelis-hoitoa yksinään.

Hemoglobiiniarvon lasku – Yondelis-hoidossa yksinään 93 %:lla ja yhdistelmähoidossa 94 %:lla potilaista. Tätä vaiheen III ja IV oiretta havaittiin 3 %:lla ja 1 %:lla hoitojaksoista.

Ruoansulatuselinten toiminnan poikkeavuudet: pahoinvoinnin todennäköisyys (III-IV vaihe - 6 %), oksentelu (III-IV vaihe - 6,5 %), ummetus (III-IV vaihe - alle 1 %); usein - ripuli (III-IV vaihe - alle 1 %), stomatiitti (III-IV vaihe - alle 1 %), vatsa- ja ylävatsakipu, ruoansulatushäiriöt.

Maksa- ja sappitiejärjestelmän toiminnan poikkeavuudet: kohonneiden bilirubiinitasojen suuri todennäköisyys (vaihe III – 1 %), alaniiniaminotransferaasin lisääntynyt aktiivisuus (vaihe III – 38 %, vaihe IV – 3 %), aspartaattiaminotransferaasi (vaihe III – 44 %, vaihe IV – 7 %), alkalisen fosfataasin ja gammaglutamyylitransferaasin poikkeavuudet.

Bilirubiinitaso nousi maksimiinsa noin viikossa, ja toinen viikko riitti sen palautumiseen normaaliksi. Ei-toivottujen seurausten, kuten keltaisuuden, maksan suurenemisen ja alueen kivun, sekä maksan toimintahäiriöön kuolleiden potilaiden osuus ei ylittänyt 1 %:a.

Alaniiniaminotransferaasin ja aspartaattiaminotransferaasin vaiheen III intensiteetin tilapäistä nousua havaittiin 12 %:lla ja 20 %:lla hoitojaksoista ja vaiheen IV intensiteetin tilapäistä nousua 1 %:lla ja 2 %:lla hoitojaksoista. Korkeimman indikaattorin saavuttamisen puoliintumisaika oli viisi päivää. Useimmissa tapauksissa näiden entsyymien aktiivisuus laski vaiheeseen I tai normaaliksi noin kahdessa viikossa, alle 2 %:ssa hoitojaksoista normalisoitumisprosessi hieman ylitti kolme viikkoa. Potilaan infuusioiden määrän kasvu myötävaikutti entsyymiaktiivisuuden normalisoitumiseen.

Hermoston toiminnan poikkeamat normaalista: päänsäryn suuri todennäköisyys; usein – sensorinen polyneuropatia, paroreksia, huimaus, parestesia, unettomuus.

Sydän- ja verisuonitoimintojen normin poikkeamat: hypotension ja kuumien aaltojen suuri todennäköisyys.

Hengityselinten toiminnan poikkeamat normaalista: hengenahdistuksen suuri todennäköisyys (III-IV vaihe – 2 %), yskä.

Poikkeamat ihon toimintojen normista: hiustenlähdön suuri todennäköisyys (monoterapiassa – 3 %).

Poikkeamat tuki- ja liikuntaelimistön toimintojen normista: usein kipu alaselässä sekä nivel- ja lihaskipu.

Poikkeamat aineenvaihduntatoimintojen normista: ruokahaluttomuuden suuri todennäköisyys (III-IV vaihe - alle 1%); usein nestehukka, veren kaliumpitoisuuden lasku.

Muita haittavaikutuksia: heikkouden suuri todennäköisyys (vaihe III-IV - 9%), lisääntynyt väsymys (vaihe III-IV - 1%); usein - sekundaaristen infektioiden, kuumeen, perifeerisen turvotuksen ja paikallisten reaktioiden lisääntyminen trabektediinin antoon.

Rekisteröinnin jälkeisten tutkimusten tulosten mukaan oli muutamia tapauksia, joissa lääkettä pääsi kudoksiin ja niiden nekroosi johti näiden kudosalueiden kirurgiseen poistoon.

Harvoin on havaittu akuuttia maksan toimintahäiriötä (mukaan lukien kuolemaan johtaneita tapauksia) potilailla, joilla on ollut vakavia samanaikaisia kliinisiä oireita trabektediini-infuusioiden aikana.

Näissä tilanteissa havaittuun trabektediinin lisääntyneeseen toksisuuteen mahdollisesti vaikuttaneita riskitekijöitä ovat:

• lääkkeen annokset eivät vastanneet suositeltuja;
• mahdollinen reaktio CYP3A4-isoentsyymin tai sen estäjien kilpailevien biomien kanssa;
• profylaktista hoitoa (deksametasonia) ei annettu.

Yliannos

Yondelis-valmisteen suositeltua suurempien annosten vaikutuksista on vain vähän tietoa. Tärkeimmät odotettavissa olevat oireet ovat ruoansulatuskanavan ja maksan toksisuus sekä luuydinsuppressio.

Koska tälle lääkkeelle ei ole vielä tunnistettu spesifistä vastalääkettä, potilaan hyvinvointia on seurattava säännöllisesti ja tarvittaessa annettava oireenmukaista hoitoa tapauksissa, joissa suositeltu annos ylitetään.

[ 13 ], [ 14 ]

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

Yhdistetty käyttö lääkkeiden kanssa, jotka inaktivoivat sytokromi 450 -isoformia CYP3A4 (Yondelisin aineenvaihduntaprosessin tärkein katalysaattori), voi hidastaa lääkkeen vaikuttavan aineen poistumista ja lisätä sen pitoisuutta veressä. Jos Yondelisin samanaikainen käyttö aprepitantin, flukonatsolin, ritonaviirin, ketokonatsolin ja klaritromysiinin jne. kanssa on tarpeen, on tarpeen seurata säännöllisesti toksisuutta.

Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että trabektediinin kertyminen elimistöön lisääntyy, kun sitä annetaan samanaikaisesti deksametasonin kanssa (19 %).

Samanaikainen käyttö rifampisiinin, fenobarbitaalin ja sytokromi 450 CYP3A4 -isoformia indusoivien mäkikuismaa sisältävien lääkkeiden kanssa lisää trabektediinin puhdistumanopeutta.

Samanaikainen käyttö monilääkeresistenssiproteiinia estävien lääkkeiden, kuten siklosporiinin, kanssa vaikuttaa trabektediinin jakautumiseen ja/tai erittymiseen (siksi tällaisia yhdistelmiä tulee käyttää varoen).

Yondelisin vaikuttava aine ei laboratorio-olosuhteissa osoittanut aktivoivia tai estäviä ominaisuuksia sytokromi P450:n pääisoformeihin nähden.

Tutkimuksissa veriplasman farmakokineettiset parametrit olivat samankaltaisia, kun Doxilia (30 mg/m²) käytettiin samanaikaisesti Yondelisin (1,1 mg/m²) kanssa, kuin käytettäessä Doxilia monoterapiana.

Samanaikainen käyttö fenytoiinin kanssa ei ole aiheellista, koska se voi lisätä kohtauksia.

Samanaikaista käyttöä elävien heikennettyjen rokotteiden kanssa ei ole aiheellista.

Hoidon aikana ei tule juoda alkoholia, koska se lisää maksan myrkytystä.

[ 15 ], [ 16 ]

Varastointiolosuhteet

Säilytä 2–8 ºC:n lämpötilassa. Pidä poissa lasten ulottuvilta.

Säilyvyys

Enintään 3 vuotta.