Proteiineja jäljittelevä nanomateriaali voisi hoitaa hermoston rappeutumissairauksia.

Uusi nanomateriaali, joka jäljittelee proteiinien käyttäytymistä, voisi olla tehokas hoito Alzheimerin tautiin ja muihin neurodegeneratiivisiin sairauksiin. Nanomateriaali muuttaa kahden keskeisen proteiinin välistä vuorovaikutusta aivosoluissa, millä voisi olla voimakas terapeuttinen vaikutus.

Innovatiiviset tulokset, jotka julkaistiin hiljattain Advanced Materials -lehdessä, mahdollistettiin Wisconsin-Madisonin yliopiston tutkijoiden ja Northwestern Universityn nanomateriaali-insinöörien yhteistyön ansiosta.

Työ keskittyy kahden proteiinin välisen vuorovaikutuksen muuttamiseen, joiden uskotaan olevan osallisina sellaisten sairauksien kuin Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin ja amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS) kehittymisessä.

Ensimmäinen proteiini on nimeltään Nrf2, joka on tietyntyyppinen proteiini, jota kutsutaan transkriptiotekijäksi ja joka kytkee geenit päälle ja pois solujen sisällä.

Yksi Nrf2:n tärkeimmistä toiminnoista on sen antioksidanttinen vaikutus. Vaikka erilaiset neurodegeneratiiviset sairaudet johtuvat erilaisista patologisista prosesseista, niitä yhdistää oksidatiivisen stressin myrkyllinen vaikutus hermosoluihin ja muihin hermosoluihin. Nrf2 torjuu tätä myrkyllistä stressiä aivosoluissa ja auttaa ehkäisemään sairauksien kehittymistä.

Wisconsin-Madisonin yliopiston farmasian tiedekunnan professori Jeffrey Johnson ja hänen vaimonsa Delinda Johnson, saman tiedekunnan vanhempi tutkija, ovat tutkineet Nrf2:ta vuosikymmenten ajan lupaavana hoitokohteena neurodegeneratiivisille sairauksille. Vuonna 2022 Johnsonit ja heidän kollegansa havaitsivat, että Nrf2-aktiivisuuden lisääminen tietyssä aivosolutyypissä, astrosyyteissä, auttaa suojaamaan hermosoluja Alzheimerin taudin hiirimalleissa, mikä johtaa merkittävästi muistin heikkenemisen vähenemiseen.

Vaikka aiempi tutkimus viittasi siihen, että Nrf2-aktiivisuuden lisääminen voisi olla Alzheimerin taudin hoidon perusta, tutkijoilla on ollut vaikeuksia kohdistaa proteiini tehokkaasti aivoihin.

"Lääkkeiden saaminen aivoihin on vaikeaa, mutta on myös ollut erittäin vaikeaa löytää lääkkeitä, jotka aktivoivat Nrf2:n ilman paljon sivuvaikutuksia", Jeffrey Johnson sanoo.

Nyt on saapunut uusi nanomateriaali. Proteiinin kaltaisena polymeerinä (PLP) tunnettu synteettinen materiaali on suunniteltu sitoutumaan proteiineihin ikään kuin se olisi itse proteiini. Tämän nanomittakaavan matkijan loi Nathan Giannenchin johtama tiimi, joka on kemian professori Northwestern Universityssä ja yliopiston kansainvälisen nanotieteen instituutin jäsen.

Giannecchi on suunnitellut useita PLP:itä (proteiinin proteiinisynteesiproteiinit) eri proteiineihin kohdistumaan. Tämä erityinen PLP on suunniteltu muuttamaan Nrf2:n ja toisen Keap1-proteiinin välistä vuorovaikutusta. Näiden proteiinien vuorovaikutus eli signaalireitti on tunnettu hoitokohde monien sairauksien hoidossa, koska Keap1 kontrolloi, milloin Nrf2 reagoi oksidatiiviseen stressiin ja torjuu sitä. Normaaliolosuhteissa Keap1 ja Nrf2 ovat yhteydessä toisiinsa, mutta stressaantuneena Keap1 vapauttaa Nrf2:ta antioksidanttitehtävänsä suorittamiseksi.

”Nathan ja hänen kollegansa Grove Biopharmassa, proteiinivuorovaikutusten terapeuttiseen kohdentamiseen keskittyvässä startup-yrityksessä, mainitsivat Robertille juuri keskustelun aikana, että he aikoivat kohdistaa vaikutuksen Nrf2:een”, Johnson sanoo. ”Ja Robert sanoi: ’Jos aiot tehdä niin, sinun pitäisi soittaa Jeff Johnsonille.’”

Pian Johnson ja Giannenchi keskustelivat mahdollisuudesta, että Wisconsinin yliopiston Madisonin laboratorio toimittaisi Giannenchin nanomateriaalin testaamiseen tarvittavien hiirimallien aivosolut.

Jeffrey Johnson sanoo suhtautuneensa aluksi hieman skeptisesti PLP-lähestymistapaan, koska hän ei ollut perehtynyt siihen ja aivosolujen proteiinien tarkka kohdentaminen oli yleisesti vaikeaa.

"Mutta sitten yksi Nathanin oppilaista tuli tänne ja käytti sitä soluissamme, ja voi hitto, se toimi todella hyvin", hän sanoo. "Sitten me todella panostimme siihen."

Tutkimuksessa havaittiin, että Giannecchin PLP sitoutui erittäin tehokkaasti Keap1:een, vapauttaen Nrf2:n kertymään solujen tumiin ja tehostaen sen antioksidanttitoimintaa. Tärkeää on, että se teki tämän aiheuttamatta ei-toivottuja sivuvaikutuksia, jotka häiritsisivät muita Nrf2:n aktivaatiostrategioita.

Vaikka tämä työ tehtiin soluviljelmillä, Johnson ja Giannecchi aikovat nyt tehdä vastaavia tutkimuksia neurodegeneratiivisten sairauksien hiirimalleilla. He eivät olleet odottaneet tätä tutkimuslinjaa, mutta ovat nyt innoissaan siitä.

”Meillä ei ole biomateriaalien asiantuntemusta”, Delinda Johnson sanoo. ”Joten tämän saaminen Northwesternilta ja biologian puolen kehittäminen edelleen täällä Wisconsinin yliopistossa osoittaa, että tällaiset yhteistyöt ovat todella tärkeitä.”