Kaikki iLive-sisältö tarkistetaan lääketieteellisesti tai se tarkistetaan tosiasiallisen tarkkuuden varmistamiseksi.
Meillä on tiukat hankintaohjeet ja vain linkki hyvämaineisiin mediasivustoihin, akateemisiin tutkimuslaitoksiin ja mahdollisuuksien mukaan lääketieteellisesti vertaisarvioituihin tutkimuksiin. Huomaa, että suluissa ([1], [2] jne.) Olevat numerot ovat napsautettavia linkkejä näihin tutkimuksiin.
Jos sinusta tuntuu, että jokin sisältö on virheellinen, vanhentunut tai muuten kyseenalainen, valitse se ja paina Ctrl + Enter.
Parkinsonin taudin myrkyllisiä proteiineja neutraloiva kohde löydetty
Viimeksi tarkistettu: 02.07.2025
Löytö julkaistiin äskettäin Journal of the American Chemical Society -lehdessä tutkimuksessa, joka syventää näiden alkuperäisten aggregaattien eli oligomeerien rakenteellisten ominaisuuksien ymmärrystä ja avaa oven uusien terapeuttisten strategioiden kehittämiselle niiden inaktivoimiseksi.
Tutkimuksen tekivät tutkijat Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols ja Irantzu Palhares Biotekniikan ja biolääketieteen instituutista (IBB) sekä Biokemian ja molekyylibiologian laitokselta.
Alfa-synukleiinien aggregaatio on Parkinsonin taudin ja muiden synukleinopatioiden tunnusmerkki. Se on dynaaminen prosessi, jossa proteiini kokoontuu itsestään muodostaen oligomeerejä, jotka lopulta kehittyvät myrkyllisiksi amyloidifibrilleiksi, jotka kertyvät potilaan aivoihin.
Alfa-synukleiini-oligomeerit ovat avainasemassa taudin kehittymisessä ja etenemisessä, ja siksi ne ovat lupaavia terapeuttisia ja diagnostisia kohteita, erityisesti taudin alkuvaiheessa. Niiden ohimenevä ja erittäin dynaaminen luonne kuitenkin rajoittaa niiden rakenteen tutkimusta ja vaikeuttaa niiden estämiseen tarkoitettujen hoitojen kehittämistä.
Aiemmassa tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että pieni molekyyli, bakteeripeptidi PSMα3, estää alfa-synukleiinin aggregaatiota sitoutumalla oligomeereihin, estäen fibrilisaation ja tukahduttamalla neurotoksisuuden. Tässä tutkimuksessa he määrittivät, missä, miten ja milloin tämä sitoutuminen tapahtuu oligomeereissa, tunnistaen keskeisen alueen Parkinsonin taudin patogeneesiin liittyvälle rakenteelliselle konversioprosessille.
"Olemme tunnistaneet rakenteellisen sekvenssin, jota tarvitaan oligomeerien muuntamiseksi fibrilleiksi, mikä avaa uuden kentän oligomeereihin kohdistuvien molekyylien kehittämiselle. Tämän kentän avulla voimme suunnitella uusia molekyylejä, jotka jäljittelevät PSMα3:n ominaisuuksia paljon suuremmalla affiniteetilla ja teholla", selittää Ventura, IBB:n proteiinien taittumis- ja konformaatiosairauksien tutkimusryhmän johtaja ja tutkimuksen koordinaattori.
Yhdistämällä rakenteellisia, biofysikaalisia ja biokemiallisia analyysejä tutkijat havaitsivat, että PSMα3 toimii sitoutumalla alfa-synukleiinin toiseen päähän (N-terminaaliin), joka säätelee oligomeerien muuntumista fibrilleiksi. Sitoutuessaan peptidi peittää proteiinin kaksi pientä vierekkäistä aluetta, P1:n ja P2:n, joiden on osoitettu olevan kriittisiä tälle patologiselle siirtymälle.
"Tämä alue on ihanteellinen terapeuttinen kohde, koska peptidit tunnistavat sen vain, kun ne ovat osa oligomeerejä, minkä ansiosta voimme kohdistaa aggregaatteihin vaikuttamatta alfa-synukleiinin toiminnalliseen monomeeriseen muotoon, joka on välttämätön normaalille aivotoiminnalle", Ventura sanoo.
Tutkimuksella on myös merkitystä Parkinsonin taudin perinnöllisen muodon molekyylimekanismien paremman ymmärtämisen kannalta. Tämä tyypillisesti nuoremmalla iällä iskevä muoto liittyy usein alfa-synukleiinin P2-alueella sijaitseviin mutaatioihin, kuten G51D-mutaatioon, joka aiheuttaa yhden taudin aggressiivisimmista muodoista.
Tutkijat osoittivat, että G51D-mutaatio tunnistetulla kriittisellä alueella aiheuttaa konformaatiofluktuaatioita, jotka hidastavat oligomeerien muuntumista fibrilleiksi. Tämä hidastuminen johtaa myrkyllisten, pitkäikäisten oligomeerien kertymiseen, joita molekyylishaperonit käsittelevät tehottomasti yrittäessään hajottaa niitä.
"Löytömme voisi johtaa sellaisten spesifisten peptidien kehittämiseen, jotka voivat kohdistaa vaikutusta näihin mutatoituneisiin alfa-synukleiinin muotoihin, ja siten yksilölliseen hoitoon Parkinsonin taudin perinnöllistä muotoa sairastaville. Työskentelemme jo näiden molekyylien kehittämisen parissa", Ventura sanoo.