Nuorten luuydinsiirrot voivat kääntää Alzheimerin taudin oireet päinvastaisiksi.

Science Advances -lehdessä julkaistussa äskettäisessä tutkimuksessa kiinalaistutkijat käyttivät hiirimalleja selvittääkseen mahdollisuutta nuorentaa immuunijärjestelmää luuydinsiirron avulla nuorten hiirten immuunijärjestelmän ikääntymisen hidastamiseksi ja mahdollisesti Alzheimerin taudin hoitostrategiana.

Yhä useammat tutkimukset viittaavat immuunijärjestelmän toimintahäiriöiden rooliin Alzheimerin taudin patogeneesissä. On havaittu, että noin 50 % Alzheimerin tautiin liittyvistä geeneistä, kuten BIN1 (koodaa adapteriproteiini 1:tä), CD33 (koodaa myeloidista pinta-antigeeniä) ja myeloidisoluissa ilmentyvä reseptori 2 (TREM2), osallistuvat immuunijärjestelmän prosesseihin.

Ikään liittyvä immuunitoiminnan heikkeneminen johtaa immuunisolujen tuotannon vähenemiseen, immuunijärjestelmän monimuotoisuuden vähenemiseen ja toimintahäiriöisten immuunisolujen kertymiseen. Tätä ilmiötä kutsutaan immuunivanhenemiseksi. Immuunivanhenemisen uskotaan olevan systeemisen ikääntymisen, mukaan lukien aivojen ikääntymisen, ajuri ja lisää alttiutta ikään liittyville rappeuttavalle sairaudelle, kuten Alzheimerin taudille. Siksi on mahdollista, että immuunisolujen nuorentamisella voi olla positiivinen vaikutus Alzheimerin taudin etenemisen hidastamiseen.

Nykyisessä tutkimuksessa tutkijat käyttivät yhdeksän kuukauden ikäisiä transgeenisiä Alzheimerin tautia sairastavia hiiriä ja siirsivät niihin nuorempien (kahden kuukauden ikäisten) Alzheimerin tautia sairastavien hiirten luuydintä. Kontrolliryhmässä hiirille siirrettiin samanlaisten yhdeksän kuukauden ikäisten hiirten luuydintä.

Tutkijat olettivat, että nuorten hiirten luuytimessä olevat hematopoieettiset kantasolut, jotka tuottavat perifeerisiä immuunisoluja, voisivat nuorentaa ikääntyviä immuunisoluja ja tarjota potentiaalisen hoitostrategian Alzheimerin tautia vastaan. Perifeerisen veren mononukleaarisoluja (PBMC) karakterisoitiin perifeeristen immuunisolujen geeniekspression muutosten määrittämiseksi.

Tutkimukset osoittavat, että perifeeriset lymfohematopoieettiset solut toipuvat noin kolme viikkoa luuydinsiirron jälkeen. Siksi tutkijat olettivat, että Alzheimerin taudin vastaiset vaikutukset olisivat ilmeisiä kolmen viikon kuluttua, ja he suorittivat käyttäytymistestejä, kuten Y-sokkeloa ja avokenttätestejä, aivotoiminnan arvioimiseksi.

Vanhan ja nuoren luuytimen vaikutusta hiirten immuunisolujen koostumukseen analysoitiin periferisen veren mononukleaarisia soluja (PBMC) analysoimalla. B-solujen, T-auttajasolujen, sytotoksisten T-solujen, monosyyttien, makrofagien, dendriittisolujen, neutrofiilien, basofiilien ja luonnollisten tappajasolujen osuudet määritettiin.

Lisäksi monosyyttien toiminnan arvioimiseksi tehtiin testejä, kuten amyloidi-β-fagosytoosi ja solujätteiden fagosytoosi. Eutanoitujen hiirten aivoleikkeet värjättiin immunokemiallista analyysiä ja immunohistokemiallisia testejä varten. Aivoleikkeet värjättiin amyloidi-β-plakkien ja neurodegeneraation varalta hermosolujen apoptoosin sekä neuriittien menetyksen ja rappeutumisen perusteella.

Aivoleikkeitä käytettiin myös aivojen tilavuusanalyysiin ja Western-blottaukseen amyloidi-β:n ja amyloidin kokonaisprekursoriproteiinin määrittämiseksi. Tulehdustekijät, kuten interleukiini-10, interferoni-γ ja tuumorinekroositekijä-α, arvioitiin entsyymi-immunomäärityksellä.

Monosyyteistä uutettua kokonaisribonukleiinihappoa (RNA) käytettiin kvantitatiiviseen käänteiskopiointipolymeraasiketjureaktioon (qRT-PCR), kun taas mikrogliaa käytettiin massa-RNA-sekvensointiin. Lisäksi plasman proteomi arvioitiin nestekromatografia-tandem-massaspektrometrialla.

Yksisoluisten RNA-sekvensointitietojen analyysissä selvitettiin solutyypin tunnistamista ja geenien erilaistumista, transkriptiotekijöiden säätelyverkoston analyysiä, solujen välisen kommunikaation arviointia ja reittien rikastumista.

Tutkimuksessa havaittiin, että nuorten luuydinsiirto vähensi merkittävästi neurodegeneraatiota, amyloidiplakkikuormaa ja neuroinflammaatiota sekä paransi ikääntyneiden Alzheimerin tautia sairastavien hiirimallien käyttäytymishäiriöitä. Myös amyloidi-β:n lisääntynyt poistuminen edisti aivoamyloidoosin paranemista.

Yksittäisten solujen RNA-sekvensointitiedot osoittivat, että useiden Alzheimerin tautiin ja ikääntymiseen liittyvien geenien ilmentyminen palautui eri immuunisolutyypeissä nuorten luuydinsiirron jälkeen. Lisäksi ikääntymiseen liittyvien erittävien proteiinien pitoisuudet verenkierrossa olivat alhaisemmat luuydinsiirron jälkeen.

Tutkijat havaitsivat, että ikääntymiseen liittyvien, eri tavoin ilmentyvien geenien joukossa Alzheimerin taudin riskigeenit ilmentyivät eniten monosyyteissä. Koska verenkierrossa olevat monosyytit voivat poistaa amyloidi-β:tä, ikään liittyvä monosyyttien aiheuttama amyloidi-β:n fagosytoosin heikkeneminen voi kiihdyttää plakkien muodostumista. Siten monosyyttien ja muiden immuunisolujen nuorentaminen nuorten luuydinsiirtojen avulla on lupaava terapeuttinen strategia.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimuksen tulokset tukevat nuorten luuydinsiirtojen tehokkuutta ikääntyvien immuunisolujen nuorentamisessa, mikä johti neurodegeneraation vähenemiseen Alzheimerin taudin hiirimallissa. Parantunut monosyyttien toiminta johti amyloidi-β:n puhdistuman lisääntymiseen ja neuroinflammaation vähenemiseen.

Myös ikääntyvässä Alzheimerin taudin hiirimallissa havaitut käyttäytymishäiriöt paranivat nuorten hiirten luuydinsiirron jälkeen. Yhdessä nämä tulokset viittaavat siihen, että nuorten hiirten luuydinsiirto on lupaava strategia Alzheimerin taudin hoidossa.