Ziagen

Ziagen on systeemisesti vaikuttava antiviraalinen lääke. Se on nukleotidi- ja nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjä.

Viitteitä Ziagen

Sitä käytetään lapsille ja aikuisille osana monimutkaista hoitoa HIV-infektion ART-hoidon aikana.

Julkaisumuoto

Vapautetaan oraalisena liuoksena polyeteenipullossa, jonka tilavuus on 240 ml. Pakkaus sisältää yhden pullon, jossa on ruiskusovitin ja annosteluruisku.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodynamiikka

Lääkkeen vaikuttava aine on abakaviiri, joka kuuluu nukleosidikopionikäänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) luokkaan. Se on tehokas HIV-1-elementtien sekä HIV-2:n estäjä (tähän kuuluvat HIV-1-isolaatit, joilla on vähentynyt herkkyys lamivudiinille yhdessä tsidovudiinin kanssa, sekä nevirapiini yhdessä didanosiinin ja tsalsitabiinin kanssa). Solun sisällä aine muuttuu aktiiviseksi hajoamistuotteeksi (karboviiritrifosfaatiksi), ja sen pääasiallinen vaikutusmekanismi on hidastaa HIV-käänteiskopioijaentsyymin prosesseja, jotka tuhoavat viruksen DNA-ketjussa tarvitseman sidoksen ja pysäyttävät sen replikaatioprosessin.

Abakaviirilla tehdyissä in vitro -antiviraalisissa testeissä ei havaittu samanaikaisen käytön yhteydessä nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI-lääkkeiden) (kuten lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdessä didanosiinin kanssa, samoin kuin stavudiinin yhdessä emtrisitabiinin ja tsalsitabiinin yhdessä tenofoviirin kanssa), NNRTI-lääkkeiden (kuten viramunen) tai proteaasinestäjien (kuten amprenaviirin) antagonismia.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmakokinetiikkaa

Abakaviiri imeytyy ruoansulatuskanavaan päästyään melko nopeasti, ja sen biologinen hyötyosuus aikuisilla suun kautta annon jälkeen on 83%. Aineen seerumin maksimipitoisuus havaitaan 1,5 tunnin kuluttua tabletin ottamisesta tai 60 minuutin kuluttua oraaliliuoksen ottamisesta.

AUC-arvot ovat samat sekä liuoksella että tableteilla. Kun lääkettä on otettu tabletteina 600 mg/vrk, huippupitoisuus saavuttaa noin 3 mikrog/ml, ja AUC-taso 12 tunnin välein annosten välillä on 6 mikrog/tunti/ml. Liuosta käytettäessä aineen huippupitoisuudet ovat korkeammat (vaikkakaan eivät paljon) kuin tabletteja käytettäessä. Lääkkeen ottaminen ruoan kanssa hidastaa seerumin huippupitoisuuden saavuttamista, mutta ei vaikuta lääkkeen kokonaispitoisuuksiin plasmassa. Tämä mahdollistaa Ziagenin ottamisen ruoan kanssa.

Lääke tunkeutuu helposti eri kudoksiin. Kliiniset testit ovat osoittaneet, että HIV-tartunnan saaneilla henkilöillä lääke kulkeutuu hyvin aivo-selkäydinnesteeseen. Lääkkeen vaikuttavan aineosan keskimääräinen osuus aivo-selkäydinnesteessä ja veriseerumissa on noin 30–44 %. Lääkeannoksen ottamisen jälkeen proteiiniin sitoutumisindeksi on noin 49 %.

Lääke metaboloituu maksassa (primaarinen), ja alle 2 % käytetystä annoksesta erittyy munuaisten kautta (muuttumattomassa muodossa). Tärkeimmät hajoamistuotteet ovat 5'-karboksyylihappo ja 5'-glukuronidi, jotka muodostuvat alkoholidehydrogenaasin osallistuessa tai glukuronidaation kautta.

