Psykedeeleillä voi olla terapeuttisia hyötyjä serotoniinireseptoreihin kohdistuvien vaikutusten kautta.

Icahnin lääketieteellisen koulun tutkijat Mount Sinai'ssa ovat valaisseet monimutkaisia mekanismeja, joilla psykedeeliset lääkkeet sitoutuvat serotoniinireseptoreihin ja aktivoivat niitä tuottaen potentiaalisia terapeuttisia vaikutuksia potilailla, joilla on neuropsykiatrisia häiriöitä, kuten masennusta ja ahdistusta.

Nature-lehdessä julkaistussa tutkimuksessa tiimi raportoi, että tietyt psykedeeliset lääkkeet ovat vuorovaikutuksessa aivojen serotoniinireseptoriperheen huonosti ymmärretyn jäsenen, 5-HT1A:n, kanssa ja tuottavat terapeuttisia hyötyjä eläinmalleissa.

”Psykedeelejä, kuten LSD:tä ja psilosybiinia, tutkitaan parhaillaan kliinisissä kokeissa, ja alustavat tulokset ovat lupaavia, vaikka emme vieläkään ymmärrä, miten ne ovat vuorovaikutuksessa aivojen erilaisten molekyylikohteiden kanssa ja tuottavat terapeuttisia vaikutuksia”, sanoo ensimmäinen kirjoittaja Audrey Warren, tohtorikoulutettava Icahnin biolääketieteen tiedekunnassa Mount Sinain yliopistossa.

"Tutkimuksemme korostaa ensimmäistä kertaa, kuinka serotoniinireseptorit, kuten 5-HT1A, todennäköisesti moduloivat psykedeelisten kokemusten subjektiivisia vaikutuksia ja niillä on myös mahdollisesti keskeinen rooli niiden kliinisesti havaitussa terapeuttisessa tuloksessa."

LSD ja 5-MeO-DMT, Colorado-joen rupikonnan eritteistä löytyvä psykedeeli, tunnetaan hallusinogeenisista vaikutuksistaan 5-HT2A-serotoniinireseptorin kautta, vaikka nämä lääkkeet aktivoivat myös 5-HT1A:ta, joka on todistettu terapeuttinen kohde masennuksen ja ahdistuksen hoidossa.

Työskennellen tiiviisti Columbian yliopiston kemian laitoksen professorin, tutkijatohtorin Dalibor Samesin, kanssa, tiimi syntetisoi ja testasi 5-MeO-DMT-johdannaisia solusignalointimäärityksissä ja kryoelektronimikroskopialla tunnistaakseen kemialliset komponentit, jotka todennäköisimmin aiheuttavat 5-HT1A:n ensisijaisen aktivaation 5-HT2A:han verrattuna.

Tämä lähestymistapa johti havaintoon, että yhdiste nimeltä 4-F,5-MeO-PyrT oli sarjan selektiivisin 5-HT1A:lle. Lyonna Parise, Ph.D., joka työskentelee ohjaajana Scott Russon, Ph.D., laboratoriossa. Russo on Center for Affective Neurosciencen ja Icahn Center for Brain and Body Researchin johtaja Mount Sinai -yliopistossa. Hän testasi sitten tätä johtoyhdistettä hiirimallissa, jossa hän osoitti, että 4-F,5-MeO-PyrT:llä oli masennuslääkevaikutus, jota 5-HT1A tehokkaasti moduloi.

"Pystyimme hienosäätämään 5-MeO-DMT/serotoniini-alustaa tuottamaan maksimaalisen aktiivisuuden 5-HT1A-rajapinnassa ja minimaalisen aktiivisuuden 5-HT2A-rajapinnassa", selittää vanhempi kirjoittaja, Daniel Wacker, Ph.D., farmakologian ja neurotieteen apulaisprofessori Icahn School of Medicinessä Mount Sinai -yliopistossa.

"Tuloksemme viittaavat siihen, että muut reseptorit kuin 5-HT2A eivät ainoastaan moduloi psykedeelisten aineiden käyttäytymisvaikutuksia, vaan ne voivat myös merkittävästi vaikuttaa niiden terapeuttiseen potentiaaliin. Itse asiassa olimme iloisesti yllättyneitä tämän vaikutuksen voimakkuudesta 5-MeO-DMT:ssä, jota parhaillaan testataan useissa kliinisissä tutkimuksissa masennuksen hoitoon. Uskomme, että tutkimuksemme johtaa parempaan ymmärrykseen psykedeelisten aineiden monimutkaisesta farmakologiasta, johon liittyy monia reseptorityyppejä."

Mount Sinai -yliopiston tutkijat ovat ottaneet kryoelektronimikroskopialla yksityiskohtaisia valokuvia serotoniinireseptorista ja kliinisesti validoidusta lääkekohteesta 5-HT1A:sta osoittaakseen, miten psykedeelit LSD ja 5-MeO-DMT sekä 5-HT1A-selektiivinen johdannainen 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) sitoutuvat reseptoriin. Tutkimusryhmä havaitsi myös, että 4-F, 5-MeO-DMT:llä on masennuslääkkeitä hiirimalleissa 5-HT1A:n kautta, mikä saattaa osaltaan edistää psykedeelien kliinisissä tutkimuksissa havaittuja terapeuttisia vaikutuksia. Kirjoittajat: Audre Warren, farmakologian tohtori, ja Daniel Wacker, farmasian ja neurotieteiden apulaisprofessori.

Tutkijat toivovat, että heidän läpimurtolöydöksensä johtavat pian uusien psykedeelisten lääkkeiden kehittämiseen, joilta puuttuvat nykyisten lääkkeiden hallusinogeeniset ominaisuudet. Odotuksia ruokkii se, että heidän pääyhdisteensä, selektiivisin 5-HT1A-analogi 5-MeO-DMT, osoitti masennuslääkkeitä ilman 5-HT2A:han liittyviä hallusinaatioita.

Toinen tutkijoiden välitön tavoite on tutkia 5-MeO-DMT:n vaikutuksia masennusta koskevissa prekliinisissä masennuksen malleissa (psykedeelisten lääkkeiden tutkimuksen rajoitusten vuoksi 5-MeO-DMT-johdannaisilla tehdyt tutkimukset ovat rajoittuneet eläinmalleihin).

”Olemme osoittaneet, että psykedeeleillä on monimutkaisia fysiologisia vaikutuksia, joihin liittyy monia eri reseptorityyppejä”, korostaa ensimmäinen kirjoittaja Warren, ”ja olemme nyt valmiita hyödyntämään tätä löydöstä kehittääksemme parempia hoitoja laajaan valikoimaan psykiatrisia häiriöitä.”