Näkökulma apinarokkoviruksen kasvavaan uhkaan

Nature Microbiology -lehdessä julkaistussa artikkelissa Bernard Moss Yhdysvaltain allergia- ja infektiotautien instituutin virustautien laboratoriosta tiivistää ja käsittelee saatavilla olevaa tieteellistä tietoa MPX-viruksesta, joka aiheuttaa zoonoottista isorokon (aiemmin apinarokon). Ottaen huomioon sen äkillisen ja hälyttävän maailmanlaajuisen esiintyvyyden kasvun (38 raportoidusta tapauksesta vuosien 1970–1979 välillä yli 91 000 tapaukseen vuosien 2022–2023 välillä) ja ensimmäiset raportoidut seksuaalisen tarttumisen tapaukset (pääasiassa miesten keskuudessa, joilla on seksiä miesten kanssa [MSM]), tauti on nyt sisällytetty Maailman terveysjärjestön (WHO) ulkoiseen tilanneraporttiin nro 30, mikä korostaa tarvetta ymmärtää virusta paremmin uusien tapausten torjumiseksi.

Tässä katsaustutkimuksessa tarkastellaan MPXV:n biologiaa ja genetiikkaa, sen epidemiologiaa, mahdollisia eläinreservoireita, funktionaalista genetiikkaa ja eläinmallien käyttömahdollisuuksia tutkimuksessa taudin leviämisen rajoittamiseksi. Artikkelissa korostetaan nykyisen tieteellisen tiedon puutetta tällä alalla ja tarvetta lisätutkimukselle taudin ja ihmisten välisten vuorovaikutusmekanismien selvittämiseksi keskittyen kolmen tunnetun MPXV-tyypin (1, 2a ja 2b) vaikutusmekanismien tulkintaan.

Mikä on MPXV ja miksi lääkärit ovat huolissaan tästä sairaudesta?

Apinarokkovirus (MPXV) on rokkovirusten heimoon kuuluva zoonoottinen taudinaiheuttaja, joka kuuluu Orthopoxvirus-sukuun (Chordopoxvirinae-alaheimoon). Se on läheistä sukua variolavirukselle (VARV, isorokon aiheuttaja), lehmänrokkovirukselle (CPXV) ja ektomeliavirukselle (ECTV, jyrsijöiden hiirirokon aiheuttaja). MPXV eristettiin ja kuvattiin ensimmäisen kerran vankeudessa pidetyistä makakiapinoista vuonna 1958, ja ihmistartuntoja havaittiin Keski- ja Länsi-Afrikassa 1970-luvun alussa.

Vaikka isorokko ei olekaan kliinisesti yhtä virulentti kuin nykyään hävitetty isorokko, se tunnetaan oireistaan, joita ovat eryteemaattiset ihovauriot, korkea kuume, vesikulopustulaariset ihottumat ja imusolmukkeiden vaurioituminen. Taudin kuolleisuuden on raportoitu vaihtelevan <3,6 prosentista (Länsi-Afrikka) noin 10,6 prosenttiin (Keski-Afrikka). Hälyttävästi raportoitujen isorokkotapausten määrä on kasvanut dramaattisesti 38 tapauksesta vuosien 1970–79 välillä yli 91 000 tapaukseen vuosien 2022–23 välillä. Aiemmin Keski- ja Länsi-Afrikkaan rajoittunut tauti on nyt tunnistettu Yhdistyneessä kuningaskunnassa, Israelissa, Yhdysvalloissa, Singaporessa ja (marraskuuhun 2023 mennessä) 111 maassa maailmanlaajuisesti.

Kasvava maailmanlaajuinen esiintyvyys, ihmisestä ihmiseen tarttuvien tapausten havaitseminen ja kasvava maailmanlaajuinen kuolleisuus (167 vahvistettua kuolemantapausta vuosina 2022–23) ovat saaneet Maailman terveysjärjestön (WHO) julistamaan MPXV:n "kansainväliseksi kansanterveysuhkaksi" ja sisällyttämään sen ulkoiseen tilannekatsaukseen nro 30. Valitettavasti taudin pitkästä historiasta huolimatta MPXV:tä on tutkittu edelleen niukasti. Tämän katsauksen tavoitteena on syntetisoida, kerätä ja keskustella saatavilla olevasta tieteellisestä kirjallisuudesta kolmen tunnetun MPXV-kladin epidemiologiasta, jotta lääkäreille ja päättäjille voidaan tarjota tietoa taudin leviämisen hillitsemiseksi ja mahdollisesti hävittämiseksi samalla tavalla kuin isorokko.

Biologia, genetiikka ja funktionaalinen genetiikka MPXV

Kuten kaikki muutkin isorokkovirukset, MPXV on suuri, kaksijuosteinen DNA-virus, joka hyödyntää isäntäsolujensa (yleensä nisäkässolujen) sytoplasmaa selviytymiseen ja replikaatioon. Koska MPXV-spesifisiä tutkimuksia on vähän, suuri osa ymmärryksestämme MPXV:n biologiasta perustuu havaintoihin rokoteviruksen (VACV) biologiasta, epidemiologiasta ja toiminnallisesta genetiikasta. Lyhyesti sanottuna virus sitoutuu ensin isäntäsoluun, fuusioituu solukalvoihin ja vapauttaa sitten ytimensä solun sytoplasmaan. Tämä vapautuminen laukaisee virusmRNA:iden transkription, jotka koodaavat 1. entsyymejä virusgenomin replikaatioon, 2. välituotetranskription mRNA:ita ja 3. pintaproteiineja isännän immuunivasteen välttämiseen ja puolustautumiseen.