Lääkkeen puoliintumisaika on 90 minuuttia. Kun lääkettä annetaan toistuvasti 300 mg kahdesti päivässä, aineen havaittavaa kertymistä ei havaita. Muuttumaton abakaviiri hajoamistuotteineen erittyy munuaisten kautta (83%) ja loput ulosteen mukana.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Annostus ja antotapa

Lääkettä saa käyttää vain HIV-potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Ennen abakaviirihoidon aloittamista on tehtävä seulonta sen selvittämiseksi, onko HIV-tartunnan saanut henkilö HLA-B*5701-alleelin kantaja. Tämä on tehtävä potilaan rodusta riippumatta. Lääkkeen määrääminen henkilöille, joilla on todettu HLA-B*5701-alleeli, on kielletty.

Liuosta käytetään ruoan nauttimisesta riippumatta. Lääkettä on saatavana myös tablettimuodossa.

Annostuskoot yli 25 kg painaville lapsille ja aikuisille: on suositeltavaa ottaa 600 mg lääkettä (tai 30 ml) päivässä - joko kahdessa annoksessa (300 mg/15 ml) tai koko vuorokausiannos yhtenä annoksena.

Alle 25 kg painavat lapset.

Yli 1-vuotiaiden lasten on otettava 8 mg/kg päivässä (kahdella annoksella) tai 16 mg/kg (kerta-annoksella). Lääkettä ei saa ottaa enempää kuin 600 mg (tai 30 ml) päivässä.

3–12 kuukauden ikäisille imeväisille lääkettä tulee antaa 8 mg/kg (kahdesti päivässä). Jos lääkettä ei voida käyttää kahdesti päivässä, tulee harkita 16 mg/kg kerta-annoksen ottamista päivässä. On otettava huomioon, että tiedot lääkkeen käytöstä kerta-annoksena tässä ikäryhmässä ovat hyvin rajalliset.

Kun siirrytään kahdesta vuorokaudessa otettavasta annoksesta kerta-annokseen, kerta-annos (kuten yllä on mainittu) tulee ottaa noin 12 tuntia vuorokausiannoksen ottamisen jälkeen kahtena annoksena jaettuna ja sen jälkeen lääkkeen ottamista jatketaan kerta-annoksen edellyttämin väliajoin (24 tuntia). Kun siirrytään kerta-annoksesta kaksi kertaa päivässä otettavaan annokseen, kaksi kertaa päivässä otettavan annoksen ensimmäinen osa tulee ottaa noin 24 tuntia viimeisen kerta-annoksen ottamisen jälkeen.

[ 10 ], [ 11 ]

Käyttö Ziagen raskauden aikana

Yleensä päätettäessä antiretroviraalisten lääkkeiden käytöstä HIV-hoidossa raskaana oleville naisille ja taudin vertikaalisen tarttumisen riskin vähentämiseksi lapselle otetaan huomioon eläinkokeista saadut tiedot sekä olemassa oleva kliininen kokemus Ziagenin käytöstä raskaana oleville naisille.

Eläinkokeet ovat osoittaneet alkiotoksisuutta rotilla, mutta eivät kaneilla. Eläinmalleissa on havaittu karsinogeenisia vaikutuksia, mutta näiden tietojen lääketieteellistä merkitystä ei ole vahvistettu. Abakaviiri ja sen hajoamistuotteet voivat läpäistä ihmisen istukan.

Raskaana olevilla naisilla, jotka ottivat lääkettä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (yli 800 tapausta), sekä niillä, jotka ottivat sitä toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana (yli 1000 tapausta), ei havaittu vastasyntyneen/sikiön reaktioita tai synnynnäisiä epämuodostumia sikiöllä. Näiden tietojen perusteella voimme päätellä, että synnynnäisen epämuodostuman riski ihmisillä on hyvin pieni.

