Avainproteiini tunnistettu osteoporoosin luumassan menetyksen estämiseksi.

Osteoporoosi, jolle on ominaista huokoiset ja hauraat luut, on merkittävä uhka luuston terveydelle. Luut, ihmiskehon ensisijaisena rakenteellisena tukena, tarjoavat elintärkeää tukea. Kun luumassa vähenee, se ei ainoastaan heikennä tätä tukea, vaan myös heikentää yleistä toimintakykyä, mikä johtaa elämänlaadun heikkenemiseen.

Osteoporoosin ilmaantuvuuden lisääntyessä ikääntyvässä väestössä pitkäaikaishoidon terveydenhuollon resursseihin kohdistuu yhä suurempi kuormitus. Siksi on tärkeää ymmärtää osteoporoosin kehittymiseen vaikuttavat mekanismit ja kehittää tehokkaita kohdennettuja hoitoja sen pitkäaikaisvaikutusten minimoimiseksi.

Osteoblastit ja osteoklastit ovat kahdenlaisia soluja, joilla on keskeinen rooli luukudoksen ylläpidossa ja uudelleenmuodostuksessa. Osteoblastit ovat luuta muodostavia soluja, jotka vastaavat uuden luukudoksen synteesistä ja kerrostumisesta, kun taas osteoklastit ovat luuta hajottavia soluja, jotka osallistuvat vanhan tai vaurioituneen luukudoksen hajottamiseen ja poistamiseen.

Osteoklastien osuuden kasvu johtaa luukatoon esimerkiksi osteoporoosissa, nivelreumassa (nivelten tulehduksessa) ja luumetastaaseissa (luihin levinneessä syöpässä). Osteoklasteja syntyy makrofagien eli monosyyttien, eräänlaisten immuunisolujen, erilaistumisesta.

Osteoklastien erilaistumisen estäminen voi siis toimia terapeuttisena strategiana luukadon ehkäisemiseksi. Tarkat molekyylimekanismit, jotka säätelevät luun uudelleenmuodostumisen monimutkaista prosessia, ovat kuitenkin edelleen epäselviä.

Uudessa tutkimuksessa professori Tadayoshi Hayata, Takuto Konno ja Hitomi Murachi Tokion tiedeyliopistosta tutkivat yhdessä kollegoidensa kanssa osteoklastien erilaistumisen molekyylitason säätelyä. Stimulaatio ydintekijä kappa B -ligandin (RANKL) reseptoriaktivaattorilla indusoi makrofagien erilaistumisen osteoklasteiksi.

Lisäksi luun morfogeneettisen proteiinin (BMP) ja transformoivan kasvutekijän (TGF)-β-signalointireittien on osoitettu liittyvän RANKL-välitteisen osteoklastien erilaistumisen säätelyyn. Tässä tutkimuksessa tutkijat pyrkivät selvittämään Ctdnep1:n, fosfataasin (fosfaattiryhmiä poistavan entsyymin), roolia, jonka on raportoitu estävän BMP- ja TGF-β-signalointireittejä.

Tutkimus on julkaistu Biochemical and Biophysical Research Communications -lehdessä.

Professori Hayata toteaa: "RANKL toimii osteoklastien erilaistumisen 'kiihdyttimenä'. Auton ajaminen vaatii paitsi kaasupolkimen myös jarrut. Tässä tutkimuksessa havaitsimme, että Ctdnep1 toimii 'jarruna' osteoklastien erilaistumisessa."

Tutkijat tarkastelivat ensin Ctdnep1:n ilmentymistä RANKL:lla käsitellyissä hiiren makrofageissa ja käsittelemättömissä kontrollisoluissa. He havaitsivat, että Ctdnep1:n ilmentyminen ei muuttunut RANKL-stimulaation vaikutuksesta. Se kuitenkin lokalisoitui makrofagien sytoplasmaan rakeisessa muodossa ja erilaistui osteoklasteiksi, toisin kuin sen normaali perinukleaarinen lokalisaatio muissa solutyypeissä, mikä viittaa sen sytoplasmiseen toimintaan osteoklastien erilaistumisessa.

Lisäksi Ctdnep1:n alasajo (geenien ilmentymisen alasääntely) johti tartraattiresistentin happofosfataasin (TRAP) positiivisten osteoklastien määrän kasvuun, jossa TRAP on erilaistuneiden osteoklastien markkeri.

Ctdnep1:n poisto johti keskeisten erilaistumismerkkien, mukaan lukien "Nfatc1:n", RANKL:n indusoiman osteoklastien erilaistumisen päätranskriptiotekijän, ilmentymisen lisääntymiseen. Nämä tulokset tukevat Ctdnep1:n "jarrutoimintoa", jossa se säätelee negatiivisesti osteoklastien erilaistumista. Lisäksi Ctdnep1:n poisto johti myös kalsiumfosfaatin imeytymisen lisääntymiseen, mikä viittaa Ctdnep1:n suppressoivaan rooliin luun resorptiossa.

Lopuksi, vaikka Ctdnep1-geenin poisto ei muuttanut BMP- ja TGF-β-signalointia, Ctdnep1-puutteisissa soluissa havaittiin lisääntyneitä fosforyloitujen (aktivoitujen) proteiinien tasoja, jotka ovat RANKL-signalointireitin tuotteita. Nämä tulokset viittaavat siihen, että Ctdnep1:n estävä vaikutus osteoklastien erilaistumiseen ei välttämättä välity BMP- ja TGF-β-signaloinnin kautta, vaan RANKL-signalointireitin ja Nfatc1-proteiinin tasojen laskun kautta.

Kaiken kaikkiaan nämä tulokset tarjoavat uusia näkemyksiä osteoklastien erilaistumisprosessista ja tunnistavat potentiaalisia terapeuttisia kohteita, joita voitaisiin käyttää hoitojen kehittämiseen osteoklastien yliaktiivisuudesta johtuvan luukadon vähentämiseksi. Luukadon ominaispiirteiden lisäksi Ctdnep1 on tunnistettu myös medulloblastooman, lapsuusiän aivokasvaimen, aiheuttajaksi. Kirjoittajat ovat optimistisia sen suhteen, että heidän tutkimustaan voidaan laajentaa muihin ihmisen sairauksiin luuaineenvaihdunnan lisäksi.

Professori Hayata päättelee: "Tuloksemme viittaavat siihen, että Ctdnep1:tä tarvitaan estämään liiallista osteoklastien muodostumista. Nämä tulokset voivat laajentaa tietämystämme siitä, miten fosforylaatio-defosforylaatioverkosto kontrolloi osteoklastien erilaistumista, ja ne voivat tarjota uusia hoitostrategioita liialliseen osteoklastien toimintaan liittyvien luusairauksien hoitoon."