"Viruksen evoluutionopeus määräytyy ensisijaisesti mutaatioasteen mukaan. Rokkoviruksen oikoluku-DNA-polymeraasilla on alhainen virheprosentti, ja ihmisten VARV-analyysit ja simpanssien MPXV-analyysit osoittavat 1 × 10−5 ja 2 × 10−6 nukleotidisubstituutiota kohtaa kohden vuodessa. Tämä nopeus on merkittävästi alhaisempi kuin SARS-CoV-223:n ja influenssaviruksen24 arvioidut 0,8–2,38 × 10−3 ja 2 × 10−3 nukleotidisubstituutiota kohtaa kohden vuodessa. In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että ohimenevät geeniduplikaatiot (tunnetaan harmonikkamallina) voivat edeltää muita mutaatiotapahtumia ortopoxviruksissa, mikä mahdollistaa nopeamman sopeutumisen isännän antiviraalisiin puolustusmekanismeihin."

Viimeaikaiset geneettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että aiemmin oletettu yksittäinen MPXV-kanta koostuu itse asiassa kolmesta kladista – kladista 1, jota esiintyy enimmäkseen Keski-Afrikan maissa, ja kladeista 2a ja 2b, joita esiintyy enimmäkseen Länsi-Afrikassa. Kladien väliset genomiset erot vaihtelevat 4–5 %:n (kladi 1 vs. kladit 2a/2b) ja ~2 %:n välillä kladien 2a ja 2b välillä.

"Useimmat kladien väliset erot ovat ei-synonyymejä nukleotidipolymorfismeja ja voivat mahdollisesti vaikuttaa replikaatioon tai isäntävuorovaikutukseen. Lähes kaikki kladien I, IIa ja IIb geenit näyttävät kuitenkin ehjiltä, kuten isäntävuorovaikutusgeenien säilynyt pituus osoittaa."

Funktionaalisen genetiikan tutkimukset ovat osoittaneet, että deleetiot vähentävät merkittävästi viruksen replikaatiota muilla kädellisillä (NHP) malleissa, mutta tämä tieteenala on vielä lapsenkengissään ja tarvitaan lisää tutkimusta ennen kuin geneettisiä interventioita voidaan käyttää MPXV:n torjumiseksi.

Epidemiologia ja eläinreservoirit

Ennen viimeaikaisia maailmanlaajuisia epidemioita vuosina 2018–2019 ja 2022–2023 MPOX-tapaukset rajoittuivat pääosin Keski- ja Länsi-Afrikkaan. Alueen sisäisten konfliktien, syrjäisten maaseutualueiden lääketieteellisten testausmahdollisuuksien puutteen ja MPOX:n virheellisen tunnistamisen isorokoksi ennen sen hävittämistä vuoksi MPOX:n esiintyvyysarvioiden uskotaan kuitenkin olevan aliarvioita.

"Tapausten raportointi, joka on pakollinen Kongon demokraattisessa tasavallassa, mutta jota ei ole vahvistettu, osoitti nousevaa trendiä: 38 tapauksesta vuosina 1970–1979 18 788 tapaukseen vuosina 2010–2019 ja 6 216 tapaukseen vuonna 2020. 1. tammikuuta ja 12. marraskuuta 2023 välisenä aikana raportoitiin 12 569 tapausta. Vähemmän tapauksia on raportoitu muissa Keski-Afrikan maissa, kuten Keski-Afrikan tasavallassa, Kamerunissa, Kongossa, Gabonissa ja Etelä-Sudanissa, joissa raportointi ei ole pakollista. Ensisijaisen zoonoottisen tartunnan uskotaan tapahtuvan trooppisissa metsissä elävien villieläinten metsästyksen, jalostuksen tai kulutuksen kautta."

Eläinperäisiä tartuntareittejä pidetään yleisimpänä MPXV:n tartuntareittinä, ja seuraavaksi yleisintä on miesten välinen seksi (MSM). Vaikka vankeudessa elävät aasialaiset apinat olivat ensimmäisen tunnistetun MPXV:n lähde, villiapinoilla tehdyissä tutkimuksissa ei ole onnistuttu tunnistamaan tartunnan saaneita populaatioita Aasiassa. Sitä vastoin Keski- ja Länsi-Afrikan alangoilta on löydetty suuria tautiin sairastuneiden jyrsijöiden (yleensä puissa elävien), apinoiden ja lepakoiden populaatioita. Korkein esiintyvyys on havaittu Funisciuris- ja Heliosciuris-sukujen jyrsijöillä, joita pidetään taudin tärkeimpinä zoonoottisina lähteinä.

Vaikka MPXV:n löytämisestä on kulunut useita vuosikymmeniä, tietämyksemme taudista ja sen virusmekanismeista on edelleen valitettavan puutteellista. MPXV:n biologian, erityisesti sen isännän immuunivasteen välttämisen ja vuorovaikutusten, tuleva tutkimus auttaisi hillitsemään sen leviämistä, erityisesti Afrikassa.

"Rokotteiden ja lääkkeiden oikeudenmukaisempi jakelu, MPXV-epidemiologian parempi ymmärtäminen, MPXV:tä ihmisiin tartuttamaan kykenevien eläinreservoirien tunnistaminen ja ihmisestä ihmiseen tarttumisen parempi ymmärtäminen ovat välttämättömiä, jotta voimme hallita tai jopa estää tulevia MPXV-epidemioita paremmin."