Mitokondrioiden häiriöt: Lääkkeiden nukleosidi- ja nukleotidianalogien on osoitettu aiheuttavan mitokondriovaurioita in vitro- tai in vivo -testeissä. On tietoa mitokondrioiden toimintahäiriöistä HIV-negatiivisilla lapsilla, joiden äidit käyttivät lääkeaineiden nukleosidianalogeja raskauden aikana tai synnytyksen jälkeisenä aikana.

Rottilla tehdyt kokeet osoittivat, että abakaviiri ja sen metaboliitit erittyvät maitoon. Lääkkeen vaikuttava aine voi myös erittyä äidinmaitoon. Lääkkeen käytöstä alle 3 kuukauden ikäisillä imeväisillä ei ole tietoa. Tässä suhteessa on suositeltavaa pidättäytyä imetyksestä Ziagen-hoidon aikana. Yleisesti ottaen HIV-positiivisten äitien on suositeltavaa pidättäytyä imetyksestä joka tapauksessa infektion tarttumisriskin välttämiseksi lapselle.

Vasta

Tärkeimmät vasta-aiheet:

• yliherkkyys abakaviirille tai muille lääkkeen aineosille;
• kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta;
• Lääkkeen turvallisuudesta alle 3 kuukauden ikäisille lapsille ei ole tietoa, joten sen määrääminen tälle ikäryhmälle on kielletty.

Sivuvaikutukset Ziagen

Monien haittavaikutusten alkuperää ei ole vielä selvitetty – ei tiedetä, liittyvätkö ne nimenomaan Ziagenin käyttöön vai muihin lääkkeisiin, vai ovatko ne johtuneet itse sairaudesta. Tärkeimmät häiriöt:

• ruoansulatuskanavan ja aineenvaihduntaprosessien ongelmat: usein havaitaan hyperlaktatemiaa tai ruokahaluttomuutta. Maitohappoasidoosi kehittyy joskus;
• hermoston vauriot: päänsärkyä esiintyy usein;
• ruoansulatuskanavan oireet: usein esiintyy oksentelua, ripulia tai pahoinvointia. Haimatulehdusta havaitaan toisinaan, mutta ei ole voitu osoittaa, että sen kehittyminen liittyy lääkkeiden käyttöön;
• ihonalaisten kerrosten ja ihon pinnan vauriot: usein esiintyy ihottumaa (ilman systeemisiä oireita). Stevens-Johnsonin oireyhtymää, erythema multiformea tai TEN:iä esiintyy satunnaisesti;
• Systeemiset häiriöt: usein havaitaan letargiaa tai väsymystä sekä kuumetta.

Yliannos

Kliinisiä tutkimuksia on tehty enintään 1,2 g:n kerta-annoksilla lääkettä (ja enintään 1,8 g:n vuorokausiannoksilla), eikä uusia haittavaikutuksia ole havaittu standardiannosten lisäksi. Suurempien liuosannosten käytöstä ei ole tietoa.

Jos myrkytys kehittyy, potilasta on seurattava jatkuvasti toksisuuden ilmenemismuotojen määrittämiseksi. Tarvittaessa on suoritettava tukihoitotoimenpiteitä. Ei ole tietoa abakaviirista, voidaanko se poistaa elimistöstä hemodialyysillä tai peritoneaalidialyysillä.

[ 12 ], [ 13 ]

Yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden kanssa

In vitro -kokeet ovat osoittaneet, että abakaviirilla on melko pieni mahdollisuus yhteisvaikutuksiin muiden lääkkeiden kanssa alkuaineen 450 kautta. Alkuaine 450 ei ole merkittävässä roolissa aineen metaboliassa, eikä abakaviiri itsessään estä CYP3A4-entsyymin kautta tapahtuvia aineenvaihduntaprosesseja, jotka ovat osa P450-hemoproteiinijärjestelmää. In vitro -testien havaittiin osoittaneen, että lääke ei lääkinnällisesti vaikuttavina pitoisuuksina estä CYP3A4-, CYP2C9- tai CYP2D6-entsyymejä. Kliinisissä kokeissa ei havaittu aineenvaihduntaprosessien induktiota maksassa, joten yhteisvaikutusten todennäköisyys muiden antiretroviraalisten proteaasinestäjien sekä muiden lääkkeiden kanssa, joiden metabolia tapahtuu useiden P450-entsyymien kautta, on erittäin pieni. Tutkimukset ovat myös osoittaneet, ettei Ziagenin ja lamivudiinin tai tsidovudiinin välillä ole merkittäviä yhteisvaikutuksia terapeuttisten prosessien kannalta.

Lääkkeet, jotka voivat indusoida entsyymejä (esim. fenobarbitaali rifampisiinin tai fenytoiinin kanssa) vaikuttavat UFDGT:hen ja voivat siten hieman pienentää abakaviiripitoisuuksia plasmassa.

Lääkkeen metabolia muuttuu etyylialkoholin vaikutuksen alaisena - AUC-taso nousee - noin 41%. Tätä indikaattoria ei kuitenkaan pidetä merkittävänä. Abakaviiri ei puolestaan vaikuta etyylialkoholin metaboliaan.

Farmakokineettisistä testeistä saadut tiedot osoittavat, että 600 mg:n (kahdesti vuorokaudessa) Ziagenin ja metadonin yhdistelmä pienentää abakaviiripitoisuuksien huippuarvoja 35 % ja viivästyttää niiden saavuttamista 60 minuuttia, mutta AUC-taso pysyy samana. Lääkkeen farmakokineettisten ominaisuuksien muutoksilla ei ole kliinistä merkitystä. Testit osoittivat myös, että lääke lisää metadonin kokonaispuhdistuman keskimääräisiä arvoja 22 %. Tästä johtuen lääkkeitä metaboloivien entsyymien induktiota voi esiintyä. Lääkärin on seurattava metadonilla hoidettavia henkilöitä jatkuvasti annostelun aikana ilmenevien vieroitusoireiden varalta. Jos tällainen tilanne kehittyy, metadoniannoksen uusi muutos voi olla tarpeen.

Retinoidit erittyvät alkoholidehydrogenaasin avulla. Yhteisvaikutuksia lääkkeen kanssa voi esiintyä, vaikka niitä ei ole tutkittu.

Koska ribaviriini ja abakaviiri fosforyloituvat samalla tavalla, niiden välillä on odotettavissa solunsisäisiä vuorovaikutuksia. Tämä voi johtaa ribaviriinin solunsisäisten fosforyloitujen hajoamistuotteiden vähenemiseen, mikä voi puolestaan heikentää mahdollisuuksia saavuttaa pitkäkestoinen virologinen vaste hepatiitti C -viruksella infektoituneilla henkilöillä (pegyloidun interferoni/ribaviriini-hoidon tapauksessa). Lääketieteellisessä kirjallisuudessa on ristiriitaista tietoa Ziagenin ja ribaviriinin yhdistelmähoidosta. Jotkut lähteet viittaavat siihen, että HIV- ja hepatiitti C -viruskoinfektion saaneilla henkilöillä, jotka käyttävät abakaviiria sisältäviä antiretroviraalisia lääkkeitä, on riski heikentyä vasteella pegyloidulle ribaviriini/interferoni-hoidolle. Siksi varovaisuutta on noudatettava näitä lääkkeitä yhdistettäessä.

[ 14 ]

Varastointiolosuhteet

Ziagenia tulee säilyttää paikassa, johon pienet lapset eivät pääse, alle 30 °C:n lämpötilassa.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Säilyvyys

Ziagenia on käytettävä kahden vuoden kuluessa lääkkeen valmistuspäivästä. Avatun pullon säilyvyysaika on kuitenkin enintään kaksi kuukautta.

[ 18 ], [ 19 ]