Mekanismi, jolla "hyvä" lipoproteiini muuttuu "huonoksi" lipoproteiiniksi, on selvitetty.

Amerikkalaiset Lawrence Berkeleyn kansallislaboratorion tutkijat ovat vihdoin selvittäneet, miten kolesteroliesterin siirtoproteiini (CETP) varmistaa kolesterolin siirtymisen "hyvistä" suuren tiheyden lipoproteiineista (HDL ) "huonoihin" matalan tiheyden lipoproteiineihin (LDL). Tämä avaa uusia tapoja suunnitella turvallisempia ja tehokkaampia seuraavan sukupolven CETP-estäjiä, jotka voisivat ehkäistä sydän- ja verisuonitautien kehittymistä.

(1) CETP tunkeutuu HDL:ään. (2) Huokosten muodostuminen CETP:n molempiin päihin. (3) Huokoset liittyvät CETP:n onteloon muodostaen kanavan kolesterolin siirtymiselle, (4) mikä johtaa HDL:n koon pienenemiseen. (Kuva: Gang Ren/Berkeley Lab.)

Ryhmää, joka ensimmäisenä tallensi CETP:n vuorovaikutuksen rakenteellisen esityksen HDL- ja LDL-kolesterolien kanssa, johtaa Gan Ren, elektronimikroskopian asiantuntija ja materiaalifyysikko Lawrence Berkeleyn kansallisessa laboratoriossa. Hänen rakennekartoituksensa ja rakenneanalyysinsä tukevat hypoteesia, jonka mukaan kolesteroli siirtyy HDL-kolesteroleista LDL-kolesteroleihin CETP-molekyylin keskustan läpi kulkevan tunnelin kautta.

Tutkijoiden mukaan CETP on pieni (53 kDa), epäsymmetrinen molekyyli, joka muistuttaa banaania ja jossa on kiilanmuotoinen N-terminaalinen domeeni ja pallomainen C-terminaalinen domeeni. Tutkijat havaitsivat, että N-terminaalinen osa tunkeutuu HDL:ään, kun taas C-terminaalinen osa on vuorovaikutuksessa LDL:n kanssa. Rakenneanalyysin avulla he pystyivät olettamaan, että tämä kolmoisvuorovaikutus kykenee tuottamaan voiman, joka kiertää terminaaleja muodostaen huokosia CETP:n molempiin päihin. Huokoset puolestaan liittyä CETP-molekyylin keskeiseen onteloon muodostaen tunnelin, joka toimii eräänlaisena vesikanavana kolesterolin siirtymiselle HDL:stä.

Työn tulokset julkaistiin Nature Chemical Biology -lehdessä.

Sydän- ja verisuonisairaudet (pääasiassa ateroskleroosi) ovat edelleen johtava ennenaikaisen kuoleman syy Yhdysvalloissa ja maailmanlaajuisesti. Kohonnut LDL-kolesteroli ja/tai alentunut HDL-kolesterolitaso veriplasmassa ovat puolestaan tärkeimmät sydämen vajaatoiminnan kehittymisen riskitekijät. Siksi tehokkaiden CETP-estäjien kehittämisestä on tullut erittäin suosittu farmakologinen lähestymistapa sydän- ja verisuonisairauksien hoitoon. Huolimatta suuresta kliinisestä kiinnostuksesta CETP:tä kohtaan, kolesterolin siirtymismekanismista lipoproteiinien välillä tiedettiin tähän asti vain vähän. Jopa se, miten CETP tarkalleen ottaen sitoutuu näihin lipoproteiineihin, on edelleen epäselvää.

Herra Ren selittää, että CETP:n mekanismeja on erittäin vaikea tutkia tavanomaisilla rakennekuvantamismenetelmillä, koska vuorovaikutus CETP:n kanssa muuttaa lipoproteiinien, erityisesti HDL:n, kokoa, muotoa ja jopa koostumusta. Hänen ryhmänsä onnistui saavuttamaan tämän käyttämällä negatiivisen kontrastin elektronimikroskopiaksi kutsuttua menetelmää, joka on optimoitu protokolla, jonka hän ja hänen kollegansa kehittivät kuvaamaan, miten CETP on vuorovaikutuksessa HDL:n ja LDL:n pallomaisten hiukkasten kanssa. Tuloksena olevien kuvien käsittelyyn käytetty erityinen tekniikka mahdollisti CETP-molekyylin ja CETP-HDL-adduktin kolmiulotteisen rekonstruktion luomisen. Järjestelmän dynamiikan mallintaminen mahdollisti CETP:n molekyyliliikkuvuuden laskemisen ja kolesterolin siirtymiseen liittyvien muutosten ennustamisen.

Gan Renin mukaan luotu malli hahmottelee kolesterolin siirtymisen mekanismia. Tämä on todellakin tärkeä askel kohti seuraavan sukupolven CETP-estäjien rationaalista suunnittelua sydän- ja verisuonitautien hoitoon.