Perinnöllisestä tulehdussairaudesta vastaava proteiini tunnistettu

Kölnin yliopiston CECADin ikääntymistutkimuksen huippuyksikön tohtori Hirotsugu Odan johtama tutkijaryhmä on löytänyt tietyn proteiinikompleksin roolin joissakin immuunijärjestelmän säätelyn häiriöissä. Tämä tulos voi johtaa uusien hoitomenetelmien kehittämiseen, joilla pyritään vähentämään autoinflaatiota ja "palauttamaan" immuunijärjestelmä potilailla, jotka kärsivät tämän proteiinikompleksin geneettisestä toimintahäiriöstä.

Tutkimus "Bialleelinen ihmisen SHARPIN-funktion menetys aiheuttaa autoinflammatorista ja immuunipuutosta" julkaistiin Nature Immunology -lehdessä.

Lineaarinen ubikitiiniä muodostava kompleksi (LUBAC), joka koostuu proteiineista HOIP, HOIL-1 ja SHARPIN, on jo pitkään tunnettu kriittisestä roolistaan immuunijärjestelmän homeostaasin ylläpitämisessä. Aiemmat hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet SHARPIN-puutoksen vakavat seuraukset, jotka johtavat vakavaan ihottumaan liiallisen ihosolukuoleman vuoksi. SHARPIN-puutoksen tarkat terveysvaikutukset ihmisillä ovat kuitenkin edelleen epäselviä.

Tutkimusryhmä raportoi ensimmäistä kertaa kaksi SHARPIN-puutosta sairastavaa henkilöä, joilla ilmenee autoinflaation ja immuunipuutoksen oireita, mutta joilla ei yllättäen ilmene iho-ongelmia kuten hiirillä.

Lisätutkimuksissa näillä henkilöillä havaittiin heikentynyt kanoninen NF-κB-vaste, joka on tärkeä immuunivasteen reitti. Heillä oli myös lisääntynyt alttius tuumorinekroositekijä (TNF) -superperheen jäsenten aiheuttamalle solukuolemalle. Yhden SHARPIN-puutteisen potilaan hoito anti-TNF-hoidolla, joka estää spesifisesti TNF:n aiheuttamaa solukuolemaa, johti autoinflaation täydelliseen häviämiseen solutasolla ja kliinisessä tilanteessa.

Tutkimus osoittaa, että liiallisella ja hallitsemattomalla solukuolemalla on ratkaiseva rooli geneettisissä ihmisen tulehdussairauksissa. Odan tutkimusryhmä lisäsi SHARPIN-puutoksen uutena jäsenenä geneettisten ihmisen tulehdussairauksien ryhmään, joita he ehdottavat kutsuttavan "synnynnäisiksi solukuoleman virheiksi".

Suoja immuunijärjestelmän toimintahäiriöitä vastaan Tutkimus aloitettiin tohtori Dan Kastnerin laboratoriossa Yhdysvaltain kansallisissa terveyslaitoksissa (NIH). Tutkijoilla oli siellä tilaisuus tarkkailla yhtä potilasta, jolla oli lapsuudessa alkanut selittämätön kuume, niveltulehdus, paksusuolitulehdus ja immuunipuutosjaksot.

Saatuaan tietoon perustuvan suostumuksen he suorittivat potilaalle ja hänen perheenjäsenilleen eksomisekvensoinnin ja havaitsivat, että potilaalla oli tuhoisa geneettinen variantti SHARPIN-geenissä, joka johti havaitsemattomiin SHARPIN-proteiinipitoisuuksiin. He havaitsivat myös, että potilaan soluilla oli lisääntynyt taipumus kuolla sekä viljellyissä soluissa että potilaan biopsioissa.

SHARPINin puutos aiheuttaa ihmisillä autoinflammatorista tulehdusta ja maksan glykogenoosia. Lähde: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Tiimi havaitsi myös, että lymfoidisolujen germinaalikeskusten – adenoidien erikoistuneiden mikrorakenteiden, jotka ovat kriittisiä immuunijärjestelmämme B-solujen kypsymiselle ja siten vasta-aineiden tuotannolle – kehitys väheni merkittävästi lisääntyneen B-solukuoleman vuoksi. Nämä löydökset selittävät potilaiden immuunipuutoksen ja korostavat LUBACin tärkeää roolia immuunipuolustuksen ylläpitämisessä ihmisillä.

”Tutkimuksemme korostaa LUBACin kriittistä merkitystä immuunijärjestelmän säätelyhäiriöiltä suojautumisessa. Selvittämällä LUBACin puutteen taustalla olevia molekyylimekanismeja, tasoitamme tietä uusille hoitostrategioille, joilla pyritään palauttamaan immuunijärjestelmän homeostaasi”, sanoo tutkimuksen pääkirjoittaja Oda.

Hän lisäsi: "Yksi SHARPIN-puutosta sairastavista potilaista oli ollut pyörätuolissa vuosia ennen kuin näimme hänet ensimmäisen kerran. Hänen nilkkansa olivat tulehtuneet ja kävely oli liian kivuliasta. Geenidiagnoosi mahdollisti meille oikean molekyylireitin kohdistamisen hänen sairauksiensa taustalla."

Potilas on ollut oireeton lähes seitsemän vuotta siitä lähtien, kun hän aloitti anti-TNF-hoidon. ”Kliinikona ja tiedemiehenä olen iloinen voidessani vaikuttaa positiivisesti yhden potilaan elämään tutkimuksemme kautta”, Oda päätti.